文摘
客观的。调查候选脑脊液(CSF)的差异相关的生物标记物与多系统萎缩(MSA)和帕金森病(PD)。方法。在这里,一个在相关研究进行了系统回顾和荟萃分析脑脊液生物标志物与MSA和PD获得PubMed、网络科学、Embase,科克伦数据库。数据汇集在适当的地方和用于计算标准化意味着差异(smd)和95%可信区间(CI)。异质性是评估使用统计虽然症的测试被用来测试现有发表偏倚。结果。MSA患者CSF t-tau更高( ,95%置信区间:0.10 - 0.72)和YKL-40 ( ,95% CI 0.12 to1.15)以及DJ-1 ( ,95%可信区间0.67到1.42)水平比PD患者,而CSF p-tau ( ,95%可信区间,-0.31 - -0.02)和β-42 ( ,95%可信区间,-0.55至-0.12)水平在MSA患者低于PD患者。没有差异,CSF GFAP和MSA和PD患者Flt3配体水平。结论。研究显示脑脊液生物标志物水平之间的差异MSA和PD组,可以进一步探索临床区分MSA和PD。
1。介绍
多系统萎缩(MSA)是一种进行性神经退行性疾病,其患病率范围在3.4至4.9之间的人每100000人。其患病率增加到7.8人每100000人在40多年的人(1]。它的特点是自主故障等泌尿系统疾病,直立性低血压和男性勃起功能障碍、帕金森病以及小脑和锥体特性在不同组合(1]。目前,只有对症治疗,包括药物和nonpharmacologic方法可用来治疗患者MSA (1]。
根据当前诊断指南MSA,临床上可能和可能的诊断主要根据临床和神经影像学特征(2]。然而,MSA的临床诊断的准确性仍不满意。Osaki等人报道,临床上可能和可能的MSA诊断的敏感性仅为41%和18%,分别在第一个诊所访问(3]。四郎等人病理证实,62%的患者临床诊断为MSA会见了病理MSA(标准4]。MSA是经常与帕金森病(PD)相混淆。这两种疾病重叠主要临床表现,特别是在早期阶段。然而,他们有不同的管理和预后从而使它非常重要的区分这两个5]。早期诊断是至关重要的准确预测的临床过程,避免延误适当的治疗,因此保留运动功能(6]。准确诊断的患者招募在临床试验中也很重要。因此重要的是要迫切探讨疾病的早期诊断的可靠方法。
MSA的病理特点α-核蛋白聚集主要在神经胶质细胞质内含物(gci) [1]。形成的有毒gci干扰神经支持从而导致神经功能障碍等神经炎症和线粒体功能障碍。这大大有助于活性astrogliosis和神经元损失(1,7]。除了α-核蛋白,其他蛋白质泛素和帕金森病等蛋白7 (DJ-1)也参与了神经退行性过程(7]。脑脊液(CSF)直接接触大脑。认识到,生物和分子过程发生在大脑中可以反映蛋白质/肽脑脊液的变化。CSF可以可靠的生物来源,提高诊断准确性和监控疾病的致病过程(8]。生物标记已经被证明对提高诊断精度在某些神经退行性疾病如阿尔茨海默病(9]。脑脊液生物标志物还可以提供线索确定病理生理途径参与疾病进展。此外,他们还可以帮助发展的潜在目标疾病修饰治疗(10]。因此,探索CSF MSA是重要的生物标志物。
大量研究试图确定生物标志物可以区分MSA和PD。研究主要集中在蛋白质参与疾病病理学,轴突退化,氧化应激和神经炎症11]。尽管如此,有实质性的差异目前已发表的研究中,没有生物标志物(11]。荟萃分析的一些研究显示脑脊液的差异α-核蛋白浓度之间MSA和PD患者,虽然在这些研究结果不一致12- - - - - -14]。和几个荟萃分析已经完成显示神经丝蛋白轻链(NF-L)脑脊液中浓度显著增加在MSA和进行性核上的麻痹(PSP)相比,PD (15- - - - - -17]。到目前为止,没有系统性的综合脑脊液生物标记差异MSA和PD进行了。,进行了一项荟萃分析研究检查各种脑脊液生物标志物的水平的差异。该研究旨在为MSA的鉴别诊断提供更多的证据和PD。
