异丙酚在大鼠基底核影响GABA-A受体导致意识丧失

抽象

目标。异丙酚是一种典型的麻醉药，可引起意识丧失，其作用靶点是γ-氨基丁酸-a（GABA-a）受体。翻正反射与意识反应有关。基底核（NB）是网状激活系统和额叶皮质（FC）之间的主要中继。异丙酚可能通过影响NB中GABA-A受体介导翻正反射。方法。50只雄性SD大鼠(250-350 g)分为第一部分和第二部分。第一部分将20只雄性SD大鼠随机分为对照组(CG)和NB损伤组(NG、ibotenic acid-induced NB损伤)。第二部分，30只雄性SD大鼠分别用生理盐水(0.9% NaCl, SG组)、肌西莫(a - GABA-A受体激动剂，MG组)和加巴嗪(a - GABA-A受体拮抗剂，GG组)处理NB。两周后，在CG组和NG组之间测量大鼠的活动。大鼠静脉注射异丙酚(50 mg/kg/h)，检测大鼠恢复正位反射(LORR)丧失时间。发生LORR时，大鼠单次给药异丙酚(12mg /kg)，测定其恢复直立反射(RORR)的时间。记录额叶皮层(FC)的脑电图(EEG)活动。结果。NB神经元数目是由44％NG组相比，减少了CG组（ )而老鼠的活动是NG组中减少一点时与CG组相比，但统计学差异不显着（ )。丙泊酚的剂量 - 响应曲线向左偏移了NG组中，而对于LORR的时间的统计差异在两组之间不显着（ )。然而，RORR和FCΔ功率的时间的NG组与CG组相比增加（ )。在第二部分中，与SG组相比，MG组的RORR和FC粉末的时间增加，而GG组则相反( )。三组患者的LORR时间和ED50无显著性差异( )。结论。单侧NB损伤增加了恢复时间和FC delta功率，NB区域可能参与了异丙酚给药后的出现。异丙酚通过影响NB中的GABA-A受体而导致意识丧失，起着至关重要的作用。

1.介绍

异丙酚是一种经典的静脉麻醉药，可引起意识丧失，其作用机制尚不清楚。基底前脑(BF)位于下丘脑的前部和纹状体的内侧腹侧。解剖结构包括基底核(NB)、无名质(SI)、斜带水平肢体核(HDB)、磁细胞前视核(MCPO)和中隔(MS) [1个]。荧光蛋白在高炉的注射，追踪胆碱能神经元的纤维凸起，表明胆碱能神经纤维密集投射到额叶皮质（FC）[2个]。神经元的激活可以增加c-fos蛋白的表达在神经元FC [三]. 胆碱能神经元主要分布于NB，NB能接受下丘脑和脑干的神经投射，唤醒神经核，向FC发出密集的投射^4个。研究表明，NB衍生的大脑皮层乙酰胆碱含量高于清醒快速眼动睡眠中慢波睡眠的乙酰胆碱含量，说明NB胆碱能神经元在保持清醒和调节睡眠-觉醒周期中起重要作用[4个]。

天蓝色的轨迹（LC）的作用是保持并通过NB促进觉醒。去甲肾上腺素进入NB的微量注射导致增加肌肉力量和地氟醚麻醉不自主运动，导致短暂觉醒[4个]。NB中微量注射组氨酸可降低乙醚对大鼠皮层脑电图的抑制作用，缩短麻醉恢复时间[5个,6个]。到BF非特异性损伤导致嗜睡和皮质脑电活动的抑制作用，但并没有影响大鼠的扶正清醒状态下的行为[7个]. 最近的研究表明，BF中gaba能神经元的激活促进了小鼠持续的觉醒和皮层高频放电[八]。在NB区域包含其他类型的神经元，如谷氨酸和GABA神经元除了胆碱能神经元，但也有调节全身麻醉觉醒NB的报道很少，且机制尚不清楚。我们假设，在NB丙泊酚的恢复参与。

