回顾冷漠在阿尔茨海默氏症:从概念到治疗方法

文摘

冷漠是一种神经行为综合症,其特征是受损的目标导向行为的动机和认知活动和情感迟钝。冷漠是一种常见的神经综合征在阿尔茨海默病(AD), 5年患病率在70%。冷漠也作为预后指标,相关广告的发展。尽管进步的概念和理解其神经基础,实证证据支持非常有限的可用策略治疗冷漠的广告。由于其复杂的病理生理学,包括不同的基质不同冷漠维度(情感、认知和行为),不太可能和单一药物或非药物策略将在所有情况下都有效广告的冷漠。需要高质量的证据的研究来更好地理解角色的具体策略针对个性化的方法。

1。介绍

冷漠是一种神经行为综合症,其特征是降低或丧失自创的目标导向行为的动机和认知活动,与情感迟钝(1,2]。冷漠通常被认为是最常见的神经综合征在阿尔茨海默病(AD) (3- - - - - -6]。频率变化根据人口研究:在门诊就点患病率约为50%和35%,社区样本与广告的主题,5年患病率在70% (3- - - - - -6]。

与其他神经精神症状(例如,焦虑和抑郁),可能有一个波动,冷漠是稳定的随着时间的推移,关联广告的发展(7,8]。因此,冷漠也被发现从认知正常预测进展到MCI (9,10)和遗忘型MCI向AD痴呆(11- - - - - -13]。冷漠也与消极结果相关的痴呆症患者,包括更大的功能和认知障碍,弱点(14),更大的照顾者负担(15),制度化的风险增加(16),和更高的死亡率(17]。

因为它的患病率,地位和功能预后指标意义的疾病,冷漠是一个相关的目标管理患者的广告。这手稿旨在范围的文献关于广告澄清冷漠冷漠的概念与患者的评估和治疗的广告和识别知识空白。这个范围审查(18),我们在PubMed数据库上搜索相关文献,直到2021年6月,专注于荟萃分析,系统评价,和最初的研究发表在过去的五年里,也包括关键的研究。

2。冷漠的概念和评估

当代的冷漠可以追溯到开创性的论文调查在1990年代由罗伯特·马林谁提供一个高度影响力的定义基于“动力的损失不属于智力障碍,或减少的意识水平”(19,20.]。之后,Starkstein等人提出了冷漠的三个核心特征:减少动机,倡议,减少和削弱的情感(1]。2006年,利维和杜波依斯(21)也作出了一个有影响力的贡献,定义冷漠”的量化减排自愿的,有目的的行为。“因此,冷漠可以分为三个亚型:emotional-affective,认知,和自动激活(即。环境刺激,缺乏自发激活)。

2008年,欧洲精神病学协会委托罗伯特等人领导的特遣部队为冷漠在广告开发分类诊断标准22]。最近修订的标准,一个框架中定义的冷漠与精神疾病诊断和统计手册(DSM)。因此,个体与广告是诊断为冷漠当他/她遇到四个标准(模拟)23]。标准需要量化减排目标导向活动行为/认知,情感,和/或社会维度相比他/她以前的功能水平。标准B指定症状的存在至少两个这三个领域至少4周和现在大多数时候,提供各自的相关例子自动激活(或自然)和响应环境刺激。例如,在社交领域,病人不太可能很快发起谈话(自动激活受损)或撤回(不良反应)。标准C状态,这些症状造成重大损害个人、社会、职业或其他领域的功能。最后,标准D规定这些症状不能用物理来解释(例如,失明或失聪)或运动障碍,受损的冲动,或药物或药物的直接影响。值得强调的是,后者则要求亢奋或混合谵妄的排斥。

冷漠是transdiagnostic神经行为综合症目前不仅在广告也在其他神经退行性疾病和精神疾病2,24]。例如,在亨廷顿氏舞蹈症,冷漠可以体现在病程早期,甚至前发典型电动机的发展迹象表明临床定义条件(25,26]。额颞叶痴呆的行为变异(bvFTD),冷漠(或“惯性”)是一个重要的行为特性诊断除了去抑制,失去同情心,hyperorality、刻板的行为(27- - - - - -29日]。冷漠也是一种负性症状的精神分裂症的中心元素(30.]。