2。材料和方法
2.1。搜索策略
建议由观察性研究的荟萃分析流行病学组,系统回顾和荟萃分析的首选报告项目(棱镜)2009指南,和Cochrane协作定义系统回顾和荟萃分析是坚持。搜索系统在PubMed、Embase,网页,和Cochrane图书馆数据库相关研究进行了1937年6月至2020年4月。使用的搜索策略是“帕金森”或“帕金森””,或“帕金森”,或“帕金森病”,或“帕金森的疾病”,或“帕金森病”,或“震颤麻痹”,或“帕金森”,或“多系统萎缩”,或“MSA”)和(“生物标记”,或“脑脊液”,或“CSF”)。
2.2。选择标准
研究中包括荟萃分析(1)回顾,前瞻性群组,和横断面研究;(2)研究的参与者被诊断为特发性帕金森病或可能/可能的MSA;和(3)脑脊液生物标志物的研究PD和MSA被检测到。研究被排除在外,如果他们(1)非人类或nonoriginal研究,(2)研究的水平脑脊液生物标志物没有量化,和(3)nonoriginal研究(评论、荟萃分析、评论、信件、报告、会议摘要,和社论)和重复研究。
2.3。数据提取和质量评估
两个独立调查人员回顾了检索文章以确定其合格性和提取研究数据。数据提取包括作者名称,出版,样本大小、性别组成、平均年龄、诊断标准、脑脊液生物标志物的平均值和标准偏差,并分析类型。差异是通过讨论和磋商解决第三个调查员在必要的时候。
2.4。统计分析
占据所有统计分析应用软件15.0版本。大部分的影响大小(ESs)使用样本大小,生成的意思是脑脊液生物标志物浓度,和标准偏差(SD)。其余的ESs计算用中位数和四分位范围(差)如果均值和SD没有报道。的统计差异集中ES使用95%置信区间估计(95% CI)。一方面,固定后果模型用于meta-analyze数据显示同质性和异质性较低。另一方面,随机模型用于分析数据显示中度或高度异质性。
指数被用来确定在研究确定异质性的程度不一致。一个指数为0.25,0.50和0.75显示小,介质,和高水平的异质性。敏感性分析是由一次删除一项研究测试如果荟萃分析的结果是显著影响单一研究。无限制的最大似然随机metaregression ESs被用来评估如果平均年龄和性别(男性)的比例是影响ESs的混杂因素。症的测试是用来评估发表偏倚。一个值小于0.05 ( )被认为是具有统计学意义。
3所示。结果与讨论
文献搜索了2620潜在相关的文章(图1)。综述了2044篇文章后消除重复。147篇文章被确定为全文审查筛选后的标题和摘要。121年被排除在外,因为他们要么评论( ),社论( ),字母( ),会议摘要( ),有资格人口( ),或有足够的数据( )。剩下的26个研究[18- - - - - -43在荟萃分析包括(补充表1)。他们由2597独特的参与者:1803 PD患者和794名MSA患者。
4所示。协会的PD和MSA病理标记
研究包括1065 PD患者和322名MSA患者脑脊液β-淀粉样蛋白1-42(减少报道β-42)水平( ,95%置信区间:-0.55 - -0.12)在MSA患者PD患者相比(图2)。异质性是介质( %)。子群和敏感性分析无法揭示异质性的来源。metaregression年龄和性别的分析表明,这两个变量对结果没有影响。
5。协会PD和MSA神经元损伤标记
19项研究报告总microtubule-associated脑脊液蛋白(t-tau)患者诊断PD和MSA的水平。随机荟萃分析表明,CSF t-tau水平( ,95%置信区间:0.10 - 0.72)在MSA患者明显高于PD患者相比(图3)。然而,异质性高( %)。亚组分析根据试验类型没有减少异质性。异质性在PD和MSA患者CSF t-tau水平不会受到任何基于灵敏度分析的研究。Metaregression分析显示年龄和性别,年龄和ES之间有显著关联(回归 ,95%置信区间:0.18−−0.06, )。因此,年龄有放缓影响结果的荟萃分析。
