“嗅觉Three-Needle”提高SAMP8小鼠空间学习和记忆能力

文摘

作为一个最重要的补充和替代医学疗法,针灸被用于治疗阿尔茨海默病(AD)。“嗅觉three-needle”针灸操作可以提高AD患者的认知能力。然而,“嗅觉three-needle”广告的机制在很大程度上仍是个未知数。在这里,我们发现,“嗅觉three-needle”疗法和丁香酚嗅觉刺激的沉积减少β淀粉样蛋白(β)蛋白质和增加的表达synaptophysin (SYP),但只有“嗅觉three-needle”增强SAMP8的空间学习和记忆能力。值得注意的是,“嗅觉three-needle”抑制磷酸化p38MAPK和过度激活的小胶质细胞(MG)在海马体。我们的研究表明,“嗅觉three-needle”提高空间学习和记忆能力通过抑制磷酸化p38MAPK和MG的过度激活减少神经炎症反应和神经毒性β,促进突触再生,但它不是完全一致的刺激嗅觉系统。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是一个阴险的,进步的,和神经退行性疾病的特点是进步的记忆丧失、认知障碍、行为异常,和生活能力下降1]。随着社会老龄化的加剧,广告的发病率逐渐增加,和广泛的文献表明,老化是伴随着嗅觉丧失和嗅觉减退/嗅觉缺失症,这也是一些神经退行性疾病的一个特征(2]。

然而,嗅觉是经常被称为“被忽视的”感觉,因为它是很少在医疗实践调查,患者往往没有意识到他们的嗅觉问题。

目前,没有特定的治疗存在停止或逆转广告,和大多数方法旨在拖延的损失函数和保护认知和记忆3]。治疗治疗的广告可以改善症状,但相关的药理干预已经提高了成本和不良事件的风险增加4]。近年来,针灸的头皮,“嗅觉three-needle”操作,和身体被广泛用于提高迷你精神状态考试分数,日常生活的活动,和AD患者的分级的痴呆规模,减少相关的不良事件发生(5]。此外,丁香酚,提取一些香料和草药,已被证明有neurogenerative活动和有广泛影响神经保护在一些神经退行性疾病(6]。

我们之前的临床研究表明,针灸治疗的“嗅觉three-needle”有明显的治疗效果在AD患者嗅觉功能障碍和认知功能障碍(7]。然后,我们调查了“嗅觉three-needle”和丁香酚对学习记忆的影响能力和抗氧化系统AD大鼠的海马,我们发现“嗅觉three-needle”和丁香酚都可以刺激嗅觉系统提高学习记忆能力,和抗氧化系统AD大鼠的海马体(8]。尽管如此,该机制仍然未知。据当地acupoint-taking原则,“嗅觉three-needle”操纵针灸的穴位Yintang,双边、迎香,是重要的olfactory-related穴位。因此,我们假设“嗅觉three-needle”可能是刺激嗅觉系统改善AD患者的认知和记忆能力。

考虑到神经毒性β扮演重要角色在神经炎症反应和神经退化过程的起始的广告9]。是至关重要的发现“嗅觉three-needle”如何影响的监管β和神经炎症的广告模式。在目前的研究中,我们比较了嗅觉刺激“嗅觉three-needle”和丁香酚对空间学习和记忆;蛋白质的表达β淀粉样蛋白(β)、磷酸化p38 MAPK (P-p38 MAPK)磷酸化τ蛋白(P-tau)和synaptophysin (SYP);和小胶质细胞的激活状态(毫克)SAMP8小鼠的海马,探索“嗅觉three-needle”机制在提高广告的认知和记忆能力。我们的数据代表一个重大贡献的有效性鉴定的“嗅觉three-needle”改善小鼠的空间学习和记忆能力的广告模式。

2。材料和方法

2.1。实验动物

7个月大的雄性( 8 g) senescence-accelerated倾向鼠标(SAMP8小鼠)和senescence-accelerated鼠标抵抗小鼠1 (SAMR1)购买实验动物中心的中国人民解放军的军事医学科学(动物很多:SCXK (Jing) 2014 - 0011)。老鼠被安置在动物中心针灸研究所的中国中医科学院控制温度( °C), 55%的湿度,在12 h黑/光周期,与无菌饮用水标准颗粒的饮食随意。所有的老鼠都适应于环境实验前7天。

