通过减肥方法创伤性脑损伤导致瞬时淀粉样蛋白β小鼠沉积和急性认知缺陷

抽象的

创伤性脑损伤（TBI）发作与阿尔茨海默病（AD）的发展之间的相关性越来越感激。据报道，TBI加速淀粉样蛋白 -β（一种β）众多广告模型小鼠的病理学和认知下降。但是，在淀粉样蛋白的递减方法中TBI的短期和长期影响 -β病理学和认知性能在野生型（WT）小鼠中不清楚。因此，在野生型C57BL6J小鼠中检查了TBI后的相关组织病理学变化和认知障碍。通过重量滴法或假处理对5至7个月左右的WT小鼠进行TBI。TBI后七天，WT小鼠的空间学习显着降低了假处理的WT小鼠。然而，TBI后28天，恢复了TBI处理的WT小鼠中的认知障碍。相应地，同时显着淀粉样蛋白 -β（一种β）在TBI后7天在TBI处理的小鼠海马中观察到斑块和淀粉样蛋白前体蛋白（APP）积累，AβTBI后28天沉积不再明显。因此，TBI诱导瞬时淀粉样蛋白 -βWT小鼠的沉积和急性认知障碍。目前的研究表明，脑外伤可能是急性认知障碍的一个危险因素，即使没有遗传和遗传倾向的影响。该系统可能有助于评估和开发急性认知缺陷的药物治疗。

1.介绍

外伤性脑损伤(TBI)发生时，外部力量传递到头部导致短期和/或长期认知障碍[1］．越来越多的人意识到创伤性脑损伤的发作和老年痴呆症(AD)的发展之间的相关性[2-5.]，尽管几项研究没有找到相关性[6.那7.］．为了阐明TBI增加AD风险的分子机制，已经进行了一些使用AD小鼠模型的研究[8.-11］．大多数研究发现，TBI加速了ad相关组织病理改变和认知障碍的发病[8.那9.］．

最近，我们也报道了TBI加速淀粉样蛋白-β（一种β)三种转基因- (3×Tg-) AD模型小鼠的病理和认知缺陷[12那13］．在以前的研究中，我们使用了权力下降方法[14那15]闭头损伤模型，模拟弥漫性轴突损伤（DAI）而不局灶性损伤，以表征密切平行的变化，这些变化是在机动车事故或跌落中可能发生的人弥漫性创伤性脑损伤的异常。在对TBI进行的3×TG-AD小鼠中，与假处理的3×Tg-Ad小鼠相比，TBI的7天，空间和电机的学习没有显着差异。然而，我们清楚地表明TBI突触到了一个显着增加β这与3×Tg-AD小鼠的空间和运动学习能力更差有关，表明TBI可能是加速AD进展的一个危险因素，特别是当存在遗传和遗传易感因素时。然而，体重下降法脑外伤对野生型小鼠ad样病理和认知功能的短期和长期影响尚不清楚。因此，本研究的目的是阐明TBI对WT小鼠认知功能和组织病理学的影响。

2。材料和方法

２.１.动物

在129 / C57BL6J背景下从5-30岁的男性野生型小鼠中获得行为和组织学数据，从CLEEA日本（东京，日本）购买。小鼠在标准的丙烯酸笼中，用12小时的光/暗循环，光从8:00至下午8:00。所有动物程序均按照卡瓦瓦大学和托尔岛富利大学的伦理委员会的动物实验指导进行。

2.2。创伤性脑损伤（TBI）

用2％异氟醚麻醉小鼠，并在没有气管插管的情况下自发呼吸。使用重量液滴方法对Wt小鼠进行假手术或TBI以提供脑损伤。然而，有关先前研究中的伤害部位和头部固定程度存在若干变化[12-16］．在本研究中，接受TBI治疗的小鼠被放置在一个没有头部固定的泡沫覆盖平台上，以导致主要由剪切力引起的弥漫性损伤。用牙胶将直径5mm，厚度1mm的不锈钢头盔固定在每只小鼠的头盖骨顶点(右冠状面中线外侧1.5 mm)，以降低颅骨骨折的风险[12-14］．从80厘米的高度自由滴加铁重量（直径为10mm，重量为30克）。为了在撞击时诱导高速加速并导致大脑的剪切损伤，撞击区域被定义为右前方区域（冠状平面前面的中线1.5mm）。在麻醉中完全恢复后将鼠标返回到家庭笼子。在假处理的对照小鼠中，头骨在麻醉下暴露;然后用没有TBI的丝缝线关闭皮肤切口。通过另一种实验者以致盲的方式进行TBI或假处理，以对行为测试的另一个实验者进行。