14个研究的荟萃分析显示,CSF磷酸化τ(p-tau)水平没有区别PD, MSA患者( ,95%置信区间:-0.28 - 0.17)(图S1)。他们中等非均质性( %)。灵敏度分析显示,一项由Constantinescu et al。27)是异质性的主要来源。研究消除后,MSA患者的CSF p-tau水平低于PD患者( ,95%置信区间:-0.31 - -0.02)(图4)。异构性也降低( %)。
三个原始研究可用的荟萃分析脑脊液神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)的水平。没有差异,CSF GFAP PD和MSA患者之间的水平( ,置信区间:-0.21 - 0.60)(图S2)。不存在异质性的研究( )。
6。协会PD和MSA神经炎症标记
四个研究报道CSF YKL-40水平。CSF YKL-40水平( ,95%置信区间:0.12 - 1.15)明显高于在MSA患者PD患者相比(图5)。他们的异质性是介质( %)。
荟萃分析的CSF fms-related酪氨酸激酶3配体(Flt3配体)透露,MSA和PD患者Flt3类似水平的配体( ,95%置信区间:-1.48 - 0.48)(图S3)。然而,他们的异质性是高( %)。一项研究[24)被确认为基于灵敏度分析异质性的来源。删除后的研究分析,异质性消失了( %)和Flt3配体的不同水平仍然不存在( ,95%置信区间:-0.29 - 0.21)。
7所示。PD和MSA协会与氧化应激标记
4研究的荟萃分析显示MSA和PD患者的CSF DJ-1水平缺乏显著有效的大小( ,95%置信区间:-0.39 - 1.62)(图S4)。然而,他们的异质性是高( %)。一项研究[2)被确认为基于灵敏度分析异质性的来源。删除后的研究分析,异质性的影响减少到16.8%,CSF DJ-1水平之间的差异PD和MSA患者出现( ,95%置信区间:0.67 - 1.42)(图6)。
8。发表偏倚
症的测试显示没有明显的发表偏倚风险包括研究(补充表中可见2)。
9。讨论
作者的知识,本研究是第一个池的数据评估CSF与MSA和PD相关生物标记物的研究。CSF t-tau YKL-40, MSA患者DJ-1水平高于PD患者的CSF p-tau和β-42水平低于MSA患者PD患者。CSF GFAP和Flt3配体水平类似的MSA和PD患者。
一个β-42是一个42岁长aggregation-prone蛋白质标记的氨基酸β斑块病理。在大多数研究中,β42是显著降低相比,PD控制和与认知能力差8,44]。尽管痴呆是一个功能不支持诊断为MSA (2),新兴证据证明认知障碍疾病[不可分割的一部分45,46]。在我们的研究中,减少脑脊液β-42浓度隐含在MSA群组认知不足。NF-L帕金森症的鉴别诊断是一种很有前途的标志。至关重要的是在维持神经元的轴突口径以及形状和大小(8]。同样,τ是参与微管装配和稳定。它还扮演着一个重要的角色在神经元的结构完整性和轴突的支持(47]。异常积累τ在神经元和胶质细胞神经退化的主要因素在阿尔茨海默病(AD), corticobasal变性(CBD),和PSP患者(47]。与PD患者相比,MSA患者的CSF t-tau和NF-L浓度升高表明MSA患者遭受更明显轴突退化。这是一个潜在的迹象强烈的MSA的临床表现。在我们的研究中,MSA患者CSF p-tau水平低于在PD患者,它反映了不同τ的磷酸化状态和神经原纤维缠结的形成这两个疾病(48]。YKL-40,星形胶质细胞和小胶质细胞中高度表达49[],据报道为神经炎症50]。