精神分裂症思维障碍患者的时间结构中断的迹象:亚稳态平衡的作用

摘要

本研究旨在调查在神经现象水平上观察到的精神过程中断可能导致的亚稳态平衡中断。这种中断发生在密集的听觉语言幻觉(AVHs)下，并伴有思维阻塞(TB)现象。量化自发耦合复杂性的熵被用来描述观测到的跃迁。根据我们的研究结果，高同步衍生熵(SE)定义了一种亚稳态，在这种状态下，皮层区域的形成能够在刺激导向过程或其他内部认知关联的要求下瞬时协调。研究还发现，在精神分裂症的特定症状下，过度协同(过度连接)的敏感平衡被破坏，而不是独立(偶合)的敏感平衡被破坏，与功能固定有关。介绍了一种相对于耦合持久性的测量方法，表明过度耦合的脑区在处理非相干相位分量时表现出一种“刚性”。我们的考虑增强了对亚稳态在解释深度主观现象(如AVHs和TBs)中所起的作用的理解，这些现象影响大脑中正常的信息路由。

1.介绍

大脑的振荡活动反映了在更大集合中相互作用的神经元亚单位的集体行动或功能收敛。相干活动被认为是为局部或大规模神经元通信服务的。这种神经元协调的强度和持续时间受各种认知需求的调节。这些需求的来源可以是特定的刺激，传递关于其原因的信息，或者是由反映知觉、思想、想象和各种精神状态内容的过程内在诱导的。这种协调机制可能允许物体的不同感知特征、移动场景的不同方面、重要体验的不同记忆部分、甚至对话中出现的不同想法被结合在一起，形成一个更联想定义的实体[1- - - - - -3.］．协调动力学意味着大脑在刺激导向过程或其他内部认知关联的要求下集体行动的可用性和能力。在这种考虑下，亚稳态被定义为一种状态，在这种状态下，大脑的各个部分保持其自主功能的倾向，同时表现出协调的活动[4- - - - - -8］．在这种状态下，相干和非相干神经元活动分别发生在分离和整合之间的临界区域，这种情况与在激发态中观察到的热力学相变相似[3.，9］．一般来说，如果这些转变(亚稳态)参与了心理过程的持续流动，并有助于新信息的形成，它们应该在意识状态下被检测到，反映耦合行为的动力学观点。此外，这些转变的不规则性可能解释在疾病分类实体(如精神分裂症)中观察到的大脑功能异常[10- - - - - -17］．

综上所述，本研究旨在调查精神分裂症中罕见的思维阻塞症状中发生的与心理过程中断相关的亚稳态可能中断，或者换句话说现象性和电生理学发现的一致性。思维阻塞(TB)是一种思维障碍，通常由潜在的精神病过程引起。这种现象的特点是思想的流动经常中断。Bleuler [18他在书中写道:“这种现象发展迅速，而且发生的时间长短不一，不仅阻断了思想的流动，也阻断了整个心灵，包括注意力、知觉、记忆、语言和运动的过程。”在精神病学文献中，结核病症状构成精神分裂症的核心症状，并被归因于思维过程的形式而不是内容[19］．这些症状很罕见，应该与正常个体在思想流动中自发分心区分开来[20.］．根据我们的经验[21，在密集和持续的听觉语言幻觉(AVH)状态下导致TBs的相位同步分析显示，在左侧颞区和其余的中央和额叶皮层区之间存在长时间的强耦合。观察到的同步波动共模持续0.5 ~ 2秒，且在4秒的时间窗内检测到，参照症状主观体验的外延。研究发现，这种观察主要集中在左颞区和其余的大脑中央和额叶区。在这项工作中[21]，方法学程序集中在症状的直接邻近(症状捕捉方法)，而不是长期静止状态的脑电图样本，这是本分析的情况。