谷氨酸氨基丁酸（GABA）是一个非常重要的抑制性神经递质在中枢神经系统中发现的，并且可以在两个不同的受体，GABA-A和GABA-B作用。两种受体的激活机制是不同的：GABA-A受体的激活增加细胞膜氯化物的渗透性，从而产生抑制性突触后电位;GABA-B受体的激活增加ķ⁺流出并减少钙⁺渗透性。GABA-A和GABA-B受体的活化会影响睡眠 - 觉醒周期。这两种受体的激活降低了慢波睡眠潜伏期和唤醒时间;GABA-A受体的激活降低了快速眼睡眠的比例。这项研究表明，NB GABA-A受体发挥调节睡眠 - 觉醒周期中起重要作用。异丙酚主要作用于突触后的GABA-A受体，引起C1-涌入和超极化细胞膜，从而降低神经元兴奋性[9个]。有研究报道，大剂量GABA-A受体激动剂（蝇，3 μG/μl)能导致大鼠扶正行为的消失;皮下注射GABA-A受体拮抗剂(gabazine)可减弱异丙酚的疗效，减少异丙酚诱导的无意识，大鼠扶正行为比例消失[10]。然而，GABA-A受体在NB中调节异丙酚-尾迹的作用尚未见报道。

脑电图仪(EEG)已被临床用于监测病人麻醉深度。随着麻醉程度的增加，脑电图主要表现为低频波。动物实验也表明，在清醒状态下，大脑皮层显示出高频伽马波。慢波睡眠的特点是一个高振幅的三角洲波，伴随着肌肉强度波(30-60赫兹)的下降。因此，采用脑电图记录和微注射技术，观察NB微注射GABA-A受体激动剂/拮抗剂对麻醉后大鼠直立行为和FC脑电图的影响，探讨NB区GABA-A受体是否参与了异丙酚的调控。

2。材料和方法

2.1条。试剂

鹅膏蕈氨酸（一个功能强大的神经毒物和已被用作一种有效的脑损毁剂），蝇蕈醇（一个GABA-A受体激动剂），和gabazine（一个GABA-A受体拮抗剂）购自Sigma。丙泊酚自AstraZeneca（批号H20140473）购得。戊巴比妥钠（它激活GABA-A受体并增强GABA激活电流）从武汉皓月医药化学有限公司（中国武汉）购买。

2.2。动物

本研究是根据《巴塞尔宣言》的原则和吉林大学中日联合医院动物保护与利用委员会的指导方针开展的。本方案经吉林大学中日联合医院动物研究伦理委员会批准，健康雄性SPF级SD大鼠50只，体重250-350 g，购自第三军医大学医学实验动物中心(动物许可证号:CC2012-0015)。大鼠在实验室SPF动物室饲养，并在温控室( )with a 12 : 12 h light–dark cycle and free access to tap water and food.

2.3。动物分组

Fifty healthy male SD rats (250-350 g) were divided into two parts I and II. In part I, twenty male SD rats were randomly divided into the control group (CG, phosphate buffer) and the NB-lesion group (NG, unilateral infusion of 1 μ的10升 μG/μ在NB升鹅膏蕈氨酸）。在第二部分中，将30只雄性SD大鼠用盐水（SG基，1-注入 μ升0.9％氯化钠），蝇蕈醇（MG基，1- μ升0.5 μG/μ升）和gabazine（GG基，1- μ升0.2 μG/μ升）中的NB。

2.4条。NB损伤与EEG电极放置

The rats were fixed on a stereotaxic instrument, and after that, anesthesia was injected intraperitoneally with 1% sodium pentobarbital intraperitoneally (50 mg/kg). Using bregma as the reference origin, the coordinates of NB and FC were determined. The NB coordinates (1.4 mm rear, 2.6 mm left, 8.3 mm depth) were placed into the microinjection instrument (0.41 mm OD, 7.8 mm length), FC coordinates (1.4 mm front, 2 mm left, 1.5 mm depth), and the EEG recording electrode was placed. Then, the injection inner tube (the tip is 0.5 mm beyond the outer cannula) connected to the PE tube was placed in the cannula, and the microinjection rate of ibotenic acid was 0.25 μl/min，4 min。最后在颅骨表面涂上牙胶，固定脑电图记录电极和参比电极。大鼠腹腔注射青霉素20 U，连续3天，以降低感染率。笼子放在实验室的SPF动物室里。

