文摘
翻译控制肿瘤蛋白(TCTP)是动物物种中高度保守的。广泛表达于许多不同的组织。参与调节许多基本过程,如细胞增殖和生长,细胞凋亡,多能性和细胞周期。因此,毫不奇怪,它是至关重要的正常发展,如果misregulated,可能导致癌症。此处提供的TCTP的不同功能的概述,重点发展。此外,我们将讨论可能的方法,TCTP misregulation或突变可能导致癌症。
1。介绍
TCTP首次发现肿瘤细胞。信使rna以来所有平移控制mRNA的序列和结构特点,它被命名为“翻译控制肿瘤蛋白”(1,2]。它也在许多不同的名称,如组胺释放因子(HRF),肿瘤蛋白质转译(Tpt1)控制,p23、fortilin。蛋白质是不同物种高度保守的3),是广泛表达,但水平的信使rna在细胞类型而异4,5和发展阶段6]。广泛的细胞外刺激可以快速调节的mRNA水平。例子包括细胞因子、钙含量(7,8]。平移的监管TCTP水平多样性的mRNA又增加了一层(9]。
TCTP表达似乎是高度管制在许多方面被许多不同的机制。毫不奇怪,它与一个数组不同的生物活性,如细胞周期(3,10,细胞凋亡11- - - - - -15),细胞骨架10,16,17),蛋白质合成(18),免疫反应(19)、发展(6,20.- - - - - -22),和癌症(11,23,24]。近年来蛋白质吸引了最多的关注,因为它的作用在肿瘤回归和发展的至关重要的作用21,23]。在本文中,我们概述目前已知约TCTP发展与底层的分子事件,并讨论其misregulation可能导致癌症。
2。TCTP促进细胞增殖和生长
TCTP击倒的研究果蝇导致后期杀伤力first-instar幼虫和导致细胞数量减少,细胞大小、和器官大小(21]。这表明对细胞增殖和生长产生影响,这是监管主要通过TOR路径。
TOR路径是由营养和能量可用性,以及缺氧。它集成了信号从许多途径,如胰岛素信号,生长因子,氨基酸。它不仅调节细胞生长和增殖,细胞活性,细胞生存,蛋白质合成和转录。雷帕霉素的途径命名目标(TOR) FRAP1 serine-threonine激酶,编码的基因。的刺激信号,细胞膜受体被激活的激活导致serine-threonine激酶Akt,最终TOR。在哺乳动物中,蛋白质TOR要么是绑定到猛禽(复杂TOR1)或蛋白质Rictor(复杂TOR2)。TOR1复杂敏感的细菌产品雷帕霉素和参与mRNA翻译和核糖体生物转化。其他rapamycin-insensitive复杂TOR2调节细胞生存和细胞骨架(了25])。它调节细胞骨架通过刺激不同的蛋白质,例如,肌动蛋白纤维(26]。它还serine-threonine激酶磷酸化Akt,最初导致TOR激活(27]。
TOR1由营养水平的增加,激活生长因子,和压力28]。这些细胞外信号激活蛋白质在细胞内的级联,导致激活GTPase Rheb,最终激活TOR1。TOR1然后下游目标各种因素,如serine-threonine激酶S6K和蛋白质4 ebp1(了25])。S6K使许多蛋白质磷酸化而闻名。一个主要目标是核糖体蛋白S6。当营养稀疏,S6核糖体蛋白绑定到的复杂,这是参与翻译的起始识别mrna的5′帽结构。包含段位5′的mrna,称为5′,是eIF3转化的重要目标激活(29日,30.]。这些记录通常编码核糖体蛋白质和翻译延伸因子。当营养的可用性增加,TOR被激活,导致增加S6K。S6成为磷酸化,最终导致eIF3复杂释放导致翻译的激活(31日]。各种mrna成为翻译,尤其是信使rna 5′顶部区域编码的蛋白质参与翻译。这随后导致了生产所需的蛋白质翻译、整体导致翻译的放大。