在本研究中，我们检测了(a)正常健康受试者、(b)一组替代受试者(见方法部分)、(c)持续性听觉语言幻觉和结核患者(TB患者)以及(d)一组非结核患者的静息状态自发耦合脑电图样本的特征。应用同步衍生熵对长静息状态脑电图平均相位相干(APC)值分布的复杂性进行量化。作为一个规则，对于研究样本中包含的所有APC计算都是在可变长度的片段中进行的，这使我们能够调查APC值与给定时间窗长度之间的相关性。引入的方法允许我们通过“耦合损耗率”来评估耦合的持久性，“耦合损耗率”是一个与锁相的时间特性有关的参数。从我们的研究结果来看，有迹象表明AVH和结核病症状是连接水平的紊乱，这涉及到不受控制的过度协调。这种功能过度整合被发现与导致神经现象学水平上注意到的加工抑制的功能固定有关。观察结果类似于过度连接一侧的时间结构的中断。在同样的证据中，从独立性角度来看，协调机制的破坏可能导致精神分裂症的组织紊乱综合征[4，17，22］．这两种扰动可被认为是围绕亚稳态的分离和集体功能之间脆弱平衡的不规范。

2.方法

结核患者组由12例患者(男5例，女7例，平均年龄32±5岁，病程13±4年，平均PANSS评分78±3分)的记录资料组成，患者均为自发性AVHs耐药，记录期间有明显的结核经验。非结核组包括12例精神分裂症患者(8男4女，平均年龄33±7岁;病程:12±7年;平均PANSS评分:65±7)，他们在入组时没有出现AVH和TB症状。所有受试者都坐在一个轻的、声音衰减的双层皮肤法拉第笼中。头皮上配置Fp1、Fp2、F7、F3、Fz、F4、F8、FT7、FC3、FCz、FC4、FT8、T7、C3、Cz、C4、T8、TP7、CP3、CPz、CP4、TP8、P7、P3、Pz、P4、P8、O1、Oz、O2、耳垂作为平均电参考。用两个固定在每只眼睛外眼角两侧1cm的电极记录水平平面的眼球运动电位。在整个记录过程中，每个电极的皮肤电阻保持在10kΩ以下，采样速率设置为每秒500个样本。患者的招募、纳入本研究的标准以及脑电图数据预处理已在前面详细描述[10，21］．此外，12名健康志愿者(7男5女，平均年龄30±5岁)的脑电图样本被纳入正常组(标记正常组)。一般情况下，每一个相应的参与群体病例的3段录音，时长为4分钟，分段时间相当长，覆盖了整个静息状态录音。我们的分析也考虑了一系列从400 - 2000 ms的测试间隔，而整个研究中用于计算APC的标准分割宽度保持在1000 ms。由于抗噪声影响的鲁棒性，APC(见3.)可以被认为是生物时间序列(如脑电图)中相位同步的稳定测度[23］．以下(1)和(2)是两个时间序列的解析表示和根据希尔伯特变换 在哪里和是复数的虚部吗和 ，分别为,和和和为瞬时振幅和相位，分别为[24］．这项措施(见(3.表示一对的平均相位相干性点段，分别以1和0为强耦合和弱耦合的极限[24］．

同样数量的替代数据集也以与原始脑电图数据相同的方式进行了分析。所采用的方法是基于排序变换代理算法，该算法通过对原始信号进行随机排序生成人工数据集来影响时间结构[25］．根据Sun等人的研究，我们还检查了以下程序在评估相位同步数据中的有效性[26］．最后，对从不同组中得到的APC值的分布进行了熵计算，引入这种方法，得到了APC复杂度的描述符——同步衍生熵()，基于香农熵[27］． 在哪里同步箱的数量和在每个容器中计算的同步值。构成相对于耦合模式的信息度量，并可以检测给定时期内的连接偏好。高熵值反映了APC分布的平坦性，表示耦合模式的不规则、不稳定和缺乏偏好，而低熵值则与锁相时间延长有关。

的与结核病患者组数据有关的值是通过在密集幻觉状态和结核病占主导地位的长时间(甚至几分钟)期间的静息状态脑电图部分计算出来的。通常情况下，患者在从思维阻塞状态恢复后，立即被指示使用光开关来注释过去的经验。通过考虑以下因素，发现此症状捕获方法在捕获孤立或稀疏症状时更为有效与注释关联的值[21］．在对实验方案进行详细描述后，所有受试者均给予书面知情同意，并获得大学心理健康研究所伦理委员会批准。实验程序是根据《赫尔辛基宣言》进行的[28］．

