醛脱氢酶2的协同影响多态性和饮酒在汉族缺血性中风后认知障碍

文摘

乙醛脱氢酶2 (ALDH2)多态性与中风风险和饮酒。然而,的影响ALDH2多态性和饮酒在缺血性中风后认知障碍仍然是未知的,可能的机制。我们招收了180名汉族缺血性中风患者来自安徽蚌埠四个社区卫生中心的中国。认知功能评估使用蒙特利尔认知评估(MoCA),和两个不同的美国华人博物馆录取分数线是用来定义缺血性中风患者的认知障碍。的ALDH2基因型测定使用聚合酶链反应和直接测序。评估的关联ALDH2多态性与缺血性中风后认知障碍和酒精消费,我们用优势比进行了二元逻辑回归分析。我们发现,个人的ALDH2野生型基因型更有可能有高MoCA分数比突变和杂合的类型( )。此外,使用两个项目录取分数线,中度到过量饮酒的比例在认知障碍组高于nonimpairment组( )。4-hydroxy-2-nonenal的水平( )和吞咽功能( )认知障碍组也高于nonimpairment组。此外,在调整了其他潜在的风险因素,ALDH2多态性和酒精消费对认知障碍有显著的协同效应( )。具体来说,ALDH2 2突变等位基因和更高的酒精消费与缺血性中风后认知障碍和吞咽能力。针对ALDH2可能是一个有用的生物标志物缺血性中风后认知康复。

1。介绍

中风是一个重要的公共卫生问题,是全球的成人残疾的主要原因1,2]。据报道,每年大约有1500万人有中风3]。大多数病人经历一些扰动在中风后认知功能4),而认知功能是一个重要的焦点在中风康复5]。饮酒,这是常见的在世界范围内,影响中风和认知能力的发展6,7]。流行病学证据表明,过量饮酒是一个主要的危险因素为所有中风亚型,但尤其是对缺血性中风(8,9]。此外,一些群体的研究表明,少量或适量饮酒可能对心血管疾病的保护作用和缺血性中风9,10]。相比之下,最近的研究表明,饮酒与中风风险(大约线性相关11,12]。然而,u型关系也被报道经常饮酒和认知功能在几个主要的流行病学研究13];因此,饮酒和缺血性中风后认知障碍之间的关系仍不确定。

酒精代谢是生物因素,可以影响饮酒行为的关键。乙醛脱氢酶2 (ALDH2)是主要的酶参与代谢过程(14]。先前的研究已经检查了饮酒与健康ALDH2的潜在影响的结果。然而,ALDH2的关系,饮酒,缺血性中风患者的认知功能尚不清楚。ALDH2的主要功能是解毒乙醛,这是一种有毒化学物质乙醇代谢的产物(15]。此外,ALDH2也删除其他有毒的醛类,如4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE)。作为一个潜在的衬底的ALDH2 4-HNE缺血性中风损伤被普遍认为是一个特殊的标记(15,16]。

ALDH2丰富大脑,心脏,肺,和其他器官线粒体含量高(17,18]。的ALDH212基因由13个外显子和内含子。外显子12、多态性的存在的形式G-to-A错义突变。谷氨酸在504的位置由赖氨酸(Glu504Lys)取代。这种多态性也称为rs671或ALDH2 2形式,而更常见的野生型的形式被称为ALDH2 1。因此,有三个可能的等位基因组合的人口:野生型( ),杂合子( ),和突变( )(19,20.]。大约40%的东亚人口携带ALDH2 2突变的等位基因,导致酶活性显著降低(15]。最近的研究报道,Glu504Lys多态性可能影响缺血性中风风险的汉族人口和航空公司的ALDH2 2等位基因增加了中风后4-HNE水平(21]。然而,几乎没有先前的研究之间的联系ALDH2基因型和缺血性中风后认知障碍。