其他TOR1目标4 ebp1,翻译阻遏。4 ebp1结合真核起始因子4 e (eIF4E),招聘40 s核糖体亚基的信使rna 5′末端开始翻译。4 ebp1 eIF4E结果的交互抑制的翻译。TOR1激活后,4 ebp1是磷酸化,从而导致eIF4E离解,允许eIF4E启动翻译(32]。
整个TOR1瀑布和所需的蛋白质合成增加Rheb的激活。研究果蝇表明,突变Rheb导致较小的细胞大小和数量,没有TCTP观测到的。然后确定与rh TCTP associates。这是物种之间可能是守恒的,因为人类TCTP救援果蝇TCTP突变体(21]。这个观察直接链接TCTP TOR路径,说明它对细胞增殖和生长的影响。在缺乏TCTP, rh不再活跃,导致TOR1活动减少,最终减少蛋白质合成,以应对外部这种刺激。众所周知,TCTP响应许多外部刺激。这表明TCTP TOR1的复杂的相互作用可能是TCTP响应的原因许多外部信号(7,8]。这将是有趣的调查连接TCTP TOR2通路。由于细胞TCTP突变体小,很可能TOR2通路调节细胞骨架参与。测试如果TCTP影响TOR2通路,可以分析TCTP的雷帕霉素的作用。雷帕霉素抑制TOR1活动以来,它可以研究如果没有TCTP还有一个函数在细胞大小和增长。如果是这样的话,这将是有趣的分析主要的水平没有TCTP TOR2组件。进一步的研究,例如,与突变体TCTP枯竭背景可以帮助阐明如果TOR2通路,TCTP法案(图1)。
如上所述,TOR1 S6K激酶激活,激活S6,导致翻译mrna,特别是包含5′的mrna的前束(29日,30.]。TCTP mRNA本身包含了5′顶级域(9]。这表明TOR1可能激活TCTP翻译,通过S6K和S6。自从TCTP激活TOR1绑定Rheb, TOR1的活化剂,TCTP可能不仅激活TOR1,但也提供了一个积极的反馈机制。变异的5′顶级域TCTP可能有助于确定TCTP实际上是通过这种途径激活。如果是这种情况,过度S6K应该增加TCTP蛋白质的水平,这将反过来促进更TOR1活动。S6K可以充当TOR1的主要监管机构,因为它也能灭活的阻遏TOR1磷酸化,暗示一种正反馈机制(33]。TCTP也可以以这种方式采取行动,提供积极的反馈机制来移植TOR。TCTP很高时,激活TOR1,进而导致S6的phospporylation S6K和提高翻译。这可能再次导致TCTP增加蛋白质含量增加TOR1激活。
尽管异常的细胞增殖和生长可以被解释为TCTP交互TOR路径,这并不能完全解释为什么发展是最终被捕。这表明,TCTP还一个主要功能,TOR路径以外的谎言。
3所示。TCTP抑制细胞凋亡
在小鼠的早期发展,TCTP信使rna和蛋白质水平显著增加从胚胎天E3 E5,当他们达到最高水平。的选择性耗尽TCTP在E3导致子宫植入胚胎比野生型胚胎数目减少(34]。杂合的突变体的基因敲除小鼠TCTP发育没有明显的影响,但纯合突变体之间的致命E9.5和E10.522]。在E5.5严重异常成为最突出的,这是当TCTP水平通常是最高的。小鼠胚胎出现不仅小,但最终发育成胎儿的外胚层也包含细胞数显著降低。这决心的原因是细胞凋亡的misregulation [22]。