作为一个独立的综合症,冷漠的上下文中研究情绪障碍。这可以解释,至少在一定程度上,由于“缺乏动力”症状的诊断标准之一是重度抑郁发作,使它具有挑战性的区分这两个障碍。此外,快感缺乏,即。,loss or diminished pleasure in usual activities, which is a core symptom of major depression, also frequently overlaps with apathy—although they likely map onto distinct neural substrates within reward-related circuits [31日- - - - - -33]。多个研究确实显示相当大的重叠- 30 - 50%患者的抑郁症和冷漠之间广告(34- - - - - -37]。从临床的角度来看,冷漠综合症区分从萧条前不涉及主观感受悲伤和消极的想法。

等级量表测量冷漠的广告是最常见的方法。的几个核心冷漠集成诊断标准的临床医师问卷通知护理人员和患者广告38,39]。除了通用工具可用来评估广告多种神经精神症状,神经精神病学的库存(NPI)是最常用于研究和临床设置(40),有专门的工具开发评估冷漠。后者包括冷漠评价量表(AES) [19,41),冷漠的库存(42),里尔冷漠评定量表(43,44),而冷漠的空间规模(45,46)等(39,47]。

使用最广泛的衡量冷漠的AES。AES,最初由马林(开发19,41)来评估冷漠的神经疾病,包括广告,不同的人提供了一个综合评价的冷漠。AES有18个进球中的特定项量化冷漠从18岁到72分数越高表明更大的冷漠。有三个版本:(1)自我报告(AES-S),(2)线人报告如照顾者(AES-I),或(3)临床医生评级(AES-C)。问题是相同的,只有代词指的主体发生了变化。然而,自我报告发现了AES更可靠的线人,clinician-based分数(48),这可能是由于,至少部分受损的意识在广告49]。建议截止分数是36.5 (AES-S), 41.5 (AES-I)和40.5 (AES-C) [50]。因此,在临床实践中,冷漠的评估必须包括不仅病人也相对和/或照顾者,患者常常误判参与个人和社会活动,和他们的整体水平的兴趣和动力。作为一个警告,护理人员也可以误解冷漠。虽然专业护理人并不赞同冷漠痛苦的或具有挑战性的问题,家庭照顾者可能会看到冷漠作为水平提高的对立或故意行为相关的痛苦(51]。

3所示。神经关联的冷漠

冷漠与中断有关的前额叶皮层(PFC)和/或prefrontal-subcortical电路在广告52- - - - - -54]。神经病理学和神经影像学研究都有专门涉及前扣带皮层(ACC)和眶额皮层(OFC)的冷漠与广告(54,55]。冷漠的广告与更大的神经原纤维缠结的负担在ACC (56]。结构神经成像研究显示减少卷在ACC和前额叶皮层,尤其是离岸金融中心,在AD患者冷漠相对于个人没有冷漠(57]。也广泛的显微结构的白质异常的证据在AD患者冷漠,表明冷漠可能出现这些和其他大脑区域之间通过断开(58]。从理论的角度来看,一个可能假设冷漠的结果从功能和/或结构损伤基底ganglia-thalamo-cortical电路。更具体地说,cortico-subcortical循环包括前扣带,腹侧纹状体和苍白球冷漠[都会涉及到59,60]。值得一提的是,基底ganglia-thalamo-cortical电路在广告在不同的神经精神症状的影响。然而,也有一些特定的大脑损伤模式,如前cingulate-subcortical电路相关广告的冷漠,frontal-limbic电路与抑郁,和杏仁核电路与焦虑61年]。

不同的功能成像模式,包括功能性磁共振成像(fMRI),正电子发射断层扫描术(PET),和单光子发射计算机断层扫描(SPECT),展示了冷漠和之间的联系,分别改变功能网络(62年,63年],代谢减退[64年- - - - - -66年),和低灌注67年- - - - - -69年)广告ACC和离岸金融中心地区的患者。例如,SPECT的一项研究发现降低灌注在AD患者左ACC和右OFC冷漠相对于那些没有冷漠(69年),虽然宠物研究观察代谢减退双边ACC和内侧离岸金融中心64年]。

