生活早期的孕产妇分离改变了基因的表达GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba和GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba在成人女性小鼠中：与社会行为的相关性GydF4y2Ba

摘要GydF4y2Ba

早年应激影响参与社会行为实施的大脑区域的神经元可塑性。我们以前的研究表明，从母亲那里的幼崽的简短和长期分离导致成年女性小鼠的社会行为。本研究的目的是表征基因的表达（从事突触塑性）GydF4y2BaEGR1.GydF4y2Ba，GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba，GydF4y2Ba弧GydF4y2Ba， 和GydF4y2BaHomer1GydF4y2Ba在预期皮质皮层和成年女性小鼠的背部海马，具有早期压力的历史。此外，我们评估了相关基因的表达：糖皮质激素和矿物质激素受体（GydF4y2BaNr3c1GydF4y2Ba和GydF4y2BaNr3c2GydF4y2Ba),GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba，编码转录因子（也称为GydF4y2BaReverbα.GydF4y2Ba）调制社交性和焦虑相关的行为。将C57BL / 6小鼠暴露于产妇分离（MS，3小时每天一次）或在后期2-4至14天内处理（HD，15分钟一次）。在成年期间，通过一些行为分析雌性小鼠的行为测试，并且在社会行为测试后的一天，我们测量了基因表达。我们发现了增加GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba只在前额皮质和更高的区域表达GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba在两个前额皮质和背海马的成年雌性小鼠与MS的历史表达。该研究的基因的表达在HD雌性小鼠并没有改变。的应激相关基因的表达GydF4y2BaNr3c1GydF4y2Ba和GydF4y2BaNr3c2GydF4y2Ba在两组中都没有改变GydF4y2Ba．GydF4y2Ba我们建议上调GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba和GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba女性与早期生活压力的历史和社会行为的相应增强可视为一种适应机制逆转由早期生活压力可能像差。GydF4y2Ba

1.介绍GydF4y2Ba

迄今为止积累的大量证据表明，在生命早期暴露于压力事件会影响随后的发展和各种精神疾病的易感性[GydF4y2Ba1GydF4y2Ba，GydF4y2Ba2GydF4y2Ba］.此外，已经广泛地表明，小鼠早期胁迫的后果显着性行为偏见。虽然据报道对焦虑的影响大致平等，但在性别之间的影响和学习能力的紊乱比在女性中更频繁地检测到雌性，而这种效果比对女性的影响更稳定;然而，性别之间的方向性通常是可比的（见评论[GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba，GydF4y2Ba4GydF4y2Ba])。GydF4y2Ba

早期压力最矛盾的影响是对社会行为的影响。虽然大多数研究证实了诸如各种测试的社会接触中断/下调社会接触的[GydF4y2Ba5GydF4y2Ba- - - - - -GydF4y2Ba8GydF4y2Ba]，研究对女性的量太小得出一般性的结论。一些学者指出，在较短的时间母婴分离导致调查成年的合伙人[GydF4y2Ba7GydF4y2Ba，GydF4y2Ba9GydF4y2Ba或幼年雌性[GydF4y2Ba5GydF4y2Ba，GydF4y2Ba10GydF4y2Ba，而另一些人则认为母亲分离对女性的社会行为没有影响[GydF4y2Ba11GydF4y2Ba- - - - - -GydF4y2Ba13GydF4y2Ba］.GydF4y2Ba

在我们以前的研究[GydF4y2Ba14GydF4y2Ba], we investigated sex-specific changes in behavior under the influence of two types of stress: brief (15 min/day) and prolonged separation (3 h/day) of pups from their mothers. We found that both types of stress result in enhanced social behavior in female mice. On the other hand, there are reports of greater anxiety [14GydF4y2Ba]认知功能恶化[GydF4y2Ba15GydF4y2Ba有长期母亲离异史的女性。因此，在大脑中不同的分子变化过程中，会产生类似的社会行为增强，这可能表明在暴露于这两种压力中的一种后，社会行为变化的潜在机制不同。GydF4y2Ba