细胞凋亡是多细胞生物的生活至关重要的一部分。它是一个高度管制的过程,导致程序性细胞死亡。细胞凋亡不足可能导致突变的积累和不受控制的细胞增殖,比如癌症。可以诱导细胞凋亡细胞外和细胞内信号,包括各种调控蛋白的激活,激活凋亡通路。这个过程是高度管制,这样细胞凋亡是不会引起不必要的,甚至可以停止如果需要细胞凋亡不再是必需的。细胞内凋亡通路主要是监管的帮助下线粒体为细胞提供能量。线粒体膜的渗透率的变化会引起泄漏到细胞凋亡蛋白。毛孔被称为线粒体外膜透化作用毛孔(mac)调节凋亡的线粒体膜的通透性蛋白质。蛋白质属于bcl - 2蛋白家族可以调节这些mac (35]。伯灵顿的蛋白质,当激活,使二聚在线粒体膜内。这二聚作用促进MAC孔隙的形成,导致凋亡蛋白进入细胞。相比之下,bcl - 2蛋白和mcl1抑制MAC的形成,防止大量凋亡蛋白进入细胞(了36])。凋亡蛋白可以通过mac释放到细胞还存在通常被称为小mitochondria-derived活化剂(SMACs)。这些都可以绑定到细胞内的细胞凋亡蛋白(iap)的抑制剂。iap通常绑定到半胱氨酸蛋白酶,还存在被称为(37]。还存在这些酶能降解细胞内蛋白质,最终引起整个细胞的退化。通常,这些还需要proteolytically裂解为了变得活跃。除了SMACs, MAC毛孔也释放蛋白细胞色素c。细胞色素c可以形成一个复杂的称为apoptosome,通过绑定到ATP,凋亡蛋白酶激活因子1 (Apaf1)和procaspase-9。这导致的蛋白水解乳沟pro-caspase 9半胱天冬酶9保持酶的活性形式,全面激活细胞退化(38]。
在正常细胞中,线粒体膜不透水SMACs。因此,没有细胞色素c细胞激活半胱天冬酶9。另一个类的抑制剂,IAP蛋白质,一定会还。在凋亡诱导信号,线粒体膜permeabilized,释放SMACs和细胞色素c进入细胞。SMACs iap结合,还存在释放,细胞色素c半胱天冬酶9转换为其活性形式(综述[36])。这导致细胞内消化和细胞死亡。不同因素的必要性出口由线粒体显示了高水平的监管。这并不奇怪,因为系统的故障将会损害细胞。
TCTP似乎也发挥重要作用在控制潜在的自杀的途径。发现抑制proapoptotic蛋白质伯灵顿,促进MAC孔隙形成二聚在线粒体膜。TCTP将自己插入到线粒体膜,阻止巴克斯二聚[22]。这可以防止MAC孔隙的形成和抑制任何通量进入细胞凋亡促进因素(15]。另一项研究也表明,TCTP mcl1结合。正如上面所讨论的,mcl1抑制MAC的形成。绑定TCTP稳定mcl1被发现以来,TCTP增加了块在MAC形成和最终阻止细胞凋亡(13,14]。
还有待调查发生了什么TCTP启动细胞凋亡时。TCTP蛋白可能是积极退化或孤立的系统,或者TCTP mRNA水平降低。在这两种情况下,可能需要一个因素TCTP失活。下拉的研究和启动子分析诱导细胞凋亡时可以帮助找到TCTP重要的监管机构。
4所示。TCTP多能性和核重编程
在开发过程中细胞成为承诺,从一个细胞分化成许多不同的细胞类型。胚胎干细胞(ES)细胞多能性细胞来源于囊胚的内细胞团的早期胚胎。与提交或分化细胞,多能细胞可以分化成任何胚胎或成人细胞类型和能够自我更新和无限增殖39]。这些具有巨大的潜在的医学,胚胎干细胞可以分化成任何细胞类型,甚至身体的组织,并且被用于潜在的细胞替代疗法。
胚胎干细胞具有特定的基因表达模式。例如,不同的基因调节胚胎干细胞和经常使用多能性标记。Oct4似乎多能性和分化的重要调节器(40]。压制或激活不同的基因的表达,它发生直接通过绑定或间接启动子区域中和转录激活物(41]。也称为Oct3 Oct4, POU转录的家庭成员(42]。这些转录因子通过octameric绑定一个AGTCAAAT共识序列(序列41]。表达的基因是哺乳动物的早期胚胎中,配子形成过程中,胚胎干细胞(43,偶尔在肿瘤(44]。原肠胚形成后,Oct4变得沉默在老鼠和人类哺乳动物体细胞(45]。