2.5。的影响NB-病变上运动活动

在建立NB损伤模型两周后，在NG组和CG组之间的一小时观察期内，以10-15 s的间隔观察大鼠的行为。根据先前的报告，使用行为检查表测量总运动活动，以独立量化头、嘴、躯干和四肢的运动[11]。个体行为，如嗅，舔，咬，啃，和垂直姿势被评分为在一个时间间隔存在或不存在，和相关联的行为学评分表示为在其中观察到的行为的间隔的总数的百分比。

2.6。行为和脑电图记录

使用顺序方法确定翻正反射（LORR）由异丙酚的损失的ED50。The initial dose of 4 mg/kg was used to start intravenous propofol, and the dose was increased by 1 mg/kg every 30 s until the ratification behavior disappeared. Percentage of rat LORR per dose was calculated according to the formula 。大鼠扶正行为的消失的剂量 - 响应曲线拟合（表示权利行为消失的百分比表示异丙酚的剂量的对数。ED50表示异丙酚剂量的一半时大鼠的扶正行为消失）。LORR was measured by continuous intravenous infusion of propofol (50 mg/kg/h). After LORR occurred, single intravenous administration of propofol (12 mg/kg) and recovery of righting behavior (RORR) transpired. The changes in FC brain electricity under anesthesia with propofol (50 mg/kg/h) were recorded. LORR was defined as placing the rat in the supine position and not change from the supine position to the prone position within 30 s. RORR is defined as the ability to return to normal position within 5 s when the rat is in the supine position, i.e., the four feet are landing at the same time.

Normal EEG is divided into slow-wave sleep delta wave (1-4 HZ) and theta wave (4-8 HZ) according to frequency, alpha wave (8-12 HZ) in awake state, and beta wave (12-25 HZ) in emotional state, and gamma wave (25-60 HZ) in fast-eye movement sleep state. After the propofol was intravenously injected at a dose of 50 mg/kg/h, the EEG was recorded for 20 min. The changes of EEG signals within 15-20 min were compared and analyzed. The electrode in which the FC is placed is the recording electrode, and the electrode in the visual cortex is the reference electrode. The EEG signal was collected by CEDPowerl401, the filtering range (0.1 HZ-0.1 kHZ, gain: 1000x), and Spike2 software processed and analyzed the EEG data.

2.7。HE染色

麻醉下将大鼠胸骨切开，使心脏完全暴露。沿左心室灌注0.9%生理盐水500 ml后，切断右心耳，确保生理盐水在血流下流动。然后，向4 ml甲醛中注入300 ml。在大鼠尾部运动后，调整流速以充分固定组织。取出大鼠脑组织，置于4%甲醛溶液中24小时，然后置于30%蔗糖溶液中沉至底部。在显微镜下观察NB（目的20x）切片，用imageproplus6.0软件计算神经元数目。

2.8。NB损伤评价

初步结果表明，曙红染料在0.25的速率显微注射 μl/min，总扩散长度为1μL为200 μ因此，每隔40分钟取一片μ每只大鼠米，共10个脑组的厚度为4 μm的HE染色获得的。的NB神经元使用圆形帧为200的半径计数 μm。

2.9。统计数据

细胞计数获取的图像临加6.0软件来执行，并通过软件的Spike2进行的脑电图分析。数据采用SPSS18.0软件进行分析，并且曲线图用的GraphPad Prism6软件绘制。测量数据是平均 偏差（S.D.）。结果表明，独立样本用于组间比较试验，和 被认为具有统计学意义。

3.结果

3.1。NB神经元损伤的影响

H&E染色分析显示对照组和IBA损伤组之间的NB差异（图1（甲）和1（b）). 对照组NB区细胞数（图1（c））高于所述IBA-病变组（图1（d）)。与对照组相比，降低了44％NB细胞的数量（图1（e）中, ),这表明损伤成功建立NB模型。