3.结果

在目前的研究中，我们研究了大脑中相互连接的区域产生的连续的模式流，反映了瞬时的连接模式。我们选择了四个有代表性的病例:一个正常的受试者，一个替代数据集，一个高密度AVHs患者，同时又表现出结核，和一个非结核患者。数字1(一)代表代表健康受试者40秒脑电图对应的APC值的自发变异性。相位耦合已经在阿尔法脑电图频谱区域内计算，在左颞区和其余的大脑部位。右侧所附的图显示了观测到的耦合方案的空间分布，与闭眼条件下静息态耦合的空间特性相一致。该观察结果与表征正常大脑功能的瞬态和非平稳过程一致，并发现在所有分析的正常数据集中都是共同的。据此，估计的熵值(图中有蓝线)1 (e))表示相对平坦的分布( )，表示所检查的系统在耦合模式中没有表现出任何特定的偏好。

类似地，从代表性代理数据集获得的自发耦合显示出类似于系统的形态复杂性，即其活动单元表现出巧合耦合(图)2 (b))．相应的地图表明耦合值的分布缺乏任何空间偏好。另一方面，同步值的分布表示相对平坦(图中黑线表示)1 (e)）;类似地，熵值甚至更高( )，而不是普通科目。

耦合的复杂性与其他分析案例不同，在一个典型的病人在密集的幻觉状态下记录了过度和广泛分布的振荡状态，导致思维阻塞。数字1 (c)说明了几个大脑部位以一种共同模式改变它们的静息状态耦合，并明确偏好于高集成度。如图所示，强耦合持续了几秒钟，而锁的释放是间歇性的。APC值的分布相对于时间和空间锁定的延长有一个峰值(如图红线所示)1 (e))．因此，大多数持续耦合实例的估计熵值都在0.50 ~ 0.65的指示范围内，系统具有相对稳定的趋势。附图显示了高耦合发生的空间偏好。需要注意的是，在大多数患者数据中，耦合变异性与前面描述的典型病例表现出形态学上的相似性。APC值如图所示1 (d)关注非结核病患者的自发变异性。该结构没有显示持续过耦合的实例，而估计的熵(绿色线出现在图中1 (e))表示相对平坦的分布( )，表示所检查的系统在耦合模式中没有表现出任何特定的偏好。

分析窗口的长度(400 - 2000毫秒)与测量到的耦合之间的依赖关系，揭示了四组研究对象之间不同的耦合行为。蓝框所示的标准间隔(1000 ms) APC值的差异具有统计学意义(方差分析)(3, 44) = 84.11， )(图2(一个))．具体而言，非结核病患者与结核病患者之间的差异具有统计学意义(方差分析)(1,22) = 34.4， )．拟合线定义了“同步损耗率”，这是一个与相位分量数量有关的参数，相位分量可以影响分析窗口长度在相干与非相干之间的平衡。拟合线的快速衰减表明耦合的快速释放，反之亦然。代位体表现出较低的持久性，因为相位相干是明显的症状。正常值的平均值与替代值保持明显的距离，损失率发现相对较低。非结核病患者的拟合线与正常人的拟合线相对相同。TB患者数据显示耦合的平均值与其他组分离较好，而在长长度中观察到的值表明同步损失饱和，这相当于延长耦合。更具体地说，非结核病患者与结核病患者之间的差异具有统计学意义(方差分析)(1,22) = 34.4， )．这一发现使我们能够将异常耦合(固定)与精神流动的中断联系起来，这在结核病患者组中明显观察到。

此外，使用Mann-Whitney秩和检验对四组同步熵值进行两两比较显示出显著差异( )，分别在正常-结核病患者、正常-替代患者、替代患者-结核病患者和结核病患者-非结核病患者之间进行观察(图2 (b))．