在小鼠卵母细胞,存在Oct4 mRNA孕产妇成绩单(46),它是表达下调当开发收益(47]。这是必要的,但不足以维持细胞处于未分化状态(48]。在胚胎发育期间,Oct4表示在早期卵裂球。然后,它变成了限制的内细胞团,并调节滋养外胚层和原始内胚层[47]。Oct4广泛守恒的。在两栖动物早期发育同系物存在,它们还能够起到抑制细胞命运的承诺。虽然到目前为止没有来自胚胎干细胞两栖动物,非洲爪蟾蜍光滑的版本的Oct4、Pou91能够完全支持小鼠ES细胞自我更新(49]。这表明类似的函数Pou91多能性。
多能性还需要其他因素,例如,白血病抑制因子(生活)。生活是一个关键分子在老鼠胚胎干细胞自我更新和多潜能所需(50,51),但不是猴子或人类胚胎干细胞(52]。众所周知,绑定到异质二聚体生活receptor-gp130和激活的转录因子STAT3磷酸化53]。有趣的是,基因的超表达Nanog可以绕过要求生活在老鼠胚胎干细胞(54]。Nanog也需要保持未分化状态的早期postimplantation胚胎,胚胎干细胞(54,55),使Nanog多能性的重要调节器。还有其他组件,如骨形态发生蛋白(BMP)激活抑制剂的区别(Id),而压制分化(56]。合作的另一个重要的监管机构是Sox2 Oct4蛋白结合并激活基因促进多能性(57),但压制其抑制剂(58]。
尽管获得囊胚的胚胎干细胞,胚胎或ES-cell-like细胞可以通过核重编程,一个术语引入描述恢复的胚胎的基因表达模式59]。第一次证明了核重编程在核移植实验。非洲爪蟾蜍光滑的分化细胞的核移植到无核的青蛙卵。这导致了正常的肥沃的成年青蛙,说明分化细胞可以成为重组和产生一个全新的生物60,61年]。另一种方式重新编程实现核细胞相互融合时(62年,63年]。细胞融合与ES细胞的体细胞分化成不同的细胞类型。在这些混合动力车沉默Oct4基因被激活(64年]。聚变实验多能性基因的表达增加Nanog核重编程的效率增加了200倍(65年]。如今,最常见的体细胞重编程方式胚胎的基因表达模式overexpressing不同的因素,如Oct4、Sox2,原癌基因,Klf4 [ES细胞培养条件下66年]。令人惊讶的是,Nanog是不需要,即使它似乎促进核重编程细胞融合实验(65年]。这些精原细胞ES细胞正常形态、基因表达模式典型的正常胚胎干细胞可以分化成所有三个胚芽层。他们叫“诱导多能性”细胞,诱导多能干细胞(66年]。尽管“诱导多能性”细胞的生成是一个非常方便的方式来生成胚胎干细胞,这种方法不能揭示潜在的核重编程的机制。小说不确定因素也参与这一过程。
为了更好地理解核重编程的过程中,体细胞的核移植实验到非洲爪蟾蜍卵母细胞。甚至发现人类或鼠标核会被青蛙卵母细胞重新编程和诱导ES细胞或ES细胞样的基因表达模式67年]。例如,基因如Oct4、Nanog, Sox2成为转录活跃在核移植(67年]。使用这个系统,新型分子被孤立,与Oct4的启动子区域。这些分子是TCTP之一。进一步功能化验显示,它事实上TCTP改变的转录水平Oct4甚至Nanog在人类细胞核,基因对于成功的核重编程(68年]。类似TCTP被发现在牛卵母细胞的影响,建议保存函数的TCTP激活多能性(69年]。TCTP基因敲除小鼠具有异常外胚层细胞的数量(22]。的外胚层形成囊胚的内细胞团,可以获得胚胎干细胞。因为TCTP激活多能性基因Oct4 Nanog,它是可能的,在TCTP基因敲除小鼠,外胚层不正常发育由于misregulation多能性基因Oct4、Nanog等。