因此,本研究的目的是评估协会ALDH2基因型和饮酒与缺血性中风后认知功能。认知功能可以使用蒙特利尔认知评估测试简单(MoCA),这对认知障碍筛查测试建议在缺血性中风患者22]。在许多先前的研究,认知障碍已被定义为一个美国华人博物馆 (23]。然而,一些研究人员建议MoCA截止22/23分可能更适合检测认知障碍(24]。此外,吞咽赤字也被广泛报道在缺血性中风患者25),和认知功能障碍与吞咽困难(26]。在目前的研究中,我们使用两种不同MoCA录取分数线调查饮酒的关系,4-HNE水平,吞咽功能,分别和缺血性中风后认知障碍。我们进一步研究了的协同效应ALDH2基因型和饮酒MoCA总分,缺血性中风患者的吞咽能力。最后,我们试图探索潜在的机制,可能会影响这些关联。

2。方法

2.1。病人

从2015年6月到2015年8月,缺血性中风患者从四个社区卫生中心位于Longzihu区,蚌埠(安徽,中国)招募了在我们的研究中。我们参观了每个社区和举行免费体检的参与者。每个参与者完成了自我报告的问卷关于他们的生活方式和医疗历史,包括前中风和基线信息疾病状态。缺血性中风患者的入选标准如下:(i)中风诊断按修订的诊断标准在中国的第四届全国脑血管病会议(27),(2)中风诊断基于ct或磁共振成像大脑扫描,(iii)中风发作后3个月内(iv)的汉族民族永久居民选择社区,和(v)知情同意。排除标准如下:(i)以前的历史大脑血管畸形,短暂性脑缺血发作、颅内出血、中风模仿(即。、癫痫、偏头痛)或神经赤字;(2)早期历史的出血素质,抗凝治疗,使用毒品,或严重的疾病;(3)以前的历史文盲或任何重大精神或身体状况,可能会干扰认知评估;及(iv)诊断为冠状动脉疾病(19,22,28]。

最初从200个参与者的数据。我们排除了患者无法参与面试,因为严重的认知障碍( )和那些失踪的医疗记录( )。我们也排除受试者信息遗失了酒精的习惯,如酒精状态和酒精消费的数量和频率( ),关于复发和死亡( )。因此,总共有180例缺血性中风患者进入本研究。详细的流程图显示参与者选择提供在图1。

2.2。人口统计学和临床特点和测量

我们从病人的医疗获得病人的人口统计信息图表和自我报告的数据。根据医学图表,患者使用一个简单的临床方案分为两个亚型与牛津郡社区中风项目(OCSP)分类,包括以下:后循环梗死(PCI)和前循环梗死(ACI) [29日]。PCI组,梗塞包括脑干、大脑后动脉区、丘脑、小脑;ACI组梗塞发生在该地区的大脑中动脉、大脑前动脉,或脉络膜前动脉(30.]。

禁食8到12小时后,我们测量了每个病人的血压、身高、体重,计算体重指数(BMI)。此外,空腹静脉血样本收集大约在同一时间,在早晨,最小化昼夜变化(31日]。每一个血液样本管包含了乙二胺四乙酸作为抗凝剂和一个没有抗凝管。获得的血浆和血清保存在-80°C到进行化验。血常规和生化试验进行了分析,包括空腹血浆葡萄糖(台塑)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)。这部分的研究伦理委员会批准蚌埠医学院。认知评估同时进行采集的血液样本。

2.3。认知评估

美国华人博物馆是一个认知筛查工具,可以用来区分健康的认知老化和轻度认知障碍(32]。这是简单的进行,敏感的和有效的。引入临床实践以来,一再证明是适合精神状态的初步评估和后续评估33]。美国华人博物馆是由训练有素的医生在每个社区。