如前所述,利维和Dubois分类在三个不同的subtypes-emotional-affective冷漠,认知,和自动激活。每个子类型被认为是由不同的神经回路。emotional-affective亚型与损伤有关/功能障碍在离岸金融中心和相关的边缘地区(例如,腹侧纹状体和腹侧苍白球)。认知亚型有牵连背外侧PFC和尾状核病变/功能障碍。自动激活亚型有关关联和苍白球的边缘地区。虽然这是一个令人信服的模型,实证验证是不幸的是缺乏广告。

冷漠是一种常见的神经行为综合症在其他神经退行性疾病,如行为变异额颞叶痴呆(bvFTD)和帕金森病。在某种程度上,所有这些神经退行性疾病共享重叠的神经关联的冷漠28,70年]。然而,最近的神经成像研究有助于完善的临床现象学冷漠,通过展示特定的神经基础在广告和其他神经退行性痴呆。例如,在行为和神经影像学(PET-FDG)比较广告和bvFTD Fernandez-Matarrubia等人发现bvFTD病人有更多的赤字在情感冷漠和自我意识,这表明冷漠的广告不如bvFTD[“情感”71年]。值得注意的是,每组患者不同模式的冷漠之间的相关性分数和脑代谢:虽然冷漠与正确的前扣带广告,在PFC bvFTD患者更广泛的相关性,包括侧眶额和前岛皮质。这些发现证实了一个独立的组织发现,冷漠在广告和bvFTD很常见,但在不同的现象学表现,AD患者只表现出认知冷漠和bvFTD表现情感和认知冷漠(72年]。而认知冷漠与背内侧PFC,情感冷漠与腹侧PFC (72年]。

值得强调的是,神经机制本身并不能完全占冷漠,和其他因素包括个人,照顾,和环境因素73年]。当前的冷漠承认综合症的概念模型是直接(即综合作用的结果。,degeneration-induced neural circuit disruptions) and indirect (e.g., presence of other symptoms and need of caregiver) effects of AD alongside environmental and other factors [52,73年,74年]。

4所示。疗法:药物和非药物干预措施

实证证据支持有限的可用冷漠的治疗策略在广告75年- - - - - -79年]。这些策略可以分为三个类别:药理学,神经调节和行为。

标准的药理方法冷漠的广告一直依靠优化使用美国食品和药物管理局批准了药物广告,即。胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐和卡巴拉汀)和美金刚胺(74年]。虽然老研究报告轻度胆碱酯酶抑制剂在冷漠的有效性的证据,这不是复制在最近的调查75年,77年]。尽管如此,一些作者认为,胆碱酯酶抑制剂可能是最好的药物治疗策略的冷漠在广告79年]。

冷漠已经概念化动机和奖励的障碍31日- - - - - -33,70年],多巴胺能电路发挥关键作用,药理方法刺激多巴胺信号已经被用于治疗冷漠的广告。兴奋剂哌醋甲酯(利他能)被证明是有效的在减少冷漠在开放的研究和广告两个双盲随机对照试验(40,80年,81年]。然而,使用哌醋甲酯导致减少不仅与冷漠,还有更大的焦虑和减肥(40]。使用兴奋剂的另一个问题是他们潜在的心血管效应,一个事实特别相关的老年人与多个医学并存病(82年]。莫达非尼,waking-promoting代理,没有有效地降低AD患者冷漠或照顾者负担83年]。多巴胺受体激动剂,如罗替戈汀,研究了在不同的神经精神疾病治疗的冷漠,尤其是帕金森病(84年,85年]。在广告,最近随机、双盲、安慰剂对照试验没有任何明显的罗替戈汀4毫克皮肤药贴对全球的影响认知和NPI分数,但改善大脑额叶认知措施和功能在日常生活活动85年]。因此,更深入的评价多巴胺受体激动剂治疗作用的冷漠的广告是必要的。

关于抗抑郁药物,尤其是选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),尽管他们可能是有用的治疗共病抑郁症状,没有证据支持使用冷漠在广告75年]。事实上,有报道称,日益恶化的冷漠在神经退行性疾病患者服用86年]。