社交能力的正常发展需要与社交行为相关的大脑区域准确而准确地发展。总的来说，社会行为涉及并需要一套分布的神经网络，包括额叶、颞叶皮层和边缘系统结构，如伏隔核、下丘脑和杏仁核，它们相互作用产生社会和情感行为[GydF4y2Ba16GydF4y2Ba，GydF4y2Ba17GydF4y2Ba］.海马通常包含在这组网络中[GydF4y2Ba18GydF4y2Ba］.介绍，腹侧海马主要涉及情绪状态和社会行为的调节，与杏仁达拉和下丘脑有关。相比之下，背部海马主要参与认知功能和信息处理，并与皮质区域连接[GydF4y2Ba19GydF4y2Ba］.早年的压力会对参与社会行为执行的大脑区域的形成产生负面影响。例如，在有早期生活应激史的大鼠的前额皮质中，发现髓鞘的水平低于对照组[GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba］.有报告称，成年动物在幼年受到压力的时候，海马的体积会减少[GydF4y2Ba21GydF4y2Ba，GydF4y2Ba22GydF4y2Ba］.早期生活的压力损害了大脑中对社会行为实施非常重要的区域的结构和功能可塑性[GydF4y2Ba23GydF4y2Ba- - - - - -GydF4y2Ba26GydF4y2Ba］.这种障碍表现为基底树突树的萎缩，层II / III二棱锥神经元的脊柱密度降低，以及内侧预级皮层中长期增强过程的损害[GydF4y2Ba23GydF4y2Ba，GydF4y2Ba25GydF4y2Ba和海马的CA1区[GydF4y2Ba24GydF4y2Ba］.在强烈涉及突触可塑性的基因/蛋白组中，存在即时早期基因[GydF4y2Ba27GydF4y2Ba，其产物参与长期突触变化和记忆形成所需的几个不同过程[GydF4y2Ba28GydF4y2Ba］.GydF4y2Ba

本研究的具体目的是描述成年雌性小鼠前额叶皮层中即时早期基因的表达，作为由早期生活压力和先前的社会互动引起的改良神经可塑性的标记。此外，我们分析了这些基因在背海马体中的表达，这是一个在生命早期受到压力影响的区域，正如我们之前所证明的[GydF4y2Ba15GydF4y2Ba］.在那项研究中[GydF4y2Ba15GydF4y2Ba，我们发现，长期的母亲分离会减少海马背侧CA3区成熟神经元的数量，并损害长期的空间记忆和识别记忆。因此，在目前的研究中，我们想要估计这些在情绪状态下观察到的行为变化与背侧海马体的神经可塑性之间的关系。GydF4y2Ba

在这个实验中，我们比较了不同类型的应激:短暂(15分钟/天)和延长(3小时/天)的小鼠。在社会行为测试一天后，我们评估了一些神经元可塑性相关基因的表达(GydF4y2BaEGR1.GydF4y2Ba，GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba，GydF4y2Ba弧GydF4y2Ba， 和GydF4y2BaHomer1GydF4y2Ba）在雌性小鼠的背部海马和前额叶皮质。这种基因的选择是基于现有数据参与社会和情绪行为。GydF4y2BaEGR1.GydF4y2Ba在负责认知，情绪反应的控制不同的脑区，和社会行为[广泛表达GydF4y2Ba29GydF4y2Ba，GydF4y2Ba30.GydF4y2Ba］.GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba调节兴奋性抑制的平衡，并在社会行为和认知中发挥关键部分[GydF4y2Ba31.GydF4y2Ba，GydF4y2Ba32.GydF4y2Ba］.GydF4y2Ba弧GydF4y2Ba和GydF4y2Bahomer1a.GydF4y2Ba参与树突结构和功能改变的维持，从而导致海马和新皮层神经元网络突触功效的长期变化[GydF4y2Ba33.GydF4y2Ba］.此外，我们评估了特定应激响应基因 - 糖皮质激素和矿物质激素受体的表达，GydF4y2BaNr3c1GydF4y2Ba和GydF4y2BaNr3c2GydF4y2Ba(它们是应激反应的重要介质，并与由神经元活动激活的蛋白质相互作用[GydF4y2Ba34.GydF4y2Ba])和GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba它编码转录因子GydF4y2BaReverbα.GydF4y2Ba调节社交和与焦虑相关的行为[GydF4y2Ba35.GydF4y2Ba］.GydF4y2Ba