美国华人博物馆由八个单项成绩涉及视觉空间的/执行,命名、记忆、注意力、语言、抽象、延迟回忆,取向对时间和地点。MoCA分数范围从0到30。更高的分数表明更好的认知能力(34,35]。截止26(我们在研究中用作方法1),已报告MoCA敏感性和特异性为90%和87%,分别管理屏幕时轻度认知障碍患者在加拿大32]。然而,随后的临床研究表明,一些患者正常认知能力MoCA得分低于26 [36]。美国华人博物馆录取分数线缺血性中风患者的教育水平已报告如下:24/25个人≥7年的教育,19/20为个人1到6年的教育,和13/14不识字的人。因此,我们也用22/23的分界点(我们在研究中用作方法2)为美国华人博物馆分数(24,31日,37]。

2.4。Water-Swallowing测试

water-swallowing测试(WST)经常用于临床实践作为评估吞咽功能评估函数(38]。吞下的性能评估与30毫升水吞咽测试廉价,易于使用,和最高的可靠性39]。总共30毫升水放在一个塑料杯。病人被要求喝的水“尽快舒适的前提下,“在一个直立坐的位置。咳嗽的时间喝和存在与否都被记录下来。结果包括以下5个级别:一级(喝一次,没有咳嗽),II级(喝超过两次的中断,没有咳嗽),第三层次(喝一次,咳嗽),ⅳ级(喝超过两次的中断,咳嗽),和水平V(咳嗽频繁,不能喝的水成功)。考试后,吞咽能力列为正常的(我在5 s水平),可能的异常(我在5 s或II级水平),和异常(水平3 V)可能的异常和异常被认为是吞咽困难(39]。

2.5。酒精消费的测量

通过自行测试问卷数据收集关于饮酒(40]。问卷包括一系列喝变量在过去12个月中前中风。类型的酒(白酒、啤酒或葡萄酒),数量的消费,消费和频率(从不或偶尔,每日、每周或每月)评估。绝对的平均每日摄入酒精估计基于消费的数量和频率。乙醇(纯酒精)的内容被假定为15.1 g喝一杯酒、一罐啤酒13.2克,10.8 g标准杯酒(41,42]。对于每一个参与者,乙醇摄入总量是转换为标准单位每周(1 g乙醇)。每个参与者的饮酒状态被分为四个不同的类别:nondrinker,光饮酒者,适度饮酒者,或过度饮酒者(41]。不消耗< 1单位每周乙醇。轻度饮酒者消费1 - 10单位/周为男性和女性每周1 - 7单元。乳适度饮酒者消费单位/女性为男性和8 - 14单位/每周。过度饮酒者消费> 21单位/一周男性和女性> 14单位/周。

2.6。4-HNE浓度测量

的等离子体水平4-HNE估计使用ELISA试剂盒(Elabscience生物技术、武汉、中国)根据制造商的指示21]。

2.7。ALDH2基因分型结果测量

基因组DNA样本从血液样本中获得使用商业DNA提取试剂盒(Tiangen生物技术,北京)。引物序列如下:底漆,5 - - - - - -GTCAACTGCTATGATGTGTTTGG-3和反向引物5 - - - - - -CCACCAGCAGACCCTCAAG-3 。50μL聚合酶链反应(PCR)混合物由2μL DNA模板,2μL, 2μL反向引物,25岁μL TaqMan主人混合,19μH L重蒸馏的₂o .和predenaturation PCR进行3分钟在94°C,紧随其后的是35周期放大(94°C 45 s, 53°C 30年代和72°C 45 s),和扩展在72°C(5分钟20.]。PCR产物纯化使用商业套装(美国纽约Axygen生物科学,康宁)并送往GenScript公司(中国南京)测序。

2.8。统计分析

提出了连续变量的结果 ,而分类的结果变量表示为病人的数量和百分比。双尾学生的 - - - - - -测试或单向方差分析进行了连续变量,和测试执行分类变量。二元逻辑回归分析来确定的联系ALDH2多态性和饮酒与缺血性卒中后认知障碍和吞咽能力的汉族人口估计的优势比(ORs) 95%的置信区间(CIs) (43]。我们使用两种不同的认知损伤评价方法(方法1和方法2)来估计之间的关系ALDH2多态性、饮酒和认知障碍。所有缺失值的预测估算。统计分析进行了使用SPSS 24.0版软件(美国IBM公司,芝加哥)。所有值小于0.05的统计学意义。