2周建立NB-病变模型后，NB-和假损害的大鼠虽然CG组中的总活动均较NG组稍低（图之间没有观察到差异显著2（甲）)。在类似的情况下，电动机活性也一小时的观察期间图两组之间相似（图2（b）)。

3.2。大鼠行为测定

数字图3（a）显示以50 mg/kg/h持续泵送异丙酚所确定的洛尔时间。图图3（b）shows the RORR time determined after a single intravenous injection of propofol at 12 mg/kg. The ED50 of propofol-induced LORR was 和 在CG和NG组，分别。的NG反应曲线略微偏移到左侧相比，CG组。然而，差异不显着（ ,数字3 (c)），表明NB伤没有影响异丙酚的敏感性。结果表明，与对照组相比，NB伤势并不影响异丙酚大鼠翻正反射消失时间的结果（ 和 在CG组和NG组中， ,数字3 (d))。与CG组相比，单边NB伤害显著延长异丙酚的持续时间（ 和 在CG组和NG组中， ,数字3 (d))。

3.3。FC EEG

In order to determine the optimal dose for propofol, different propofol doses (50, 60, and 70 mg/kg/h) were selected to observe the effects of different doses of propofol on FC EEG in rats. Figure4(一)说明大鼠在清醒状态下有一个高频低振幅的阿尔法波;50 mg/kg/h异丙酚增加了三角洲波的能量(图4 (b)）;6个0个 mg/kg/h propofol increased the energy in the 0-10 HZ band while reduced the energy of the gamma wave (Figure4 (c)）;7个0个 mg/kg/h propofol reduced energy in all bands, and EEG exhibited explosive suppression (Figure4 (d))。When the dose of propofol reached 70 mg/kg/h, the respiratory depression was more obvious in rats, and the EEG showed explosive inhibition. Continuous intravenous infusion of 60 mg/kg/h propofol resulted in mild respiratory depression in individual rats. Therefore, 50 mg/kg/h of propofol was selected, rat FC delta wave (0-4 HZ) energy increased, 40-50 HZ band energy slightly reduced, and vital signs were stable.

The propofol was continuously injected intravenously at a dose of 50 mg/kg/h, and the changes in the FC EEG bands were recorded 15-20 min after LORR (Figure5(一个))。Under propofol, the EEG amplitude increased and the frequency slowed in the NG group when compared to that in the CG group, increasing the proportion of the l-4 HZ delta band in the NG group (CG, 和NG， , ,数字图5（b）)。

The effect of NB microinjection of saline/muscimol/gabazine on rat FCEEG was also observed under anesthesia with 50 mg/kg/h propofol. NB microinjection was started after 10 min LORR, and propofol was continuously infused to rat for 20 min. Finally, the EEG spectral changes in the 15-20 min period were analyzed. The results showed that rats increased the proportion of 1-4 HZ delta bands in the MG group when compared to that in the SG group (Figure图5（c），新加坡政府， ;MG， , ),reducing the 25-60 HZ gamma band. The ratio in the MG group was higher than that in the SG group (Figure图5（c），SG组： ;MG组， , ）;与SG组相比，GG组大鼠的l- 4hz delta带能量降低(图2)图5（c），新加坡政府， ;GG， , )。

3.4。NB GABA-A受体行为的大鼠异丙酚麻醉的影响

数字图6（a）shows that the rat LORR was determined by continuously pumping propofol at 50 mg/kg/h. Figure图6（b）shows the RORR time of rats after a single intravenous injection of propofol at 12 mg/kg. The ED50 of propofol-induced LORR was , ,和 在SG，MG，和GG组，分别。相较于SG组中，MG组异丙酚反应曲线略微向左移位，差异不显着（ ,数字图6（c））;的GG组曲线略微右移，差异不显着（ ,数字图6（c）），这表明在脑NB区域中的GABA-A受体没有影响异丙酚的灵敏度。

