血清素2受体、Agomelatine和阿尔茨海默病痴呆的行为和心理症状

文摘

有近5000万名阿尔茨海默病(AD)患者在世界范围内,其中90%开发痴呆的行为和心理症状(BPSD),增加患者的死亡率,实施经济和照顾家庭和社会的负担。作为神经递质和神经调质,5 -羟色胺参与psychoemotional的规定,睡眠,进食功能。积累数据支持中5 -羟色胺的重要性BPSD的发生和发展。研究表明,减少5 -羟色胺受体可以增加抑郁和AD患者精神症状。目前,没有药物治疗的广告得到美国食品和药物管理局的批准。其中,agomelatine,作为一种新型的抗抑郁药,可以作用于血清素2受体来改善抑郁和焦虑等症状。目前,BPSD的研究仍处于初步探索阶段,还有许多未知数。本文总结了血清素2受体之间的关系,agomelatine, BPSD。它提供了一个新主意BPSD的发病机理和治疗的研究。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是一种主要的健康负担。2016年,国际老年痴呆症协会指出,全球有近5000万AD患者,其中90%开发痴呆的行为和心理症状(BPSD)。据估计,到2050年,一个新的广告中会出现每33年代,和近100万新病例每年都将会出现。全球广告的病人的数量可能达到1.3亿(1,2),增加患者的死亡率,强加一个经济和照顾家庭和社会的负担3]。广告排名第四的原因导致老年人死亡。广告BPSD患者死亡率的增加显著(4]。考虑病人和其他人的安全,以及家庭成员往往无法承担保健和金融负担,病人就诊和住院的数量增加,甚至存活率往往减少,已吸引了医务人员的注意5,6]。因此,迫切需要找到BPSD的发病机理和治疗。然而,大量的研究仍处于初步探索阶段。遗传研究表明,5 -羟色胺2 a和2 c基因可能BPSD等各种精神疾病易感性因素,精神分裂症、情感性精神障碍、焦虑(7,8]。Agomelatine是一种新型的抗抑郁剂,选择性受体激动剂的melatonergic MT1是受体和5 -羟色胺5-HT2C受体拮抗剂(9]。Agomelatine有关联的一些成员5 -羟色胺2亚科(10]。在这个报告中,我们提供了一个审查的血清素2受体之间的关系,agomelatine, BPSD。

2。定义和阿尔茨海默病(AD)的流行病学特征和行为和心理症状的老年痴呆症(BPSD)

广告,痴呆的最常见原因,是一种进行性神经退行性疾病引起的各种各样的生物、心理和社会因素。可能发生严重的记忆障碍和认知能力下降,导致严重功能障碍的病人,以及对家庭和社会上的一个沉重的负担。系统回顾和痴呆的多元回归分析显示,在中国的流行广告过去30年(从1985年到2015年)在55岁以上的人(4.03%11]。另一个流行病学调查显示,在中国,痴呆的患病率≥65岁的人群中-7.3%,5.14%,据估计,大约有800万名老年痴呆症患者在中国(12]。一些研究人员计算出痴呆病人的数量在中国到2040年将达到2200万。其中,广告的比例是最高的,占60 - 70%的痴呆症(13]。

AD患者的临床表现包括常见的认知症状,比如不承认和阅读障碍,以及非认知症状,它正变得越来越重要。他们通常称为痴呆的行为和心理症状(BPSD),也被称为神经精神症状。1996年,国际老人精神科协会BPSD定义为“一个术语用来描述异构的心理反应,精神症状,和行为发生在痴呆症患者的病因”(14]。伯恩斯et al。15- - - - - -18]描述BPSD在四个领域:疾病的思想内容(错觉等)、知觉障碍(误认综合症、幻觉等)、情绪障碍(焦虑,抑郁等)和行为障碍(搅拌、侵略等)。雪和张19]总结BPSD分为八个主要症状:妄想,幻觉,情感性精神障碍(焦虑、抑郁、冷漠、易怒等。),攻击行为,异常活动,饮食失调,生物节律的变化,以及性功能障碍。这些症状可能发生在任何阶段的广告的发展,症状和频率各不相同。根据流行病学调查、BPSD可以发生在> 90%的AD患者(20.]。公元初期,患者可能产生反应性抑郁和焦虑,中间阶段,经常侵略和睡眠障碍等症状出现。然而,在后期,由于社会功能严重障碍,抑郁,情感冷漠,和情感可能出现下降。研究发现,睡眠障碍,易怒和冷漠被认为是最常见的患者BPSD广告在中国。其中,冷漠是一种负面症状显示缺乏或抑制的激情,情感,或兴奋和常见的广告(70 - 90%)21]。冷漠可以单独或结合发生抑郁和焦虑。冷漠是最常见的一种神经精神症状。多个报告显示,> 80%的AD患者有高水平的压力和一半有抑郁和焦虑22]。抑郁症状,常见的一种情绪障碍与痴呆有关,已报告不同。伯恩斯等人报道的频率为0 - 87%,但大多数报道都在14%和29%之间(23],BPSD的三分之一的中国文献报道伴有抑郁症状。