2.方法GydF4y2Ba

2.1。动物GydF4y2Ba

C57BL/6J小鼠饲养在俄罗斯新西伯利亚细胞学和遗传学研究所实验室动物遗传资源中心(RFMEFI62117X0015)。动物被安置在标准条件下(12:12小时光/暗循环，灯在上午8点开;饲料颗粒和水是可用的GydF4y2Ba自由GydF4y2Ba)．GydF4y2Ba

2.2。孕产妇分离GydF4y2Ba

这一过程在另一篇文章[GydF4y2Ba14GydF4y2Ba］.简单地说，用未交配的雄性和雌性进行交配。怀孕的雌性在妊娠第三周被单独安置在纸巢里。实验只选用4-6只幼仔的窝。从出生后的第2天(PND2)到第14天(PND14)，这些幼鼠每天与母亲短暂或长期分离。在母体短暂分离条件(处理条件)下，幼鼠每天与母鼠分离15 min;在母体长期分离条件(MS条件)下，幼鼠每天与母鼠分离180 min。所有的手术都是在一天的光照期的13:00到16:00进行的。未处理的小鼠不与母鼠分离(正常情况下，即无处理对照(NC))。行为测试在PND85-PND110上进行，顺序为:外加迷宫、开阔场地和社会互动测试(每天一次)。详细行为分析的结果已在前面描述[GydF4y2Ba14GydF4y2Ba］.在目前的研究中，分析了没有任何压力经验的早期胁迫和对照小鼠的历史的C57BL / 6成年女性小鼠。GydF4y2Ba

２.３.组织收集GydF4y2Ba

动物断头10点和12点之间的第二天社会互动测试（PND〜100）后死亡。Brains were removed, the prefrontal cortex was dissected and snap-frozen in liquid nitrogen in 1.5 ml plastic tubes, and the rest of the brain was embedded in the Tissue-Tek O.C.T. Compound (Sakura Finetek U.S.A., Inc., USA). All the tissue samples were stored at −80°C before use. Trunk blood was collected, left at room temperature for 1 h, and then centrifuged at 3000 × GGydF4y2Ba10分钟。将所得血液血清储存在-80℃直至分析。GydF4y2Ba

为了将背部海马分离，用低温恒温器，Microm HM 550切成冠状切片。两个150 μ.GydF4y2Ba米切片根据艾伦脑图谱制备（前囟点从-1.86到-2.16，水平73-76），和背侧海马物通过玻璃microsticks的手段从切片分离。来自左，右半球组织拳合并进行RNA分离。GydF4y2Ba

２.４.RNA提取和实时PCRGydF4y2Ba

按照制造商的方案，用PureZol (Bio-Rad，美国)从冷冻组织中提取RNA。获得的RNA样本在agcourt RNAClean XP珠(Beckman Coulter, Germany)上纯化，并在双蒸馏水中稀释。利用NanoDrop 2000分光光度计对RNA的质量和数量进行评价。GydF4y2Ba

使用Syntol（俄罗斯）产生的试剂盒合成互补DNA（cDNA）。反应包括总RNA（1 μ.GydF4y2Bag来自海马或0.5 μ.GydF4y2Ba从前额叶皮质的g）和随机己核苷酸作为引物的混合物;所有程序都根据制造商的协议进行。GydF4y2Ba