之后所有动物实验伦理委员会制定的指导方针的实验室动物保健和使用Acu-moxibustion和按摩学院陕西省中医药大学和被批准的许可证号码(am2018 - 7041)。

2.2。开放田地试验

我们开始一个开放田地试验分组之前为了排除不合格的小鼠自主活动。开放田地试验视频分析系统(心心,上海)主要包括采集盒,视频采集设备和软件系统。开放田地收集盒的四个相连的黑色发现木箱 厘米大小,与老鼠放在盒子的墙,测试5分钟观察时间和距离的老鼠在中央区域的有效期间,从而评估小鼠的自主活动状态。此外,粪便和其他排泄物盒子里每个测试后必须清洁(10]。

2.3。动物分组和干预

在开放田地测试后,不合格的小鼠自主活动被排除在外。三十SAMP8小鼠被分为三组(每组10):SAMP8控制(P8N)集团SAMP8针灸(P8A)集团,SAMP8嗅觉刺激(P8O)组。十SAMR1老鼠调用正常控制(R1N)组。

“嗅觉three-needle”干预:P8A组的老鼠与异氟烷麻醉。根据附件图纸的穴位选择方法常用实验动物穴位在实验针灸第九套广播体操,一次性无菌针灸针( )(Huatuo医疗器械公司、苏州)用于穿刺Yintang (GV29)与鼻根横刺穿方向10毫米的深度,和双边迎香(LI20)浅刺穿向内陆地区,优越的2毫米的深度。两国迎香(LI20)与汉斯- 200电刺激器刺激(汉史、南京)10分钟(电流强度:1.5 mA,波:15赫兹)。

嗅觉刺激干预:把1毫升丁香酚溶剂(美国阿拉丁)密封实验室容器( ,塑料盒,白手起家的),丁香酚溶剂的气味扩散10分钟,然后老鼠P8O组保存在一个盒子的嗅觉刺激,30分钟后取出。“嗅觉three-needle”和嗅觉刺激的干预管理连续4周每周6天,没有治疗的R1N或P8N组。上述干预持续了整个莫里斯水迷宫测试时期。

2.4。莫里斯水迷宫测试

莫里斯水迷宫测试是用来评估小鼠的空间学习和记忆能力,和莫里斯水迷宫测试的协议描述了在先前的研究8,11]。老鼠训练来定位一个隐藏的平台(直径7厘米,1厘米低于水面)的老鼠在一个循环池(国际展览中心娱乐公司,长滩,CA;身高91厘米,直径40厘米,25°C不透明的水),位于一个完全black-painted测试房间。老鼠没有找到平台放在它10 s,同期成功的动物。动物被训练了4可见平台实验每天60年代和接收导航试验5天的地方。每个动物都提交给会议的四个试验。鼠标轻轻被释放(面对墙)从一个随机选择的起点(东方或西方,因为这些是等距的目标),并允许游泳,直到它逃到隐藏的平台,在逆转现在位置,位于中间的南象限。时间发现平台记录为逃避延迟,和运动跟踪和收集索引来评估小鼠的空间学习能力。空间探索试验进行了6天。NW quadrant-target象限在60年代期间观察,小鼠的空间记忆能力是评估。