这将是有趣的来确定TCTP激活其他如Sox2和Klf4多能性基因。TCTP可能促进多能性在两种不同的方式,即通过(1)激活多能性基因和(2)抑制体细胞基因表达。全基因组研究没有TCTP可以帮助确定哪些TCTP基因调节。另一个重要的问题是,TCTP核重编程是充分的,如果过度的体细胞可以取代四重组因子用来制造“诱导多能性”细胞。即使它不能替代这四个因素,可以增加“诱导多能性”细胞的生成,目前非常低效的过程。
核肌动蛋白聚合被报道所需Oct4激活非洲爪蟾蜍光滑的卵母细胞(70年]。TCTP以来发现含有actin-binding站点(17),可能会干扰多能性基因调控通过干扰肌动蛋白。测试TCTP的缺失和存在肌动蛋白聚合,以及影响Oct4,将有助于理解所需的任何可能的相互作用诱导多能性。这些实验也可以全基因组分析,这将极大地有助于阐明所需的底层网络建立多能性。使用TCTP作为诱饵下拉互动合作伙伴一起全基因组染色质免疫沉淀反应分析TCTP及其互动合作伙伴也会帮忙了解多能性。
另一个蛋白被发现在非洲爪蟾蜍卵母细胞与TCTP nucleoplasmin Npm1 [71年]。类似于TCTP基因敲除小鼠,小鼠缺乏Npm1胚胎致死,小胚胎大小(72年]。Npm1是一个非常丰富的蛋白质。在受精非洲爪蟾蜍鸡蛋,这是参与decondensation因此提供的父亲的基因转录激活后正常受精的精子(综述[73年])。可能TCTP不仅激活多能性基因,而且它有一个角色在父亲的基因激活与Npm1交互。令人不安的交互TCTP Npm1可以显示如果TCTP也参与了这一过程。但可能多能性和父亲和母亲基因组激活其实也不是那么不同。毕竟,当基因组转录活跃,它被设置,以便它可以增殖并分化成一个完整的器官。因此,合子基因组激活可以视为核重编程,自然出现在自然界中,不需要核移植、细胞融合实验,或超表达的转录因子。
5。细胞周期调控TCTP
细胞周期描述单元必须经过的阶段划分和复制它的基因组。在真核生物中,细胞周期分为四个阶段:(1)G1阶段,细胞生长和确保它是准备DNA复制,(2)或合成阶段,DNA复制的,(3)G2阶段,保证细胞在准备有丝分裂,和(4)M阶段,细胞生长停止,细胞分裂DNA和其它细胞成分引起两个细胞。还有一个额外的阶段,这不是细胞周期的一部分,G0,细胞已经退出细胞周期和已经停止分裂74年]。从细胞周期细胞生存是至关重要的,一代的多细胞生物,这个过程是高度控制。有许多蛋白质,控制每个阶段检测和修复基因损伤,以及避免突变的传播74年]。任何misregulation可能导致不受控制的细胞增殖,最终癌症。关键酶调节过程从一个阶段到下一个被称为细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶。也有许多其他蛋白质,如serine-threonine蛋白激酶polo-like激酶1 (PLK1)和蛋白质检查点forkhead和无名指域(CHFR)。
蛋白质CHFR E3泛素连接酶,可以检测微管异常。它延误了G2有丝分裂过渡暴露在改变微管。微管是细胞骨架的一部分,在有丝分裂和复制基因组进入子细胞形成。CHFR通常出现在一个不活动的形式,无法进行泛素化。当微管损坏,CHFR变得激活(75年]。CHFR然后ubiquitinates PLK1导致PLK1退化(76年]。后期需要激酶PLK1 G2和有丝分裂的早期阶段。它调节主轴装配和中心体成熟,microtubule-organizing中心。PLK1磷酸化,激活Cdc25C dephosphates,激活细胞周期蛋白所需的有丝分裂,cyclinB / cdc2复杂(77年,78年]。任何损失PLK1可以导致细胞周期进展和一块导致细胞凋亡。PLK1过度经常观察与中心体异常,染色体隔离不当和肿瘤细胞。