3所示。结果

3.1。基线特征

表1显示了所有参与者的人口学特征,分组ALDH2多态性。我们结合了杂合的( )和变异该( )到一个类别和它们与野生型相比该( )在我们的分析。没有明显差异的两类年龄或教育。然而,ALDH2的酒精消费水平要显著高于野生型基因型组相比,突变体和杂合的基因型组( )。我们进一步比较两个ALDH2基因型性别之间饮酒;结果表明,没有统计在雄性动物的基因型差异和饮酒。然而,ALDH2的酒精消费水平要显著高于野生型基因型组比雌性的突变和杂合的基因型组( ,补充表1)。

3.2。临床特点

参与者根据ALDH2多态性的临床特点如表所示2。两组之间没有显著差异在BMI,收缩压(SBP)、舒张压(菲律宾),或台塑,TG,高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白的水平。然而,4-HNE水平更高的患者的突变等位基因( ng / L)比野生型等位基因的患者( ng / L; ),而TC水平低的患者的突变等位基因( 更易/ L)比野生型等位基因的患者( 更易/ L; )。

3.3。分析主题ALDH2基因型不同的认知能力

MoCA用于缺血性中风患者作为因变量,以评估早期血管性认知功能障碍的程度。我们比较美国华人博物馆的三个基因型方差分析( , )。图2显示的MoCA分数ALDH2野生型基因型组( , )高于的杂合的组( , ; )。美国华人博物馆分数的ALDH2野生型基因型组( )高于突变的基因型组( , ; )。之间没有区别杂合的和突变基因型组( )(图2)。

3.4。酒精消费协会和4-HNE水平与认知障碍

我们使用两种不同的认知损伤评价方法比较饮酒之间的认知障碍和nonimpairment组(表3)。美国华人博物馆的录取分数线,中度到过量饮酒的比例是认知障碍组高于nonimpairment组。根据视觉空间的/执行的项目部分的得分,命名、记忆、注意力、语言、抽象、延迟回忆,和取向,博物馆方面部分的得分,而饮酒在两个ALDH2基因型。组间差异使用单因素方差分析进行评估。在七个部分的得分,我们发现两个部分的得分(语言和延迟回忆)有显著差异饮酒使用单变量分析(补充表2)。

我们还使用了两个不同的项目录取分数线比较4-HNE水平之间的认知障碍和nonimpairment组织(图3(一个))。信用评分底线的26日4-HNE更高水平的认知障碍组( , )比nonimpairment集团( , )。此外,当我们认为MoCA分数,教育水平的缺血性中风患者中,23的信用评分底线(图3 (b)),4-HNE的水平也更高的认知障碍组( , )比nonimpairment集团( , )。

3.5。吞咽功能和认知障碍之间的联系

我们使用两种不同的认知损伤评估方法,比较吞咽水平之间的认知障碍和nonimpairment组(表4)。美国华人博物馆的录取分数线,吞咽功能的认知障碍组高于nonimpairment组。

3.6。单独的ALDH2多态性和饮酒对认知障碍的影响

测试可能的协会ALDH2多态性与认知障碍和酒精消费,我们评估了不同的影响ALDH2多态性和饮酒对缺血性中风患者的认知障碍。之间的联系ALDH2多态性与缺血性中风患者的认知障碍风险表所示5。26日的截止MoCA得分参与者携带突变ALDH2等位基因有认知障碍的风险更高( , , )。同样,在23日的截止MoCA得分参与者携带突变ALDH2等位基因也有认知障碍的风险更高( , , )。

进一步分析这些结果显示一个明确的饮酒与缺血性中风患者的认知障碍的风险。MoCA信用评分底线的26岁,有一个或0.59 ( )鉴于饮酒者和1.22(或 )过度饮酒而饮酒。23岁或使用MoCA信用评分底线价值观相似的值使用信用评分底线的26岁。