2.5。免疫印迹分析

行为测试后,五个老鼠随机选择从每组深感用4%戊巴比妥麻醉,然后transcardiac灌注了冰冷的消毒盐水(20毫升/鼠标)。大脑是在耳朵后面,然后海马组织被剥夺,并立即投入液氮,最后保存在冰箱使用的-80°C。提取并量化后,蛋白质变性的上层清液沸腾5分钟在SDS示例缓冲区。40μg总蛋白质的6% - -15% sds - page分离,涂抹到PVDF膜,然后用以下抗体:探索单克隆淀粉样蛋白-β抗体(sc - 28365,圣克鲁斯生物技术),单克隆anti-Phospho-p38 MAPK抗体(# 9216,细胞信号技术),兔子anti-Tau(磷、S262)抗体(ab64193 Abcam),兔子anti-Synaptophysin抗体(ab14692 Abcam),兔子anti-p38抗体(ab170099 Abcam),鼠标anti-Tau抗体(ab80579 Abcam),和鼠标anti-GAPDH抗体(BM3876 Bosterbio),结合辣根过氧化物酶被用作二级抗体。蛋白质乐队被孵化与可视化BeyoECL +(中国Beyotime P0018) 1分钟和由凝胶图像成像系统(Tanon, 5200年,中国)。测密度术是由使用ImageJ软件。

2.6。免疫荧光

剩下的五个老鼠从小组中随机选择灌注采样和冰冻的大脑部分。鼠标种抗体抗体(sc - 28365,圣克鲁斯生物技术),鼠标anti-Phospho-p38 MAPK抗体(# 9216,细胞信号技术),兔子anti-Tau(磷、S262)抗体(ab64193 Abcam),兔子anti-Synaptophysin抗体(ab32594 Abcam)、羊anti-Iba1抗体(ab5076 Abcam),和兔子anti-Tmem抗体(ab209064 Abcam)是用于免疫荧光,执行先前描述的协议后(12]。六个图像区域被随机选中的海马区域,图像Proplus 6.0,这是用于分析累积光密度以及阳性细胞数量在选定的视觉区域。

2.7。形态学评估和细胞计数

Iba1用于识别小胶质细胞,以分类和Iba1-positive细胞的形态从分歧的和变形,如之前所述研究[13]。分歧的细胞有一个直径15 +μm罚款和高度支化的过程,而变形细胞直径小于10μm收回过程和不规则的形状。细胞在海马CA1分类。Iba1-positive细胞只有数如果超过75%的染色计数框架范围内的和符合标准的不同的直径。徕卡DM500显微镜和高分辨率数码相机(徕卡MC120 HD)和LAS4.4软件被用于图像采集使用40 x目标。所有图像组被蒙蔽细胞数量和形态量化的研究,和Iba1-positive细胞在整个40 x图像帧数。

2.8。统计分析

使用SPSS 23.0统计分析,数据被表示为 。由于数据被Kolmogorov-Smirnov通常分布式测试(钴), - - - - - -测试是用来比较的两组老鼠在开放田地测试。此外,双向方差分析与反复的措施被用来分析不同的治疗在老鼠和数据组在同一时间;此外,空间探索实验的数据,分析了白平衡,如果由单向方差分析。

3所示。结果

3.1。“嗅觉Three-Needle”改善SAMP8小鼠的空间学习和记忆障碍

记忆障碍通常发生在广告中。评估潜在的神经保护作用的“嗅觉three-needle”在SAMP8小鼠记忆障碍,我们受到老鼠的开放田地试验测量运动活动和探索行为之前“嗅觉three-needle”操作,然后莫里斯水迷宫测量空间学习和记忆的能力。在开放田地试验中,没有显著差异距离和时间之间的中部地区P8和R1老鼠(图1(一)),这表明自主活动状态的干预前两组相似。游泳轨迹R1的老鼠和老鼠P8前和治疗后第一天呈现在图1 (b)。

这个地方导航测试的结果在莫里斯水迷宫测试提出了数字1 (c)和1 (d);P8N组显示大大延长逃脱延迟从第一天到第二天和第四天到第五天,长路径长度爬上平台比R1N集团第四天到第五天,虽然P8A组显示显著短逃脱延迟从第一天到第四天,路径长度爬上平台从第一天到第二天与P8N组。在空间探测试验(图1 (e)P8N集团)显示在目标象限时间小于R1N集团表明SAMP8小鼠的空间记忆能力下降。此外,是否与P8N组或P8O组相比,P8A组显示更多的时间花在空间中的目标象限探测试验。然而,没有显著差异P8O组和P8N组之间的行为。这些数据表明“嗅觉three-needle”可以缩短逃脱延迟和路径长度的地方航行试验,延长游泳时间在空间探测试验平台象限改善SAMP8小鼠的空间学习和记忆能力。