虽然TOR路径可能是间接参与细胞周期调控的响应生长因子和能量水平和细胞增殖,TCTP似乎更直接参与细胞周期。例如,TCTP表达式是调节在进入细胞周期,但是当过表达,细胞周期进展延迟(10]。TCTP也有tubulin-binding网站,允许它绑定到微管cell-cycle-dependent。作为一个结果,它是在中期招募到有丝分裂纺锤体,但释放M / G1过渡(10]。此外,TCTP与CHFR与微管相互作用[79年]。经微管解聚,CHFR TCTP相互作用减弱。有人建议,这可能提供了一种机制,通过这种机制CHFR感官微管异常导致CHFR激活,PLK1退化,最终细胞周期阻滞(79年]。这将是有趣的来确定CHFR可以绑定相同的亲和力在缺乏TCTP微管,微管或者不再敏感异常TCTP缺失的情况下,证实该模型。除了绑定CHFR, TCTP可磷酸化的底物CHFR, PLK1 [80年]。这可能导致减少的亲和力TCTP微管或CHFR。当PLK1磷酸化网站TCTP受阻,大幅增加在多核细胞观察表明完成有丝分裂抑制[81年]。这表明,TCTP是至关重要的细胞周期调控,其磷酸化PLK1需要准确的退出有丝分裂。TCTP突变体中不能成为磷酸化,增加细胞凋亡也观察到(81年]。记住TCTP参与细胞凋亡,可能是PLK1的行为通过TCTP抑制细胞凋亡。TCTP磷酸化PLK1引起细胞周期进程。这是可能的修改TCTP可能抑制对凋亡通路的影响。这样,TCTP可以确保当细胞周期进展不诱导细胞凋亡。相比之下,如果不修改PLK1在有丝分裂期间,它可能通过上述不同的路线诱导细胞凋亡。它将揭示调查修改TCTP蛋白在细胞凋亡的作用。
6。TCTP癌症
TCTP自发现以来一直与肿瘤发生和癌症相关的肿瘤细胞(1,2]。直到肿瘤回归荧屏,TCTP关注癌症(图作为一个关键的球员2)[11,23]。肿瘤回归是一个过程,一些肿瘤细胞失去恶性表型。研究这个过程可能有助于理解如何抑制,最终导致癌症治疗。要理解这个过程在分子层面,肿瘤细胞种植在H1细小病毒的存在23]。这种病毒优先杀死肿瘤细胞,从而允许选择的细胞恢复正常,良性的表型(82年,83年]。确定哪些基因最有可能参与了这一过程,基因表达水平的比较之间的恶性和恢复状态。TCTP基因表达水平显示的最大区别恶性和恢复状态。高水平将与肿瘤发生和低水平与正常细胞生长(TCTP水平高出124倍在肿瘤细胞和回复突变体)。这是确认在几个不同肿瘤细胞系,这表明它是一个普遍的基因参与肿瘤逆转(23]。此外,可拆卸的实验各恶性细胞系TCTP增加约30%的肿瘤逆转(11]。
p53蛋白是其中一个最著名的肿瘤抑制和通常被称为癌症的“监护人”。这是一个转录因子,调节各种基因的转录。它可以激活DNA修复基因的转录DNA受损时,通过基因参与细胞周期和启动细胞凋亡调节基因,如伯灵顿和bcl - 2 (84年]。在DNA损伤等对压力的反应,它要么诱发修复基因修复损伤,细胞周期阻滞,以防止损坏DNA的复制,或消除潜在的恶性肿瘤细胞凋亡。负责各种信号是否p53诱导修复,细胞周期阻滞,或细胞凋亡(了85年])。
为了更好地理解如何TCTP水平控制癌症,TCTP之间的交互和p53更详细地研究了。发现TCTP过度会导致p53退化。这是伴随着p53,不再能够诱导细胞凋亡(24]。这表明p53通路中的TCTP是一项重要的监管机构也链接p53与细胞凋亡。