采用CFX96 real-time PCR检测系统(Bio-Rad, USA)检测基因表达。我们评估了基因的表达GydF4y2BaEGR1.GydF4y2Ba，GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba，GydF4y2Ba弧GydF4y2Ba，GydF4y2BaHomer1GydF4y2Ba，GydF4y2BaNr3c1GydF4y2Ba，GydF4y2BaNr3c2GydF4y2Ba， 和GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba．为GydF4y2BaHomer1GydF4y2Ba我们分析了两个亚型的表达：GydF4y2Bahomer1a.GydF4y2Ba和GydF4y2BaHomer1b / c。GydF4y2Ba每个反应在cDNA, 0.25 mM dNTPs, 2.5 mM MgCl的混合物中进行GydF4y2Ba_2GydF4y2Ba，10 mM each primer, 0.25 U of SynTaq DNA polymerase, and the buffer with EVA-Green (Syntol, Russia). Primers were designed with Primer-BLAST (NCBI; Supplementary TableS1GydF4y2Ba)．反应参数如下：95℃，5分钟，然后在95℃下进行38次循环10 s，在60℃下进行20℃。完成PCR后，通过分析熔化曲线来评估产品特异性。每次反应一式三份运行。每个引物对的扩增效率为90％至110％。通过PCR的结果分析GydF4y2Ba方法并标准化为表达GydF4y2BaβGydF4y2Ba-Actin（GydF4y2BaActbGydF4y2Ba）作为参考基因。GydF4y2Ba

2.5。17岁的免疫测定GydF4y2BaβGydF4y2Ba雌二醇GydF4y2Ba

血清17.GydF4y2BaβGydF4y2Ba通过在制造商的协议之后通过市售的酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒（R＆D Systems，KGE014）一式两份地定量。GydF4y2Ba

2.6。统计分析GydF4y2Ba

Shapiro-Wilks测试和Levene的测试测试了差异的分布和均匀性的正常性。通过单向ANOVA（带有压力的类型）和Fisher的最低差异（LSD）测试来分析数据作为aGydF4y2Ba后HOC.GydF4y2Ba分析。组之间的差异被认为在统计学上显著GydF4y2Ba 并且被认为表现出倾向GydF4y2Ba ．GydF4y2Ba基因表达水平、行为域和17GydF4y2BaβGydF4y2Ba-雌二醇浓度采用Pearson相关性分析。采用Statistica 8.0软件进行统计学分析。GydF4y2Ba

结果GydF4y2Ba

我们评估了四个活性调控基因(GydF4y2BaEGR1.GydF4y2Ba，GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba，GydF4y2Ba弧GydF4y2Ba， 和GydF4y2BaHomer1GydF4y2Ba）在两个脑区：背部海马和前额叶皮质（图GydF4y2Ba1GydF4y2Ba)．我们发现只有GydF4y2BaNpas4GydF4y2BamRNA水平在早期生活应激的影响下发生变化，且仅在大脑的一个区域:前额皮质(GydF4y2Ba ，GydF4y2Ba )．GydF4y2BaFisher的LSD测试显示皮质的表达增加GydF4y2BaNpas4GydF4y2BaMS女性与NC女性的mRNA表达量(GydF4y2Ba )．GydF4y2Ba在海马背侧和前额皮质中，其他活动调节基因的表达没有变化。HD组的基因表达水平与NC组没有差异。GydF4y2Ba

早期压力改变了GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba背部海马的mRNA水平和前额叶皮质（GydF4y2Ba ，GydF4y2Ba ，GydF4y2Ba和GydF4y2Ba ，GydF4y2Ba )．GydF4y2Ba女士女士在海马和皮质水平上有所增加GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba与HD组女性相比(GydF4y2Ba 和GydF4y2Ba ）GydF4y2Ba和NC组雌性（GydF4y2Ba 和GydF4y2Ba )．GydF4y2Ba

早期压力没有改变相关基因的表达GydF4y2BaNr3c1GydF4y2Ba和GydF4y2BaNr3c2GydF4y2Ba与NC女性相比，在HD女性或女士中GydF4y2Ba．GydF4y2Ba