3.7。口服补液盐的酒精消费认知障碍,分层ALDH2多态性

表6显示了饮酒的口服补液盐在认知障碍,分层ALDH2多态性,在考虑其他潜在的风险因素。26日的MoCA信用评分底线多元或认知障碍的风险为7.75(95%置信区间:1.03—-113.78)ALDH2野生型基因型与不喝酒过度饮酒者相比。在患者ALDH2多元杂合的集团或认知障碍(95% CI)的风险相比,发病率为10.95(1.04 - -114.88)在适度饮酒者。或值有一个类似的趋势使用截止MoCA 23分。然而,在患者ALDH2多元杂合的集团或认知障碍(95% CI)的风险相比,发病率为13.74(1.96 - -96.51)在轻度饮酒者,在适度饮酒者22.36(3.69 - -135.54),20.93(2.77 - -158.45)过度饮酒者。

4所示。讨论

先前的研究已经显示ALDH2多态性与缺血性中风的发病率密切相关。目前的研究是第一个case-cohort描述的影响研究ALDH2多态性和饮酒对缺血性中风后认知障碍。我们证明了ALDH2多态性和酒精消费对认知障碍有协同效应,即使考虑到其他潜在风险因素(年龄、性别、教育、和亚型)。我们的研究结果表明,饮酒和认知障碍之间的关系更强ALDH2杂合的组比野生型基因型组,以及吞咽能力。

卒中后认知障碍会影响生活的质量和长期预后(更高的死亡率和更多的残疾)的中风幸存者(44]。几项研究已经证实,常见的功能性单核苷酸多态性(SNP)外显子12的ALDH2是缺血性中风的风险指标(21]。snp是最丰富和稳定的遗传变异存在于基因组(45,46]。在目前的研究中,ALDH2 2多态性与缺血性中风后认知障碍,尽管缺乏证据的先前的研究。我们的数据显示,病人的ALDH2野生型基因型组明显更可能有博物馆方面得分高于患者突变和杂合的基因型组,这表明ALDH2 2多态性与卒中后认知障碍相关。

美国华人博物馆可以作为因变量,以评估早期认知功能障碍的程度(22]。在以前的研究中,认知障碍定义< 26 (MoCA信用评分底线的23,32]。然而,一些研究人员建议截止22/23分可能更适合检测认知障碍(24,31日,37]。测试之间的可能联系ALDH2多态性和缺血性中风患者的认知障碍,因此,我们使用两种不同的MoCA录取分数线调查交互作用。我们发现ALDH2突变等位基因进行认知障碍的风险更高使用MoCA录取分数线。此外,认知障碍组4-HNE水平高于nonimpairment组使用MoCA录取分数线。

几项研究已经表明,4-HNE是一个潜在的ALDH2的基质。缺血性中风后的4-HNE升高伤害。郭等人报道,4-HNE神经系统疾病的发病机制中起着重要的作用,是缺血性中风的潜在生物标志物(15,16]。我们的数据显示,患者4-HNE水平明显下降ALDH2野生型基因型比病人携带突变ALDH2等位基因。与此同时,患者ALDH2野生型基因型明显更倾向于有更高的MoCA得分与携带突变的等位基因。这个发现或许可以解释为什么ALDH2突变的等位基因有更高的认知障碍的风险。

吞咽赤字也被广泛报道在缺血性中风患者25]。几项研究显示,认知功能障碍与吞咽困难(25,26]。因此,我们调查了吞咽功能和认知障碍之间的联系使用两个项目录取分数线。在这项研究中,吞咽困难的严重程度可能导致认知障碍MoCA录取分数线。此外,考虑到病变部位可能影响吞咽功能,我们进一步采用缺血性中风亚型,调查ALDH2的交互和饮酒吞咽。我们的数据都进行了描述ALDH2基因型显示,过度饮酒者吞咽困难的风险更高的发病率相比,但吞咽困难的风险在突变携带者的更高ALDH2比非等位基因。