盐水/蝇/ gabazine处理并不影响LORR时间（SG组： ,MG组: ,和GG组， , ,数字图6（d）)。与SG组中，相比gabazine和蝇蕈醇显著延长RORR时间（SG， ;GG， ;MG， , ,数字图6（d）)。

3.5。NB GABA-A受体在FC EEG大鼠中由丙泊酚麻醉的影响

数字图7（a）示出了在大鼠NB LORR，异丙酚，和的盐水/蝇蕈醇/ gabazine显微注射的时间。数字图7（b）显示原始的脑电图记录图。本研究还观察了NB微量注射生理盐水/马西莫/加巴嗪在50mg /kg/h异丙酚作用下对大鼠FCEEG的影响。数字图7（c）给出了三组之间的频谱分析图。与SG组相比，大鼠增加了1- 4hz的脉冲频带比例(图)图7（d），新加坡政府， ;MG， , ),reduced the proportion of 25-60 HZ gamma band in the MG group (SG, ;MG， , ）;大鼠降低了GG组（SG， ;GG， , )。

4.讨论

从理论上讲，NB损伤会影响运动活性，因为NB在调节神经调节系统的行为状态方面起着重要的作用[12]。然而，本结果表明，NB-病变引起一些NB细胞的损失和影响了运动活动后2周建立模型的一点（图2个)。

非特异性NB受伤后，延长唤醒时间和丙泊酚麻醉大鼠增加FC三角波表示，NB参与觉醒的过程。异丙酚作用于GABA-A受体以发挥镇静和催眠作用。是否异丙酚通过在NB大脑区域介导GABA-A受体发挥其麻醉效果较少的报道。因此，我们进行了实验以研究GABA-A受体在NB区域的激活或拮抗作用，观察到的行为和脑电图皮质异丙酚的影响。在NB的GABA-A受体参与了异丙酚麻醉大鼠恢复过程和FCEEG活性的调节。

基底前脑在调节皮质活性和睡眠/觉醒中起重要作用：MS胆碱能神经元被密集地投射到海马调节边缘系统;NB胆碱能神经脊投射到皮层和杏仁核，并投射到丘脑网状核间接影响皮层活动。与胆碱能神经元，GABA能神经元被密集地投射到中脑背区，中缝背核，和下丘脑在调节睡眠和快速眼动睡眠中起重要作用。除了突出到皮质，谷氨酸能神经元也形成具有下丘脑外侧食欲的神经元，维持和促进觉醒行为（图突触连接八）13]。该NB大胆碱能和非胆碱能神经元的几分弥漫集合（图八)。胆碱能神经元是乙酰胆碱的主要来源到大脑皮层，并同时激活唤醒和快速眼动（REM）睡眠状态时的皮质，并在意识，睡眠，运动活动，学习，记忆和行为[中发挥重要作用14,15]。催眠是通过下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）的变化介导的。在HPA活性的降低可以降低应力催眠[16]. 非胆碱能神经递质GABA和谷氨酸在HPA应激反应的中枢整合中起主要作用[17]。谷氨酸和GABA在数量上是最重要的兴奋性和镇静催眠活动中发挥重要作用[18]。

有研究表明，胆碱能神经元在调节皮层活动和睡眠/唤醒了重要的作用。192 IgG的皂草素特异性NB损伤胆碱能神经元增加大鼠异丙酚和苯巴比妥的恢复行为。然而，这并没有影响麻醉诱导时间[19]。食欲素A的NB注射不仅可以增加皮质乙酰胆碱的含量也减少对皮层脑电图异氟醚的抑制效果，缩短丙泊酚的恢复时间[20]。有趣的是，胆碱能神经元的具体NB损伤后，食欲素的注射A是足够的保护作用[维持觉醒21]。这也预示着NB的胆碱能神经元也起到调节睡眠 - 觉醒状态的重要作用。