3.2。“嗅觉Three-Needle”和嗅觉刺激救了淀粉样蛋白β蛋白质沉积和过度磷酸化τ蛋白SAMP8小鼠的海马

评估潜在的神经保护效应的针灸学习和记忆能力,病理β沉积在AD小鼠的海马是测量。正如所料,相对的数量β阳性细胞在CA1, CA3, DG的海马区域显著增加P8N组与R1N组相比,但显著降低了“嗅觉three-needle”和嗅觉刺激(数字2(一个)和2 (b))。的表达β蛋白质在海马显著调节P8N组,虽然明显下调P8A组和P8O组(图2 (c)),这表明“嗅觉three-needle”和嗅觉刺激可以抑制的overdepositionβSAMP8小鼠的海马。

的沉积β蛋白诱发细胞内积累成对螺旋细丝组成的过度磷酸化τ蛋白(14]。P-tau蛋白被发现在CA1, CA3, DG SAMP8小鼠海马(图2 (d))。的相对数量P-tau-positive P8N组的细胞显著增加在CA1, CA3,和DG区域,但“嗅觉three-needle”和嗅觉刺激过度磷酸化τ细胞的数量减少(图2 (e))。有趣的是,“嗅觉three-needle”和嗅觉刺激都能减少P-tauτ蛋白表达率,但所有组间没有显著差异的蛋白质表达水平P-tau /τ在海马体(图2 (f))。一般来说,“嗅觉three-needle”和嗅觉刺激可以抑制异常tau蛋白的磷酸化在海马的不同区域。

3.3。“嗅觉Three-Needle”的影响抑制p38 MAPK的激活SAMP8小鼠的海马是无关紧要的刺激嗅觉系统

很明显,一个β沉积在大脑广告诱导神经毒性,造成更严重的神经损伤。此外,p38 MAPK的激活参与调节细胞凋亡;因此,磷酸化p38 MAPK被用来推测“嗅觉three-needle”的影响和嗅觉刺激神经细胞凋亡。大量P-p38 MAPK-positive细胞观察海马CA1, CA3, DG P8N组(图3(一个))。的相对数量P-p38 MAPK-positive细胞在海马CA1, CA3,和DG P8N集团比R1N组显著增加,而相对数量的P-p38 MAPK-positive海马的细胞在所有区域都显著减少P8A组和P8O集团(数字3 (b)- - - - - -3 (d))。p38 MAPK的激活水平的蛋白质(p38 P-p38的比率)P8N组显著高于R1N组。然而,只有P8A组显著减少p38 MAPK的激活水平与P8N相比,也没有区别P8N组和P8O组,表明“嗅觉three-needle”的影响抑制p38 MAPK的激活是无关紧要的刺激嗅觉系统。

3.4。“嗅觉Three-Needle”和嗅觉刺激导致了SYP SAMP8小鼠海马神经元的释放

突触功能障碍密切相关的空间学习和记忆障碍,和减少synaptophysin (SYP)发布广告的突触功能障碍的主要原因是患者(15]。因此,SYP从海马神经元的突触前膜释放检测来证实嗅three-needle和嗅觉刺激突触功能和神经元生存。

SYP观察是广泛分布在海马的CA1区(图4(一))。然而,相对综合密度SYP海马的CA1区和SYP表达内容都P8N组显著降低,而R1N集团(数据4 (b)和4 (c)),而相对的集成密度SYP海马的CA1区和SYP表达内容明显提高了“嗅觉three-needle”和嗅觉刺激(数字4 (b)和4 (c)),这表明“嗅觉three-needle”和嗅觉刺激促进SYP扮演主要角色的释放和SAMP8小鼠海马神经元的突触功能的恢复。