2.3。行为测试：Morris水迷宫（MWM）

如前所述进行MWM [17-21］．水迷宫池(日本德岛荣子科学)直径为120厘米，里面有不透明的白色水( °C）具有半透明平台（直径，10cm），浸没在表面下方1厘米。与额外的提示一起附着四张带黑色和白色几何设计的纸张，作为实验室的墙壁。预先训练（每天8天试验2天），MWM试验在TBI或WT小鼠中的假处理后4或25天开始。小鼠仅用于两种MWM实验中的一种，以评估TB的短期和长期效应;使用不同的小鼠用于图中所示的结果1（a）和1（c）和数字1（b）和1（d）．隐藏平台任务需要4天完成(每天4次，至少间隔1小时)。在80秒内未能到达平台的小鼠通过放置一根手指被引导到平台。他们的表现被自动视频跟踪系统监控和分析(TopScan, CleverSys Inc.， Reston, VA, USA)。其中一只老鼠的行为数据由于电影追踪系统的故障而被排除在进一步的MWM分析之外。

2.4。组织病理学研究

所采用的方法与先前描述的方法相同[12那13］．在TBI或假TBI治疗后7天或28天进行MWM测试后，对WT小鼠实施安乐死摘除大脑。大脑在4%甲醛后固定，在0.1 M冷磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)中浸泡在30%蔗糖中，嵌入并切成4μ.M厚冠部。澄清一个位置β进行苏木精和伊红(H&E)染色。A的分布β使用用4G8抗A的免疫染色检查沉积物β17-24单克隆抗体（1：1000; Covance，Princeton，NJ）。通过使用抗APP多克隆抗体（1：1000; Anaspec，Fremont，CA）免疫染色来检查应用累积。用于检测初生抗体的二次检测方法描述于先前的报告中[13］．使用显微镜从5到7个切片中捕捉海马的光学显微镜图像(ECLIPS Ci;尼康，东京，日本)4倍物镜。根据脑图谱勾画出感兴趣的区域，并进行H&E染色，有助于我们确认每个样本中海马区的相同区域。每张图像使用图像分析软件(来自NIH的ImageJ)进行分析。APP-或A所占据的区域β测量海马中的免疫反应产品，测量由概述结构占据的总面积计算，以计算免疫反应产品在图像中总概述的解剖区域上占据的面积的百分比[22］．对于应用量化，仅选择了海马CA1区域的一部分。相比之下，总海马面积用于aβ量化。app / aβ- 每个区域的阳性区域平均为5到7个部分，约100个部分 μ.每只鼠标间距和落在-1.40和-2.20 mm的区域到贫困区域。量化仅在同侧侧对TBI进行。我们随机选择了动物β和/或从行为测试中分析的小鼠的免疫抑制剂。

2.5。统计分析

组织病理学数据采用Student 's或Welch 's双尾分析 -测试。通过双向重复测量Anova分析MWM数据，并使用Bonferroni后Hoc测试或学生的双尾 -测试。所有数据都显示为 ． 被认为是统计学意义的。

结果

3.1。行为分析：TBI对WT小鼠认知障碍的短期和长期影响

首先，为了检验TBI对WT小鼠认知功能的急性影响，我们使用Morris水迷宫(MWM)评估TBI后4 - 7天5- 7个月的WT小鼠。在训练期间，TBI和假处理(对照)WT小鼠的逃逸潜伏期均下降，表明记忆获得。然而，两组之间观察到显著的差异，tbi处理的小鼠比假药处理的小鼠逃脱潜伏期更长( 和 对于组效应; 和 用于互动效果;数字1（a））.在采集阶段之后，除去平台，使用假处理和TBI处理的小鼠进行探针试验（P）。到达平台的地点的潜伏期在TBI处理的小鼠中显着更长，而不是对照小鼠（图1（a）那 ），tbi处理小鼠在靶象限(T)停留的时间百分比显著减少(图)1（b）那 ）.接下来，为了检查TBI处理的小鼠中的视觉和电机缺陷，允许小鼠在MWM的可见平台版本中运行。在两组之间到达可见平台的延迟没有差异（图1（a）那 ）.TBI处理的WT小鼠的游泳路径的距离表现出与潜伏期分析的结果相似的趋势（未显示的数据），表明TBI处理的WT小鼠SWAM明显更长，直到它们到达平台的网站与假对照组相比，在培训期间被置于培训期间。控制和TBI组游泳速度没有显着差异（数据未显示）。总之，这些结果表明，在TBI治疗后，WT小鼠的空间学习能力受损。