因为在女性中，一些基因的表达可能取决于性激素水平的变化，我们确定了17岁GydF4y2BaβGydF4y2Ba-雌二醇在雌性小鼠血清中的浓度17的分布GydF4y2BaβGydF4y2Ba-雌二醇水平表明，大多数女性处于卵巢周期的发情或发情前期(图)GydF4y2Ba2GydF4y2Ba)．只有一个NC小鼠显示出与MeteStrus阶段对应的低水平的雌二醇。我们在雌二醇水平中没有发现群体中的任何显着差异。相关性分析显示雌二醇水平与基因表达之间的重要关联GydF4y2BaNr3c2GydF4y2Ba前额叶皮层的mRNA (GydF4y2Ba ，GydF4y2Ba ；GydF4y2Ba数字GydF4y2BaS1GydF4y2Ba)．对于大多数基因，我们没有检测雌二醇浓度和基因表达之间的显着相关性;这一发现允许我们在不考虑循环阶段的情况下比较基因表达水平。GydF4y2Ba

我们进行了前额叶皮质和海马基因表达水平的相关性分析。所有组的组合数据都受到Pearson的相关性分析（图GydF4y2Ba3(一个)GydF4y2Ba和GydF4y2Ba3 (b)GydF4y2Ba)．相关系数见补充表GydF4y2BaS2GydF4y2Ba．我们发现几个活性调控基因之间存在显著的相关性，反映了它们在胁迫下表达的一致性变化。信使rna的表达GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba大多数基因与其他基因没有相关性，表明它是独立调控的。GydF4y2Ba

为了确定基因表达的变化与动物的心理情绪状态之间的可能链接，我们在同一动物中进行了基因表达水平与焦虑和社会行为的参数进行了相关分析[GydF4y2Ba14GydF4y2Ba］.我们发现基因表达与在张开臂（升高的Plus Maze Test）中花费的时间相关，作为焦虑的指标，并且随着与陌生的合作伙伴（社会互动测试）接触的时间作为社会性的指标。我们发现，在前额叶皮质和海马中的一个基因中，八个研究中的四种的表达与社会行为水平正相关（图GydF4y2Ba3（c）GydF4y2Ba)．值得一提的是，这些结果可能被认为是间接证实了前额叶皮层的基因表达比海马背侧的基因表达与社会行为的关联更强。我们没有发现焦虑行为与基因表达之间存在相关性(相关系数见补充表)GydF4y2BaS3GydF4y2Ba)．GydF4y2Ba

4。讨论GydF4y2Ba

在这项工作中，我们表明，早期生活中的简短和延长的孕产妇分离对成年女性小鼠的前额外皮层和背海马的基因表达产生了延迟影响。这种压力对表达的影响最强GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba和GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba．GydF4y2Ba

4.1。母体分离导致更高GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba在成人女性前额叶皮质中的表达GydF4y2Ba

早期反应转录因子GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba是神经回路中兴奋-抑制平衡的关键调节器之一[GydF4y2Ba32.GydF4y2Ba]并且主要在神经元中表达，主要在额叶和海马[GydF4y2Ba36.GydF4y2Ba，GydF4y2Ba37.GydF4y2Ba］.通常,增强GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba表达发生在施加刺激后的第一个小时内;例如，它在海马体和额叶皮层中的表达会在社交遭遇、新奇强迫游泳压力或足部电击时增加[GydF4y2Ba31.GydF4y2Ba，GydF4y2Ba38.GydF4y2Ba- - - - - -GydF4y2Ba40GydF4y2Ba］.这种表达增强通常伴随着其他即时早期基因的高表达，如GydF4y2Ba弧GydF4y2Ba，GydF4y2BaEGR1.GydF4y2Ba， 和GydF4y2BaC-FOC.GydF4y2Ba[GydF4y2Ba38.GydF4y2Ba，GydF4y2Ba39.GydF4y2Ba]，通常在刺激后4-5小时内表达消退[GydF4y2Ba40GydF4y2Ba］.然而，据报道，慢性应激可以另外导致延长的改变表达GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba还有一些其他立即早期基因;例如，在漫长的社会隔离之后，GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba海马体中的表达量至少一个月都保持在低水平[GydF4y2Ba41.GydF4y2Ba］.GydF4y2Ba