3所示。血清素2受体和BPSD的发病机理

目前,BPSD的研究主要是基于临床特点的总结,也有一些报告其发病机理。因此,进一步探索BPSD的发病机制有利于治疗药物的选择和开发新药物。

血清素,也被称为5 -羟色胺(5 -)是广泛分布在中枢和周围神经系统,主要在海马、下丘脑和大脑皮层。前脑血清素来自中脑中缝背核神经元和参与psychoemotional的规定,睡眠,进食功能。众所周知,5 -羟色胺功能障碍患者存在于广告,这是表现在减少5 -羟色胺及其代谢物在老年AD患者的大脑,在中缝核5 -羟色胺神经元的损失和减少5 -羟色胺2 a受体在大脑皮层和海马(24- - - - - -26]。5 -羟色胺受体的减少可能与BPSD负相关(2]。含血清素的神经递质受体共同监管的不同的亲和力和功能,以及5 -羟色胺转运蛋白。目前,有七5 -羟色胺受体亚型,有不同的研究结果在每个子类型之间的相关性和BPSD。其中,5 -羟色胺1 a、2 a, 2 c, 6、7被认为是相关的各种BPSD的发生和发展2]。人类的5 -羟色胺2 a受体位于染色体13 q14-q21序列同源性高和5 -羟色胺2 c位于Xq24 [7]。这两个受体之间高度保守的人类,小鼠和大鼠。减少5 -羟色胺2 a和2 c受体和多态性的基因编码两个受体被认为是有关BPSD的发生(26]。普里查德et al。7)支持的角色5-HT2A T102C精神病症状和角色5-HT2C cys23ser扰动在焦虑和兴趣。然而,人类的研究结果有所不同。一些研究表明,5 -羟色胺2 a与抑郁症等精神疾病的增加,而其他人则没有关系,类似的发现在5 -羟色胺2 c (8,27,28]。例如,日本研究人员发现,Yokukansan(日本传统中草药)可以减轻head-twitch响应(hallucination-like症状的指标)小鼠模型的差别通过中介对这些基因的5 -羟色胺2 a受体在脑额叶前部皮层(29日]。清水et al。30.]认为减少5 -羟色胺2 a和2 c受体可能与患者BPSD广告的发生。福尔摩斯et al。28]发现AD患者不同的5 -羟色胺2 a和2 c受体基因型有显著增加抑郁的风险。然而,Pockros et al。31日)认为,5 -羟色胺2 a受体拮抗剂和5 -羟色胺2 c受体激动剂可以降低神经兴奋性,降低hyperlocomotion,这两种调解对立的行为的影响。

综上所述,这些研究表明,血清素激活的神经递质系统是对广告的目标和BPSD(图1)。这两个角色的血清素2受体亚型在BPSD需要进一步研究。5 -羟色胺2 a和2 c受体之间的关系,以及他们是否相互影响,是一个重要的研究课题。这可能表明一种新方法来缓解精神行为症状。

4所示。BPSD的治疗

治疗AD患者BPSD目前处于探索阶段。尽管BPSD严重影响老年人的生活质量与广告和他们的家庭,没有统一和有效的药物来控制广告认知损伤的进展。然而,与认知功能障碍的广告相比,我们可以更好地控制BPSD通过适当的心理干预和治疗,改善患者症状和生活质量,并减少照顾者的负担。