ALDH2饮酒行为的一个重要因素,在乙醇代谢(一个著名的作用47]。各种纵向研究报告称,适度饮酒和改善认知能力之间的联系(48,49]。在我们的研究中,我们还探讨了饮酒与缺血性中风患者的认知功能。相当多的证据表明饮酒行为有关ALDH2 2在亚洲人群中多态性(50,51]。缺血性中风病人在我们的研究中,我们分为四个亚组根据他们饮酒的历史。酒精消费的ALDH2野生型基因型组明显高于在突变和杂合的基因型组。这可能是因为航空公司的ALDH2据说突变等位基因对酒精更敏感,这使他们不太愿意参与过度饮酒(52]。我们使用两种不同的认知障碍截止点分析饮酒和认知障碍之间的关系。单变量分析揭示了一个温和的过度饮酒的比例更高认知障碍组比nonimpairment组,这表明饮酒可能影响缺血性中风后认知障碍。我们还应用二进制逻辑回归模型来评估的协同效应ALDH2多态性和酒精消费认知障碍。调整年龄、性别、教育、和亚型,我们证明了多元认知障碍风险更高的过度喝酒的人比不喝酒的ALDH2野生型基因型,而认知障碍的风险是高过度饮酒者比不饮酒者的光ALDH2突变或杂合的基因型。这些发现进一步表明ALDH2可能参与了缺血性中风后认知障碍的发病和进展,以及酒精代谢作用。

本研究有一些局限性。首先,一些参与者拒绝参与,而血液样本从一些患者无法获得;这可能导致抽样偏差。第二,美国华人博物馆规模是常用的筛查量表的认知功能但未能评估全球缺血性卒中后残疾。因此,在这项研究中,我们也评估吞咽功能。当前的结果因此被认为是初步的,需要验证。第三,等离子体4-HNE水平只检测一次,在基线,和潜在的等离子体波动4-HNE水平没有评估;我们因此无法调整的效果。最后,虽然ALHD2 2缺血性中风的等位基因是一个重要的风险因素,结果不一致的在不同民族,不同国家,不同性别。由于样本量相对较小,我们没有进行分层分析病变的位置。我们采用的缺血性中风亚型取代病变位置,这可能会影响我们的研究结果(补充表3)。为了更好地理解缺血性中风损伤之间的关系ALDH2基因型,未来的研究需要招收跨多个社区更大的样本量。为此,当前的研究是一个持续不断的努力,我们将继续定期更新分析,目的是提供一个全面的和方便的审查,以及促进缺血性中风康复的最佳实践方法。

5。结论

目前的研究表明ALDH2多态性和饮酒与认知障碍和缺血性中风后吞咽困难的病人,主要是患者的突变等位基因。ALDH2可能参与了缺血性中风的发病和进展汉族人口。因此ALDH2可能是一个有用的生物标志物,为缺血性中风后认知康复目标。然而,潜在的机制需要进一步探索。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

伦理批准

本研究对伦理委员会的批准,蚌埠医学院。

信息披露

作者是负责所有方面的工作在确保相关问题的准确性或完整性的任何部分工作适当的调查和解决。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是由美国疾病控制和预防中心,蚌埠,中国。自然科学基金支持的工作也是安徽的教育部门(KJ2019A0306),转换医学研究项目,蚌埠医学院(BYTM2019004), 512年的人才培养计划,蚌埠医学院(by51201202和by51201307),慢性非传染性疾病预防和控制程序,蚌埠医学院(BYKC201901),中国。我们感谢所有的专业人员和参与者参与这项研究。我们还要感谢Bronwen加德纳博士从梨纹Bianji Edanz编辑(http://www.liwenbianji.cn/ac),编辑英语文本草案的手稿。

补充材料

补充表1:比较项目部分的得分基于ALDH2多态性和酒精消费。补充表2:比较项目部分的得分基于ALDH2多态性和酒精消费。补充表3:多元优势比(95%置信区间)饮酒在中风患者的吞咽能力,分层ALDH2的多态性。(补充材料)

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