在我们的研究中，我们透露，在成年女士女性中，GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba前额叶皮层的表达更高。其他正在研究的基因的表达没有显著变化。众所周知，作为一种转录因子，Npas4对许多其他基因的转录起着控制作用(例如，GydF4y2Ba弧GydF4y2Ba，GydF4y2BaEGR1.GydF4y2Ba， 和GydF4y2BaBDNF.GydF4y2Ba) [GydF4y2Ba32.GydF4y2Ba，GydF4y2Ba36.GydF4y2Ba，GydF4y2Ba42.GydF4y2Ba］.此外，尽管没有表达显着变化，所以前额叶皮质中这些基因的表达水平观察到的强相关性表明即时早期基因 -GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba，GydF4y2Ba弧GydF4y2Ba，GydF4y2BaEGR1.GydF4y2Ba， 和GydF4y2Bahomer1a.GydF4y2Ba——在外界刺激的影响下表现出一致的表达模式。在海马背侧，我们没有检测到早期反应基因表达的变化或它们表达水平之间的相关性，这表明所观察到的变化是特定于前额皮质的。GydF4y2Ba

在这项工作中，我们在最后一次行为测试（社会互动测试）的一天中评估了基因的表达;因此，作为小鼠之间的社会接触的后果，表达变化可能与神经元激活有关。研究中的各种试验中的行为参数与表达水平的相关性分析表明皮质表达GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba，GydF4y2Ba弧GydF4y2Ba， 和GydF4y2BaEGR1.GydF4y2Ba具体来说，与这个参数正相关，这个参数反映的是社会行为水平，而不是焦虑水平。尽管与对照组相比，多发性硬脑病组和HD组的社会行为增强，但显著的GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba仅在MS组中注册。因此，观察到的改变可能与早期压力的影响或与合作伙伴的社会接触后激活程度的变化发生在基因表达的变化相关。在MS组中，可能在上调的情况下GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba行为测试后的逆转速度比对照组和HD组慢。GydF4y2Ba

在另一项研究中GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba在早期长期暴露于丰富环境的小鼠海马中检测到表达[GydF4y2Ba42.GydF4y2Ba]，而这种丰富的环境通常也会导致成年动物的社会行为增强[GydF4y2Ba43.GydF4y2Ba，GydF4y2Ba44.GydF4y2Ba］.大鼠海马区表达较高GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba[GydF4y2Ba38.GydF4y2Ba表现出增强的探索行为。相反,GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba敲除小鼠在新的环境中具有过度活跃，并且不太社交活动[GydF4y2Ba31.GydF4y2Ba］.这些观察结果支持了我们的假设GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba过度表达与强化的社会行为有关。相反，长期暴露在压力之下，如长期克制[GydF4y2Ba45.GydF4y2Ba]，少年的社会孤立[GydF4y2Ba41.GydF4y2Ba，以及慢性轻度压力[GydF4y2Ba46.GydF4y2Ba导致较弱的社会行为和较低的海马表达GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba．因此，我们认为GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba在具有早期压力历史的女性的前额叶皮质 - 以及相应的社会行为的增强 - 可以被视为一种适应机制，可扭转早期压力引起的可能扰动。GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba据报道，一些其他基因特别是神经保护作用，特别是GydF4y2BaNpas4GydF4y2BaUpregulation促进海马神经元的存活率响应突触NMDA刺激[GydF4y2Ba47.GydF4y2Ba］.GydF4y2Ba

因此，我们的研究结果表明，患有多发性硬化症的雌性小鼠的行为改变(即更强烈的焦虑和社会行为的增强)可能与神经紧张的水平有关GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba靶基因的表达和随后的变化。尽管如此，Npas4影响社会行为的确切机制还需要进一步研究，因为Npas4调节大量基因。GydF4y2Ba

4.2。早期压力增加了表达GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba但不影响应激反应的基因的表达GydF4y2Ba