3.5。“嗅觉Three-Needle”发挥了重要作用Antineuroinflammatory反应通过抑制毫克SAMP8小鼠的激活

大脑中的神经炎症主要由活化的小胶质细胞(16]。而小胶质细胞在大脑处于休息状态,刺激脑缺血和神经损伤时,就会激活小胶质细胞,并伴有形态学变化从分歧的变形小胶质吞噬作用的标志(17]。Iba1可以调用一个特定的标记来显示活化的小胶质细胞在大脑组织12]。

代表如果Iba1染色显示,一些海马体纵横交错的小胶质细胞(休息)和一些变形(激活)在海马的CA1区(图5(一个))。与R1N组相比,相对综合密度Iba1 +细胞明显高于P8N集团,而P8A组的相对集成密度显著降低Iba1 +细胞(图5 (b))。此外,我们研究小胶质细胞的激活通过测量小胶质细胞的面积和周长,我们发现活化的小胶质细胞在P8N组更大的面积和周长超过R1N组,由治疗显著降低“嗅觉three-needle”(数字5 (c)和5 (d)),提醒,“嗅觉three-needle”发挥了重要作用antineuroinflammatory SAMP8小鼠的反应通过抑制小胶质细胞的激活,这也证实了活化的小胶质细胞在海马体(图的比例5 (e))。

值得注意的是,TMEM119,作为一个独特的小胶质细胞的标志,表示完全是一个子集的Iba1 + CD68 +小胶质细胞与分歧的变形形态的大脑中神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD) [18]。然而,我们发现有一些TMEM119和Iba1 coexpression SAMP8小鼠的海马的细胞和小胶质细胞与TMEM119 coexpressed Iba1分歧的(图5 (f)的子集),这表明Iba1 + TMEM119 +小胶质细胞并不是我们研究的主要促炎小神经胶质细胞。

4所示。讨论

嗅觉障碍是神经退行性疾病,很可能在早期阶段的广告,因为嗅觉识别的早期存在的问题(2]。作为主要传入大脑边缘系统,内嗅皮层接收直接从嗅觉感官输入和继电器信息从大脑皮层协会领域对海马结构;因此,嗅觉可能调节情绪和行为(19]。尽管我们发现“嗅觉three-needle”能够提高广告记忆障碍患者在临床8),治疗机制仍然知之甚少。

SAMP8小鼠行为提出了与年龄相关的恶化,这些老鼠表现出快速老龄化早在4个月;伴随着迅速老化的综合症,学习和记忆时6个月恶化,随着年龄的发展(20.,21]。此外,异常表达蛋白质和信使rna的β淀粉样蛋白前体在海马体随着年龄的增加22),符合AD病人的病理特征在大脑中。此外,由于SAMP8小鼠的神经病理障碍类似于自然脑退化的过程中,他们可以模拟病理表现的广告比其他老鼠更全面。

一个β作为一个神学多肽物质,积累在大脑中病态的广告如果没有及时清除23]。先前的研究已经证明了β全身的神经毒性可能导致一系列相互关联的反应,包括过度磷酸化蛋白和小胶质细胞的激活,这将最终导致神经元细胞凋亡和空间记忆障碍(24,25]。在我们的研究中,SAMP8小鼠表现出明显的学习和记忆障碍和过度沉积β在海马体,表明有类似的广告和SAMP8小鼠病理特征11]。“嗅觉three-needle”和嗅觉刺激与丁香酚显著降低β沉积在海马体。然而,嗅觉刺激与丁香酚没有改善AD小鼠的行为障碍,但只有“嗅觉three-needle”可以缩短逃脱延迟和距离爬上平台,延长持续时间在目标象限莫里斯的SAMP8小鼠水迷宫测试。因此,为减少“嗅觉three-needle”具有重要意义β沉积在海马体和改善SAMP8小鼠的空间学习和记忆障碍。此外,数据表明,“嗅觉three-needle”SAMP8小鼠的机制是不一样的嗅觉刺激与丁香酚。