接下来，我们检查了TBI后25至28天的MWM中的小鼠在WT小鼠中检查了TBI对WT小鼠的认知功能的长期影响（图1（c）和1（d））.到达平台的逃避潜伏期在两组中显着降低，两组之间没有观察到显着差异（ 和 对于组效应; 和 用于互动效果;数字1（c））.在探针试验(P)中，TBI组和假治疗组之间到达平台位置的延迟也没有显著差异(图)1（c）），在两组之间，在目标象限（T）中花费的时间百分比没有显着差异（图1（d））.在TBI处理和对照小鼠（数据未示出）之间没有显着差异的位点的游泳路径长度没有显着差异。这些结果表明，在TBI后第28天在TBI治疗的WT小鼠中回收了空间学习能力。

3.2。组织病理学

3.2.1之上。应用积累

MWM后，我们评估了假治疗或TBI后WT小鼠ad相关的组织病理学变化。在假处理的WT小鼠中，任何时候都没有在海马中发现淀粉样前体蛋白- (APP-)阳性细胞(图)2（a）和2(c))。而在TBI后7天，海马连合损伤轴突的APP免疫染色呈阳性(图)2（b）），并且在副视皮病变中也看到了几种阳性APP免疫抑菌，包括在WT小鼠中的Cingulate Cortex。此外，损伤后28天，阳性应用免疫组织化学表达仍然存在于海马展示中（图2（d））。统计学分析表明，在损伤后7天和28天的假处理小鼠中，在TBI处理的小鼠中，APP累积显着高度（图28天2（e）和2(f), 那 那分别)。这些结果表明，TBI诱导轴突损伤，导致APP在海马中积聚，甚至在WT小鼠中积聚。

3.2.2。淀粉样蛋白-β沉着

在WT小鼠中，细胞外Aβ在假手术后7或28天在大脑中观察到沉积（图3.（a）和3.(c))。另一方面，在TBI治疗的WT小鼠中，几只Aβ损伤后7天，在海马CA3和齿状门观察到沉积(图3.(b))。然而，A的负担和分配β在TBI处理的WT小鼠中损伤后28天散落并降低了海马的沉积（图3.（d））。

定量地确定TBI对渐进式的影响β沉积，由A占据的区域β用图像分析系统评估同侧海马的免疫阳性沉积。一个负担β与损伤后7天的假处理的小鼠相比，TBI处理的小鼠的小鼠显着高（图3.(e), ）.然而，TBI诱发的负担β沉积显著降低，仅微量aβ损伤后28天观察到沉积(图3.(f), ）.

4。讨论

在本研究中，我们证明TBI诱导WT小鼠的短期认知缺陷;但是，伤害后28天在很大程度上在很大程度上回升了缺陷。相应地，A.βTBI后7天，沉积在WT小鼠海马中短暂表达。

TBI具有破坏性急性效果，并诱导随后的长期神经变性。在野生型啮齿动物的敌对脑损伤模型中报告了急性或慢性学习损伤[23-25］．然而，我们的组织病理学结果与之前的研究发现APP和IL-1明显不一致β迅速升高，但没有Aβ在TBI之后观察沉积物[26那27］．以前的研究用来受控皮质冲突诱导的中度至严重的损伤水平[8.那26那27或流体冲击模型[28那29］．本研究中使用的重量液滴方法是用于模拟弥漫性轴突损伤（DAI）的闭头损伤模型，从而导致剪切力的主要弥漫性损伤[16］．因此，这些发现之间的差异β存款至少可能部分是由于使用的TBI方法的差异。的确，天等。据报道，A.β在TBI诱导的野生型Sprague-Dawley大鼠1,7或14天中虽然它们没有测试A.β伤病后28天沉积[30.］．无论如何，其他差异，如小鼠/大鼠的菌株，年龄测试，TBI和组织学分析之间的持续时间，冲击部位（横向或中线损伤）和/或它们的复杂相互作用也可能影响a的程度β在天真的动物中存放。