在这项工作中，我们证明了核受体基因的表达，GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba(它编码转录因子也被称为GydF4y2BaReverbα.GydF4y2Ba），在背部海马和雌性小鼠的前额叶皮质中增加，具有MS的历史。GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba是一种核受体，调节基因转录，其在昼夜节律调节中的功能最广泛地研究。GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba参与时钟基因的表达和反馈的辅助回路调节，以抑制时钟-BMA1异二聚体转移功能。几项研究表明GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba可能在与奖励相关的过程中发挥作用[GydF4y2Ba48.GydF4y2Ba，GydF4y2Ba49.GydF4y2Ba，与情绪有关的行为[GydF4y2Ba35.GydF4y2Ba，GydF4y2Ba50.GydF4y2Ba，GydF4y2Ba51.GydF4y2Ba]和与社会赤字相关的障碍[GydF4y2Ba52.GydF4y2Ba］.Upregulation的GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba在小鼠形成类似抑郁行为的过程中发现了内侧前额叶皮质[GydF4y2Ba53.GydF4y2Ba］.最近的人类后期研究表明时钟基因（包括GydF4y2BaNR1D1GydF4y2Ba）在情绪调节的大脑区域有节奏地表达，但这些节奏在具有重大抑郁症的受试者中衰减[GydF4y2Ba54.GydF4y2Ba］.有或没有儿童滥用历史的自杀式总机具有涉及神经元可塑性的基因的DNA甲基化的明显模式，包括GydF4y2BaNR1D1GydF4y2Ba．DNA甲基化GydF4y2BaNR1D1GydF4y2Ba人类滥用史的人类更大的启动子[GydF4y2Ba55.GydF4y2Ba］.在我们的研究中，早期生活应激对成年雄性小鼠H3K4me3基因组景观的延迟效应[GydF4y2Ba56.GydF4y2Ba的启动子区活性染色质修饰H3K4me3的数量显著增加GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba．这些数据表明，在有ms病史的动物中，该基因有一个更活跃的启动子GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba在本研究中观察到的女性女性中。GydF4y2Ba

昼夜节律幅度对于适当的情绪调节很重要。最近的证据[GydF4y2Ba50.GydF4y2Ba，GydF4y2Ba57.GydF4y2Ba] 从GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba- 缩义小鼠揭示了参与GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba在调节中脑和海马多巴胺活性的酪氨酸羟化酶:多巴胺产生的限速酶。GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba的多巴胺能系统的行为深刻地影响了小鼠的情绪相关和情绪行为。因此，这里观察到的多发性硬化症女性社会行为的增强可能也与边缘系统多巴胺能活动的改变有关。GydF4y2Ba

因此，增强的表达GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba在额叶皮层和海马背侧可能影响时钟基因和多巴胺的活动，从而调节情绪和社会行为。可能，这个变了GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba在MS女性中的表达和相关的昼夜节律失常可能解释了在成年年龄更容易患精神疾病。GydF4y2Ba