目前,主要有两种类型的治疗安排BPSD:非药物和药物干预措施。中国指南痴呆和认知障碍的诊断和治疗建议非药物治疗则作为BPSD的一线治疗,包括音乐疗法、认知行为疗法、物理治疗,等。内存治疗由Butleras报道改善抑郁症状患者BPSD [32),但其发病通常是慢,适用于轻度疾病患者。因此,不是开发的病人非药物的治疗方法有效,药物干预是必要的。目前,广告通常使用益智药药物的药物治疗。乙酰胆碱酯酶(疼痛)抑制剂(例如,多奈哌齐)和N-methyl-D-aspartic酸(门冬氨酸)受体拮抗剂(如美金刚胺)代表(33]。BPSD的严重,需要额外的精神药物,包括抗抑郁药、抗精神病药、抗焦虑药、镇静催眠药。

随着研究的深入,人们已经发现,抗抑郁药也可能发挥作用在广告和BPSD的治疗。尽管一些抗抑郁药已经应用于辅助治疗的广告和BPSD在临床实践和证明是有效的,各种抗抑郁药物的效果是不一样的。基于循证医学和国家健康与临床优化研究所(NICE)的临床治疗指南,Jeyapaul等人提出,治疗AD患者BPSD的5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是首选的抑郁症。舍曲林、西酞普兰的首选ssri类药物(34]。西酞普兰研究主要用于研究。据报道,服用30毫克/天西酞普兰有积极影响痴呆的风潮。不幸的是,这项研究还证实引起QT延长的风险(35]。三环和四环的抗抑郁药有很多不良反应,在老年患者应该谨慎使用。文拉法辛是一种选择性serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂的抗抑郁药。它有一个快速的开始和一些不良反应,因此可以适当的使用。研究表明,新抗抑郁药可能最有帮助治疗坐立不安,而抑郁、冷漠,和焦虑在痴呆(更糟糕33,36]。作为一种新型的抗抑郁药,agomelatine在广告中的应用和BPSD值得探索。一些实验表明,agomelatine anti-AD影响通过修复胆碱能系统功能障碍,血清素激活的系统功能障碍,和谷氨酸/ GABA系统功能障碍;消除了β淀粉样蛋白;对多个目标和抑制氧化应激和多个通路。,也有证据表明,agomelatine具有独特的药理作用和改善抑郁,抑郁症状,患者的睡眠周期广告(37]。Agomelatine可以改善冷漠在额颞叶痴呆38]。姚明et al。(37]agomelatine可以防止β全身的τ磷酸化和PC12细胞氧化损伤;在广告agomelatine发挥神经保护。其应用在将来BPSD值得临床关注。

临床研究表明,抗精神病药物的使用可以减少BPSD,尤其是第二代抗精神病药(sga)如氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平。sga工作通过阻断5 -羟色胺受体和多巴胺受体途径和减轻妄想,幻觉,搅拌,攻击性行为。利培酮是治疗AD的批准。然而,大多数文献也指出,有安全问题与抗精神病药物治疗BPSD,这增加了不良事件如长期迟发性运动障碍、心血管和脑血管意外,AD患者和肝和肾的损伤。

结果,美国食品和药物管理局发布了一个黑盒警告说,老年痴呆症患者的抗精神病药物的使用会增加死亡的风险。使用苯二氮卓类和心境稳定剂治疗痴呆患者BPSD的目前不推荐。这是因为发表的数据显示不良反应的风险高和低概率的有效治疗39]。

5。相互作用的可能机制Agomelatine、5 -羟色胺和BPSD

广告主要是延缓疾病进展,治疗和治疗BPSD是改善症状,减轻护理人员的负担。目前,BPSD的治疗对老年病人已成为一个重要的医疗挑战。广告的两个主要病理特点是胞外β-淀粉样蛋白的沉积(Aβ)肽在大脑中,导致淀粉样斑块的形成和过度Tau蛋白的磷酸化形成神经原纤维缠结。研究发现,5 -羟色胺受体影响广告的两个主要的病理特征。例如,广告过多表达的小鼠模型β表明,病态的积累β取决于减少5 -羟色胺2 a受体表达(40]。得罪5-HTR2C可以防止τhyperphosphorylation和增强记忆力41]。研究表明,褪黑素和吲哚化合物(主要是5 -羟色胺)能抑制和破坏β原纤维形成,增加细胞生存能力9 - 25%,有神经保护作用[42]。血清素2受体家族已成为药理学的发展目标治疗多种精神疾病,包括抑郁症、精神分裂症、和上瘾。