因此，我们使用IBA单边NB非特异性损伤，观察异丙酚诱导/唤醒时间和FC脑电的影响。本结果表明，NB损伤延长异丙酚治疗的恢复时间和增加的FCL-4 HZ增量频带的比例。We hypothesized that the regulation of the ventral reticular activation system after NB injury was impaired, which weakened the nerve projection of NB to a certain extent, and thus reduced the activity of FC neurons, i.e., the increase in the proportion of low-frequency high-delta band. The damage to the ventral tegmental dopaminergic neurons significantly increased propofol recovery time but did not change propofol sensitivity and induction time [22]。与我们的结果一样，NB损伤后异丙酚的敏感性和诱导时间不受影响，说明麻醉恢复并不是麻醉诱导的逆向过程。因此NB参与了异丙酚处理后觉醒过程的调控。

局部神经元活化可以通过微量注射特定的化学药物或电刺激来实现。例如，GABA-A受体拮抗剂（gabazine）可以减轻全麻的抑制作用，从而刺激神经元的兴奋程度。根据药物的扩散范围，根据第一部分的结果，实验药物的微注射速度设定为0.25 μ升/分，总量为升 μl，扩散半径为 。

丙泊酚的主要对象是GABA-A受体。Nelson et al.’ studies have shown that microinjection of muscimol into the nodular papillary nucleus can cause dose-dependent sedation in rats, and gabazine increases propofol-treated recovery time, while LC and thalamus did not produce significant effects, suggesting that the nodular papillary nucleus plays a key role in the regulation of propofol [10]。NB中微量注射组氨酸可增加觉醒时间比例，引起皮质电性觉醒。这些数据表明，NB是组氨酸促进皮质觉醒的重要位点[23]。然而，在NB大脑区域的GABA-A受体是否参与异丙酚觉醒的调控尚未报道。

BF脑区的GABAergic神经元被细分为parvalbumin+(第页V +）GABA能神经元和促生长素抑制素+（SOM +）GABA能神经元[13]。敏使用光遗传学研究，其结果表明，被突触在BF脑神经元之间相互关联的：谷氨酸能神经元，PV + GABA能神经元，和胆碱能神经元的兴奋性发射到突起SOM + GABA神经元;SOM + GABA能神经元发射的抑制突起到胆碱能神经元和谷氨酸能神经元;胆碱能神经元和PV + GABA能神经元同时接收谷氨酸能神经元兴奋性的凸起。上述研究已经描述了不同类型的神经元之间的相互作用在BF，而这项研究使用的电生理技术研究异丙酚是否通过NBGABA-A受体调节大鼠的行为和脑电图额叶。

本结果表明，蝇蕈醇的NB显微注射延长异丙酚的觉醒时间和FC神经元的兴奋性下降，这主要是由于增量波比例的增加和γ波的比例的降低。我们假设，在蝇蕈胆碱，谷氨酸能作用于GABA-A受体，和PV + GABA能神经元减少觉醒的神经元的活性和增强的丙泊酚的效力。gabazine的NB注射异丙酚加速的觉醒时间，增加FC的兴奋性，这主要是由于三角波比例的下降。然而，gabazine阻断异丙酚的觉醒神经元上的抑制效应通过作用于GABA-A受体的胆碱能，谷氨酸，和PV + GABA能神经元。

本研究存在一定的局限性:本研究中非特异性NB损伤神经元未明确特异神经元在异丙酚中的作用;在NB中只研究了GABA-A受体，其他类型的受体在NB中未被发现。我们将采用一种更具体的方法来研究异丙酚治疗后NB中特定的神经元调节觉醒时间的机制，如设计药物(dreaddsde)所激活的设计受体(Designer receptor)。

5.结论

非特异性NB损伤延长了异丙酚治疗的苏醒时间，增加了FC波的比例，说明NB参与了异丙酚治疗的苏醒过程。NB微注射GABA-A受体激动剂(muscimol)可抑制FC脑电活动，延长异丙酚的苏醒时间;gaba受体拮抗剂(gabazine)增加FC脑电活动，缩短异丙酚恢复时间。提示NB中的GABA-A受体参与了异丙酚麻醉大鼠意识恢复的调控。

数据可用性

本研究的数据可根据合理要求从通讯作者处获得。

的利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

致谢

该项目是由吴阶平医学基金会（第320.6750.18187）的支持。

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