昼夜钟表和应力响应系统密切相关[GydF4y2Ba58.GydF4y2Ba］.许多时钟基因启动子包含糖皮质激素反应元件，糖皮质激素使外周和中枢昼夜节律振荡器同步。的GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba启动子含有几种用于糖皮质激素受体（GR）的结合位点，并且已经证明GR活化可以下调GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba[GydF4y2Ba59.GydF4y2Ba］.反过来，tGydF4y2Ba转录因子GydF4y2Ba由撰写的GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba基因既通过结合到其启动子和通过的CLOCK-BMAL1络合物[活性的调节调节GR表达GydF4y2Ba60GydF4y2Ba］.尽管如此，在我们的实验中，较高GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba表情没有导致变化GydF4y2BaNr3c1GydF4y2Ba或者GydF4y2BaNr3c2GydF4y2Ba前额叶皮层的表达和成年雌性小鼠海马。同样，在我们最近的研究[GydF4y2Ba61GydF4y2Ba在男性身上，我们没有发现任何一种表达的变化GydF4y2BaNr3c1GydF4y2Ba或者GydF4y2BaNr3c2GydF4y2Ba在早期压力的影响下，与缺乏女性的这种变化一致，但延长的产妇分离导致更高GydF4y2BaNr3c2GydF4y2Ba/GydF4y2BaNr3c1GydF4y2Ba雄性海马和下丘脑的mRNA比值。因此，我们没有发现早期生活压力对GydF4y2BaNr3c1GydF4y2Ba或者GydF4y2BaNr3c2GydF4y2Ba至少在非特权条件下的雌性表达。早期胁迫对丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴相关基因的表达的重大影响主要在大鼠研究中观察到：早期处理（简要分离）与海马GR的长期过表达相关，并进行减毒应力反应[GydF4y2Ba62GydF4y2Ba- - - - - -GydF4y2Ba64GydF4y2Ba］.相反，据报道，长期的母亲分离会产生脆弱的表型，GR水平下降，神经内分泌对压力的反应延长[GydF4y2Ba62GydF4y2Ba，GydF4y2Ba65GydF4y2Ba］.此外，母性分离通过调节CA1背侧的GR表达强烈影响大鼠肾上腺皮质功能[GydF4y2Ba66GydF4y2Ba］.在小鼠早期生活压力的研究，长期的变化GydF4y2BaNr3c1GydF4y2Ba是GydF4y2BaNr3c2GydF4y2Ba这种表达通常在男性或女性中都找不到[GydF4y2Ba11GydF4y2Ba，GydF4y2Ba67GydF4y2Ba，GydF4y2Ba68GydF4y2Ba，尽管有关于海马体增强的孤立报道GydF4y2BaNr3c1GydF4y2Ba成年MS和HD雄性小鼠的表达[GydF4y2Ba69GydF4y2Ba]或减少皮质GydF4y2BaNr3c1GydF4y2Ba成年MS雄性小鼠的表达[GydF4y2Ba70GydF4y2Ba］.因此，我们的数据支持这样的假设，即小鼠(与大鼠相比)对早期生活压力的影响更有抵抗力，至少在下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节水平上是这样的[GydF4y2Ba11GydF4y2Ba，GydF4y2Ba69GydF4y2Ba］.GydF4y2Ba

结论GydF4y2Ba

在这项研究中，我们调查了短暂的影响和表达延长母婴分离GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba早期反应基因的蛋白质产物参与神经元的可塑性和社会行为的调节。早期生活经历可以塑造正在发育的大脑，并对个体随后的行为进行编码。我们之前的研究表明，早期生活经历会增强与母亲长期或短暂分离的女性的社会行为[GydF4y2Ba14GydF4y2Ba，这些变化可能也会影响下一代:社会行为水平也很高(至少在男性中)，而由有长期母亲分离史的母亲抚养长大的后代的社会应对策略也不同[GydF4y2Ba15GydF4y2Ba，GydF4y2Ba71GydF4y2Ba］.我们可以理解上调的上调GydF4y2BaNpas4GydF4y2Ba和GydF4y2BaNr1d1GydF4y2Ba在有早期生活应激史的女性中，社会行为的相应增强可能被认为是一种适应机制，可逆转早期生活应激可能导致的畸变。GydF4y2Ba

数据可用性GydF4y2Ba

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。GydF4y2Ba

利益冲突GydF4y2Ba

作者说没有侵犯他的权益。GydF4y2Ba

致谢GydF4y2Ba

该研究得到了俄罗斯科学基金会（16-15-10131）的支持。我们感谢细胞学和遗传学研究所的显微镜中心，SB RAS，俄罗斯，用于进入设备（Cryostat Microm HM 550）。纠正和认证英语语言GydF4y2Bahttp://shevchuk-editing.com.GydF4y2Ba．GydF4y2Ba

补充材料GydF4y2Ba

表S1：对引物。表S2：在前额皮质和背海马所研究的基因中表达的成对的相关性。表S3：基因表达水平和焦虑和社会行为的参数之间的相关性。图S1：基因和血清17的相对mRNA水平之间的相关性GydF4y2BaβGydF4y2Ba雌二醇浓度。GydF4y2Ba（GydF4y2Ba补充材料GydF4y2Ba）GydF4y2Ba

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