新一代抗抑郁药agomelatine具有独特的药理特性和作用机理。大多数研究表明,agomelatine是突触后5 -羟色胺2 c受体拮抗剂和褪黑素受体激动剂9]。作用于视交叉上核、海马、额叶皮层、纹状体,从而改善睡眠时间,昼夜节律的恢复,改善情绪。它有一个积极的影响焦虑和抑郁。然而,这种药物并不影响记忆力和注意力在治疗期间,尤其是在老年病人;不影响血压和心率;不会引起习惯性和戒断症状和行为毒性(43]。与此同时,它可以增加去甲和多巴胺能神经传递44]。5 -羟色胺也是松果体褪黑激素的前体;周等人发现,褪黑激素是脑脊液样本中显著降低广告。为了寻找新的药物治疗的广告,一个大规模的研究,分析和预测广告治疗药物的全球数据库显示,9 AD-related agomelatine可以与目标(图5 -羟色胺2 a受体,疼痛,BACE1, PTGS2, GABRG1, MAOB, SIGMAR1,和ESR1)治疗广告通过修复5 -羟色胺,GABA,胆碱能系统(45]。这不同于以前的认为agomelatine作用于5 -羟色胺2 c受体。Agomelatine可以改善冷漠和抑郁33]。2016年,研究人员报道病例报告。一个91岁的广告后睡眠障碍和抑郁症状明显改善患者使用agomelatine [46]。失眠和抑郁症的治疗AD患者认知功能也有积极的影响。它为我们提供了一个新的方向研究AD患者BPSD的治疗。然而,也有一些报道,选择性血清素再吸收抑制剂等药物的使用和agomelatine AD患者可引起情感失活。一些研究人员认为这广告引起的情绪障碍是由于多巴胺神经传递的神经回路调节奖励和差别处理对这些发生继发于5 -羟色胺2 c受体的激活在伏隔核47]。

然而,agomelatine和5 -羟色胺受体和广告之间的关系已被证明不是决定性的。目前尚不清楚什么agomelatine之间的特定关系,5 -羟色胺受体,BPSD。很少有报道之间的关系agomelatine治疗的疗效BPSD和5 -羟色胺受体(特别是考虑到5 -羟色胺2 a和2 c受体)。没有显著的变化两个受体后agomelatine报告。

6。讨论和结论

随着社会的老龄化,广告的流行正在迅速增加。大约90%的痴呆症患者至少有一个BPSD。这些症状包括抑郁,焦虑,和冷漠。这些症状的改善有助于提高患者的生活质量。因此,迫切需要找到BPSD的发病机理和治疗。然而,BPSD的治疗目前处于初步探索阶段。许多研究成果也是矛盾的。本文试图找到5 -羟色胺之间的关联,agomelatine, BPSD。我们提出以下假设:agomelatine可以改善AD患者BPSD,主要通过作用于5 -羟色胺2 a和2 c受体,导致大脑中血清素的浓度增加,其他单胺发射机的变化。因此,它可以进一步改变心理症状,如焦虑和抑郁(图2)。然而,BPSD有复杂的机制。这个假设也需要确认。BPSD的最佳药物治疗仍在探索。抗抑郁药物目前正在给予很高的期望,但抗抑郁药对BPSD的影响差异很大。其中,agomelatine是一个值得注意的候选人;因此,它可以改善冷漠、抑郁、焦虑、失眠、BPSD等等。然而,我们也应该意识到,任何事物都具有两面性;agomelatine也有它的缺点。例如,agomelatine在老年病人少的证据效力,和肝损伤的风险可能会增加。 This review is aimed at providing a new idea for the study of the pathogenesis and treatment of BPSD. We hope that in the future, we can clarify (1) what serotonin changes exist in patients with BPSD, (2) whether serotonin changes cause BPSD or become a marker for detecting BPSD, and (3) the link between BPSD and serotonin receptor subtypes.

同意

不适用。

信息披露

辉华和李已经以姚明co-first作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究由镇江市社会发展指导项目(批准号FZ2019045)。

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