神经原纤维缠结的形成(非功能性测试),另一个大脑病理特征的广告,与tau蛋白的异常磷酸化(26]。τ的异常磷酸化蛋白质可引起突触结构和功能的变化,突触丢失,神经递质失活(27),导致学习和记忆障碍和突触功能损失在转基因小鼠模型28]。最近的一份报告显示,一个β多肽片段参与通过mTOR促进高tau蛋白的磷酸化信号通路诱导神经细胞凋亡(29日),而一些研究表明,p38 MAPK信号通路可能也有助于τ蛋白磷酸化的规定在海马体(30.,31日]。在我们的研究中,高表达的神经元P-p38和P-tau观察海马CA1, CA3, GD SAMP8小鼠的领域。有趣的是,只有P-p38 / P38的蛋白表达显著增加SAMP8小鼠的海马,但没有显著差异的蛋白表达P-tau /τSAMP8和SAMR1老鼠之间。虽然“嗅三针”和丁香酚可以显著降低P-tau和P-p38阳性神经元的数量和P-p38 / p38的表达水平SAMP8小鼠的海马,P-tau /τ的表达水平不是由“嗅三针”或改变的嗅觉刺激与丁香酚。因此,我们推断,SAMP8小鼠的空间学习障碍用于我们的学习不是由hyperphosphorylation tau蛋白质引起的。然而,“嗅三针”或丁香酚能否通过p38 MAPK通路调节τ的磷酸化作用需要进一步研究。

神经元的突触损失和细胞凋亡也AD病人的重要病理特征(32]。据报道,将近一半的synaptophysin (SYP)在大脑皮层是迷失在AD患者与健康人相比33]。SYP发挥了重要作用的释放减少突触细胞凋亡,促进突触可塑性(34]。的沉积β可能会干扰突触再生和SYP的释放,导致神经退行性损伤和空间学习和记忆障碍(35]。在我们的研究中,SYP SAMP8小鼠的海马的表达明显减少,这可能是突触损伤的主要原因和记忆缺失。“嗅三针”和丁香酚都能减少β沉积,促进SYP释放,但仅仅嗅觉刺激与丁香酚没有改善SAMP8小鼠的学习和记忆障碍,表明“嗅三针”的效果广告的空间学习和记忆障碍不仅仅是意识到通过刺激嗅觉神经,促进SYP释放和减少β沉积。

广告的神经炎症免疫反应涉及小胶质细胞(MG)和激活毫克的双重监管影响神经元的保护(36]。有可能清除激活毫克β的吞噬作用[37)和释放神经营养因子促进learning-dependent突触的形成(38]。然而,不成比例的激活毫克会分泌大量炎症因子,如il - 1、il - 6和TNF -α,促进β沉积和诱导神经细胞凋亡39]。此外,microglia-mediatedβ神经毒性与MAPK的激活密切相关,和衰减p38MAPK磷酸化来保护做出了贡献β全身损害的突触毒性、记忆障碍、和内嗅皮层长期势差现象40]。虽然“嗅三针”和丁香酚能减少神经元的数量表达P-p38,只有“嗅三针”能显著降低p38MAKP磷酸化和通用激活SAMP8小鼠的海马。因此,“嗅觉three-needle”可以减少神经炎症反应通过抑制p38MAPK磷酸化和MG的过度激活在SAMP8小鼠的海马,这是非常重要的切除β和突触功能的恢复。

总之,“嗅三针”,只有嗅觉刺激与丁香酚可以减少β沉积,促进SYP的释放,但只有“嗅三针”可以显著改善SAMP8小鼠的学习和记忆障碍,因为嗅觉神经的刺激本身并不能改善神经炎症反应。然而,“嗅三针”可以改善SAMP8小鼠的学习能力通过抑制p38MAPK磷酸化和过度激活的MG降低和神经炎症反应β神经毒性,促进突触再生密切相关。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

YW QW实验设计;BR、TG和金桥进行了实验和分析数据;YW起草的手稿;作者参与了所有数据解释和手稿编辑。作者回顾了所有的手稿,并最终批准出版的文章。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(批准号81503667),陕西省科学技术厅项目(批准号2018 jm7041),中央公共福利的基础研究基金研究机构(批准号ZZ-ZR2017006)和脏腑研究项目(批准号2019 - yl09)。

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