在我们的研究中,MSA患者CSF YKL-40水平高于PD患者,这反映胶质激活MSA患者增加,暗示可能是更严重的神经炎症参与MSA发病机制与PD患者相比。PARK7 DJ-1编码的基因。它有一个保护在反应性星形胶质细胞抗氧化作用[51]。MSA患者DJ-1水平较高与PD患者相比可能是一个补偿神经保护机制过度氧化应激。虽然这项研究并没有显示任何discrepancyies CSF GFAP和Flt3 PD和MSA患者之间的配位体,结果是不确定的,因为数量有限的原始研究。
研究不同的从零到高之间的异质性。CSF t-tau的异质性和YKL-40水平是相当高的。数组类型的亚组分析不能减少它。认识到这一点,我们推测,抗体特征、腰椎穿刺的协议,脑脊液样本的质量不一致的结果负责。至于Flt3配体和DJ-1异质性可能源自史的研究等。24]。可能的原因是MSA患者的小样本大小和不同药物用于MSA和PD患者的研究。
然而,这项研究是有限的几个因素。一项研究表明,CSFA升高β-42年和τ浓度与认知功能障碍在PD组(52]。然而,我们metaregression分析显示,年龄是一个混杂因素影响分析的结果。其他临床变量是否喜欢疾病持续时间、疾病严重程度和药物影响本研究的结果还不清楚。包括研究没有提供详细的临床信息从而阻碍进一步的分析。这项研究也有限,只有少数原始的可用性研究的样本量不足GFAP和Flt3配体的荟萃分析。这可能会造成假阴性。此外,在所有的包括研究中,患者根据临床表现病理证实诊断。因此,诊断精度还不清楚。最后,尽管我们的研究显示有差异在几个CSF MSA和PD患者之间的生物标志物的水平,这些生物标志物的诊断价值尚不清楚。认识到这些,这项研究的结果进行解释时应特别谨慎。
在未来,研究人员应该考虑临床特征的影响在生物标记物的水平。CSF分析的标准协议还应该开发的一致性。进一步,前瞻性研究由大量的样品需要关注不同类型的候选生物标志物更具决定性的结果和诊断测试是必要的澄清候选生物标记的有效性和可靠性。更多的关注也应该放在不同的生物标志物组合模式,因为它可以提供有价值的线索在改善PD的诊断准确性和MSA。
10。结论
CSF t-tau YKL-40, MSA患者DJ-1水平高于PD患者。年龄部分占异质性。有脑脊液生物标志物水平的变化之间的MSA和PD患者虽然纵向研究由大量的样品是必要的澄清这个问题。详细的临床特征和生物标志物组合在未来的研究应考虑。尽管如此,这项研究揭示了几个脑脊液生物标志物水平差异MSA和PD组,可以进一步利用临床区分MSA和PD。
数据可用性
没有数据被用来支持本研究。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
丹谢和凌峰同样这项工作。
确认
这项工作是支持的基本条件平台建设项目下的四川省科学技术厅授予2019 jdpt0015和四川省重点研发项目下2020 yfs0259格兰特。
补充材料
补充1。图S1:脑脊液磷酸化τ(p-tau)水平没有区别PD, MSA患者( ,95%置信区间:-0.28 - 0.17)。
补充2。图S2:没有CSF GFAP水平差异PD和MSA患者( ,置信区间:-0.21 - 0.60)。
补充3。图S3:一个荟萃分析的CSF fms-related酪氨酸激酶3配体(Flt3配体)透露,MSA和PD患者Flt3类似水平的配体( ,95%置信区间:-1.48 - 0.48)。
补充4。图S4:通过4研究的荟萃分析,MSA和PD患者的CSF DJ-1水平缺乏显著有效的大小( ,95%置信区间:-0.39 - 1.62)。
补充5。补充表1:研究包括荟萃分析的特征。
补充6。补充表2:总结Egger脑脊液生物标志物水平的测试结果的测量。