免疫组织学评估轴突中应用的变化已被用作轴突损伤的敏感标记[31那32］．在我们以前的一项研究中，我们报告说，TBI诱发早期的应用积累和几个β在3×Tg-AD小鼠损伤后7天内观察到海马沉积。考虑到先前的研究[12那13TBI诱导早期应用累积并分散A.β损伤后7天在WT和3×TG-AD小鼠中沉积在WT和3×TG-AD小鼠中。然而，随后的课程存在鲜明的差异βWT和3×TG-AD小鼠之间的海马和认知障碍的病理学。TBI治疗的WT小鼠显示了几个受伤的轴突用于应用和散落A.β与对照小鼠相比，在TBI后7天在海马7天内沉积，并且与对照小鼠相比，该动物表现出较低的空间学习障碍。这些急性认知和组织学障碍在损伤后28天内改善，TBI处理的WT小鼠显示出类似的空间学习和一个β在海马中沉积以控制小鼠。这个时间模式β在TBI处理的WT小鼠中观察到的创伤大脑中的沉积与人类病理研究中观察到的一致[33-35]并且在我们最近的淀粉样态正电子发射断层扫描（PET）研究后TBI后神经心理学障碍的患者，其中aβ许多TBI后慢性期患者的沉积呈阴性(5-129个月，中位54个月)[36］．

一个负担β在伤害后的慢性时，沉积和学习障碍在WT小鼠中比3×TG-AD小鼠更温和[12］．这符合近期基于群体的淀粉样蛋白宠物研究的结果，其显示出自我报告的头创伤与更大的一个β在轻度认知障碍(MCI)个体中沉积，但在认知正常个体中不存在[37］．这些发现表明，脑外伤可能加速先天A型血患者的ad相关病理β大脑的病理学，但不在健康的大脑中。识别TBI和AD病理学助剂之间的原因和效应联系，以了解预防头创伤的重要性，特别是老年人。此外，结果可以促进治疗策略的发展，阻断急性TBI后的疾病相关病理生理过程的不良反应。

应确认这项研究的若干局限性。首先，我们没有量化三维aβ在大脑中沉积。然而，来自NIH的ImageJ软件是用于微观图像的半定义的有用工具。实际上，之前的报告评估了一个β使用相同方法的斑块密度显示出合理的结果[33那38］．这种方法非常简单β通过勾画感兴趣区域(ROI)和测量切片ROI中免疫染色所占总面积的数量进行斑块分析。第二，只对海马进行组织学评估，不检查皮质层和基底神经节。虽然大脑皮层直接与脑外伤有关，但海马区(学习和记忆的关键脑结构)的次级细胞死亡是确定的。由于海马体是对急性和慢性损伤高度敏感的神经源性部位，这一特定的大脑区域似乎是研究创伤性脑损伤后继发性病理障碍的最佳部位[39］．第三，我们没有评估TAU蛋白质积累与目前认知障碍之间的关系及以前的研究[12那13］．在鼠标模型中，一个β病理学似乎是tau病理的上游。例如，脑内注射聚集性Aβ增加Tau磷酸化，因此在转基因小鼠中局部和远处区域中神经纤维缠结（NFT）的数量[40］．另一方面，人类病理学研究表明Aβ并且Tau病理在TBI的背景下可以是独立的，或者至少关系可能更复杂。在重复的骨急TBI中导致慢性创伤性脑病，100％的病例具有广泛的NFT，但较小的子集具有一个β病理学(41］．需要进一步研究，以阐明这些未解决的问题。

5.结论

本研究的行为和组织病理学研究结果表明，创伤性脑损伤诱导aβ在TBI后7天在海马中沉积相对于对照动物，即使在幼稚野生型小鼠中，这令人惊叹的急性认知障碍。考虑并与我们之前的3×TG-AD小鼠的数据进行比较[12那13]，目前的数据可能提供证据，证明aβ和认知衰退，并存在先天的β在WT小鼠中有清除机制，而在3×Tg-AD小鼠中没有。本研究提出的系统可能有助于评估和开发急性认知障碍的药物治疗。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

T.T.，N.K.和Yasushi Kishimoto构思了该项目。通过H.S.，M.U.，Y.T.，K.S.，M.M.，Y.K.和Y.Kishimoto设计了实验和分析实验和分析。H.S.，N.K.和Y. Kishimoto写了稿件。

致谢

我们感谢久保田博士、滨田亚美女士和泽西真由美女士的技术帮助。感谢Editage (http://www.editage.jp）用于英语编辑。这项工作得到了科学研究的补助金助剂（授予了No.16K08215到Yutaka Kirino，Grant No.24590133和15K07910到Y. Kishimoto，并授予N.Kawai的第26462161号）和Tokushima Bunri的补助金教育改革与协作研究大学（No.TBU2012-2-2至Y.Kishimoto）。

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