MDM2是一个转录p53的目标。当过表达,MDM2 ubiquitinates降解p53,提供一个负面的反馈机制。TCTP发现抑制MDM2 autoubiquitination,促进MDM2-mediated p53的泛素化,最终导致p53退化(86年]。此外,发现p53表达下调(TCTP水平23),促进TCTP外来体分泌(87年,88年]。这表明p53和TCTP互相对抗。类似的证据来自于一个不同的观察。dsRNA-dependent蛋白激酶(PKR)增加p53转录功能(89年]。老鼠耗尽PKR TCTP改变了蛋白质的水平。进一步分析表明,PKR直接与TCTP mRNA。这种交互需要PKR激活(9]。因此,PKR的存在可能会削减TCTP mRNA和删除空闲TCTP信使RNA的RNA池,否则可以翻译。因此,更高层次的PKR可能与TCTP蛋白水平较低有关。PKR激活p53和抵消TCTP,它增加了另一层TCTP和p53之间的敌对的控制。p53和TCTP水平可能会确定哪些途径选择,细胞周期阻滞和细胞凋亡。
如前所述,TCTP misregulation TOR路径影响,细胞凋亡,重组和细胞周期。所有这些途径可以涉及癌症时不正确的函数。TOR路径,超表达或突变增强TCTP活动可能导致增加TOR激活,导致增强细胞生长,最终形成肿瘤。同样,TCTP水平变化可能会改变TCTP抑制细胞凋亡的能力。任何TCTP misregulation可能防止受损的细胞通过细胞凋亡,以这种方式促进消除细胞可能导致癌细胞的生存。核移植实验表明,TCTP诱导多能性基因的转录Oct4、Nanog等。TCTP水平增加正常细胞可以促进pluripotent-like基因表达的形成。这可能部分重组静止分化细胞多能像增殖细胞。如果在这些细胞除了突变积累,高浓度的TCTP可能提高这些突变细胞的繁殖。多能性转录水平越高,更大的是细胞恶性潜能90年]。这表明,TCTP更高水平也是如此。最终,这可能导致癌症。Misregulation TCTP也可能影响细胞周期进展通过干扰PLK1。PLK1过表达在人类肿瘤的范围,和PLK1超表达与癌预后不好(91年]。自PLK1磷酸化TCTP从有丝分裂细胞周期进展需要,它可能是一个超表达的PLK1导致更快的TCTP磷酸化和细胞周期进程。这更快的细胞周期进展可能会导致细胞周期进展,即使有丝分裂是不完整的。以这种方式产生的子细胞可以继承不能完全复制的基因组。这可能导致大量的突变可能导致癌症。另外,TCTP可能是突变,PLK1无答复的,和有相同的效果。
最后,TCTP也被作为参与蛋白质合成鸟嘌呤核苷酸分解为延长因子抑制剂EF1A [18]。任何TCTP水平的变化可能会影响许多基因,大幅改变细胞的状态。同样,TCTP的变化也会影响免疫反应,最终可能会促进癌症发展(19]。
7所示。结论
总之,TCTP是高度保守的,丰富的。参与许多重要的生物学途径,如TOR通路、细胞凋亡、核重编程和细胞周期。转录是高度管制,平移和蛋白质水平。像TCTP参与广泛的生物功能,也就不足为奇了任何更改TCTP可能导致异常表型的数组。此外,异常细胞增殖、生长和生存可能是癌症的最重要特征,所有这些由TCTP监管。由于这种参与,它的存在在许多其他途径,TCTP可能是一个至关重要的癌症治疗的目标。在这方面一些成功已经报道(11]。记住TCTP也是histamine-releasing因素,这个途径抑制剂的能力进行测试,以减少肿瘤细胞通过抑制TCTP。事实上,许多这类抑制剂的发现杀死肿瘤(11]。然而,需要进一步的研究来更好地理解的功能描述的通路TCTP之前,也许进一步揭示功能。总的来说,这将极大地有助于理解基本的分子途径和为癌症治疗提供进一步的目标站点。