无创性脑刺激技术,如重复经颅磁刺激(rTMS)和经颅直流电刺激(tDCS),已成为有前途的治疗工具,广告(87年]。经颅直流电刺激(tDCS)是一个相对新颖的非药物方法的神经调节评估在一些神经精神疾病,表现出积极的结果在抑郁和精神分裂症的阴性症状(包括冷漠)(88年,89年]。在广告,一些控制的研究已经进行了评估tDCS对认知功能的作用。这些研究的系统回顾和荟萃分析发现,轻度至中度tDCS改善认知功能的广告,但刺激参数(多个站点;单一和重复;低和高电流)非常不同的研究中,不允许明确的结论(90年]。值得注意的是,Suemoto等人研究了40 AD患者被随机分配接受阳极的tDCS (2 mA恒流20分钟)或sham-tDCS左背外侧PFC期间为六个交易日两周(91年]。虽然tDCS在这个人口是安全的,没有任何证据表明功效的tDCS冷漠和其他神经精神症状的评估。缺乏功效是归因于几个因素,包括低数量的会话和短的干预(91年]。类似的场景是rTMS观察。尽管rTMS广告的有效性仍不清楚,至少部分由于方法论上的问题(低统计力量和异质性的研究)92年),最近的系统回顾和荟萃分析的试验显示大中型rTMS效果的改善认知功能(93年]。更少的研究评估rTMS广告在神经精神症状的作用。神经精神症状已经检查时,他们通常是评估作为一个次要结果,没有指定的症状。有初步证据表明,rTMS可能有效衰减的程度(94年]。最近广告冷漠的初步研究发现,刺激左背外侧前额叶皮层会导致更多的改善AES-C相对于虚假的治疗(95年]。

研究调查的冷漠行为策略的广告,比如音乐、艺术疗法,和运动,表明适度的影响,主要是在受试者在痴呆的早期阶段96年- - - - - -98年]。然而,这些研究非常异构从方法论的角度看,有时缺乏概念上的清晰和特异性(97年]。

5。未来的发展方向

尽管进步的概念和理解广告的冷漠的病理基础,有几个需要解决的缺陷。国际公认标准的可用性冷漠诊断(23)提供了一个框架来评估的有效性和适用性构造研究和临床设置。然而,冷漠亚型,包括他们的交互与其他认知和行为领域,仍有待彻底调查。在这种背景下,新兴技术(例如,可穿戴设备)可能有助于更好的量化不同组件的冷漠综合症(99年]。一个相关的问题是评估是否亚型与离散神经系统功能障碍在广告,正如前面提出的(21,73年),这可以使开发更有针对性的干预措施。

强劲有效药理方法仍有待开发(75年- - - - - -77年]。因此,设计良好的临床试验控制了潜在的混杂因素(如痴呆的严重程度,并发抑郁,医学并存病,和复方用药)与冷漠主要结果必须进行(One hundred.]。冷漠行为干预,如行为激活疗法,为未来的临床试验也值得关注。此外,更好的理解多冷漠的决定因素是有效治疗的关键。由于其复杂的病理生理学,包括不同的基质不同冷漠维度(如情感、认知和行为),不太可能和单一药物或非药物策略将在所有情况下都有效广告的冷漠,但个性化治疗仍然是难以捉摸的。至于冷漠的评估新兴技术(例如,基于tablet和exergaming)可以在其管理中发挥作用,支持定制的活动对病人(101年,102年]。在某些情况下,caregiver-centered方法可能会导致更好的结果比以病人为中心。,需要高质量的证据的研究来更好地理解看护者的角色和环境因素对冷漠发展和恶化以及如何正确干预这些因素(73年]。此外,药物和非药物战略的协同效应和/或加强的方法从行为措施还有待探索。

从神经生物学的角度来看,神经变性过程的影响之外的作用在神经递质和/或神经回路必须进行调查。例如,冷漠与炎症介质的循环水平增加有关老年人和病人与广告(103年- - - - - -105年]。这可能为治疗开辟新的场所,在这种情况下,提出了基于抗炎策略,因为它对情绪障碍和其他神经退行性疾病(106年- - - - - -108年]。神经生理学的生物标记物可以用无创性脑刺激评估技术也用于治疗应该探索与冷漠,其维度,在广告和其他神经精神症状109年]。最后,作为transdiagnostic神经行为综合症,冷漠的理解广告可能受益于冷漠的研究在其他神经退行性疾病和精神疾病,反之亦然。通过进一步的研究,临床医生和研究人员可以有效地减轻冷漠在个人广告,提供改善的生活质量影响的个人和他们的家庭。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

神经精神病学的程序由德州阿尔茨海默氏症研究和护理协会(TARCC)和休斯顿的UT健康部门的精神病学和行为科学。

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