4.讨论

表现出相干和非相干现象的各种自然和合成的复杂系统，已经使用弱耦合振荡器的排列进行了计算建模[29，30.］．模拟研究揭示了一些特定的耦合行为和关键状态，它们可能会影响分析策略，进而影响对大脑功能的理解。亚稳态嵌合体状态的基础上的社会组织振荡器的活动已经证明产生了大量的瞬态(亚稳态)状态，其中集体作用和分离共存[31］．上述发现虽然还需要进一步的理论理解，但与那些在神经现象水平上观察到的发现有相似之处。在大脑层面，功能分离和整合被认为是组织方面，分别反映了神经元组件的集体活动和独立活动。这些方面也分别定义了不规则和规则的更广泛范围[1，4，5，7］．正常的大脑功能意味着参与的单元保留了其固有的功能模式(个性和专一性)，同时这些单元在不同的认知需求下共同参与短暂的方案[17］．从这个意义上说，一个定义更少、因而更具适应性的神经元功能可以增强新信息的生成。另一方面，在复杂的动力系统中，长时间的过度相干(过度协同)可以被认为是病态的。基于一种完全不同的神经生理学-神经解剖学机制，癫痫发作时出现的严重振荡状态被发现与意识受损时期有关[13，32］．

目前的工作试图揭示时间组织的参与，在一个明显的精神分裂症症状中，导致了思维的中断。更准确地说，我们试图通过观察到的静息状态活动中亚稳态平衡的特殊不规则性，在现象水平上解释间歇性的大脑功能。结核病的症状被认为是思维流动的异常，它们可能被认为是连续信息处理的中断，这是由于被试经历的幻觉的重复入侵[21］．这一观点与查普曼的理论思考一致[33他说:“思维障碍与信息处理中的超载状况有关。”事实上，在精神分裂症的这些症状中振荡机制受到了影响[10使我们研究了过度集体作用反映静息态自发耦合的模式。

已经提出了若干措施，以定量说明独立行动和集体行动的互补倾向之间的相互作用。Tononi等人[34]定义了系统动力学中“结构”数量的统计度量，作为其“复杂性”的表达，对于具有大量相互统计相关性子集的系统，其值是高的。在托诺尼和埃德尔曼后来的研究中[35，在理论层面上，这些系统的不同部分可以从事不同的活动，但仍然相互依赖。Seth等人的分析[36，关于意识神经系统动力学复杂性的三个定量度量的优势和局限性，神经复杂性，信息整合，和因果密度，已经表明，没有一个单独的这些度量可以捕捉一个工作的神经元系统的多维复杂性。然而，任何用单一描述符量化复杂组织方面(如分离和集成)的方法都可能被认为过于简单化，需要对研究结果进行解释。正如Kelso和Tognoli所讨论的[1，就暂时状态而言，系统行为的经验性描述遇到了一些困难。在试图发现亚稳态信号之前，从连续的大脑活动流(心理过程流)中识别出与特定神经现象学机制相对应的部分是至关重要的。因此，在我们的研究中，这种现象性的破坏与一种病理关联有关。同步熵的发现通过测量概率分布中的平均信息量提供了大脑连通性的统计描述。在我们的研究中，我们发现这种描述符在检测大脑功能的时间结构变化方面足够敏感。耦合值的连续波动，用高表示值，反映了分布在皮层区域的广泛振荡，提示了大脑的非平稳性质。这可能是一种过渡性的状态，在这种状态下，分离和融合共存，通过服务于可用的神经元集合来参与心理信息的生产。在思维块(TB患者)的情况下，显著低熵值所定义的信息的过度生产显著地抑制了心理内容的正常流动。虽然存在共同的疾病分型背景，但非结核病患者没有表现出活动性症状(AVHs, TBs)，也没有先前描述的错误的偶联模式。就连通性的中断而言，大规模整合与皮层独立加工之间的亚稳态敏感平衡失调，有利于独立加工，已被认为与精神分裂症的组织紊乱综合征有关[11］．精神分裂症是一种多重障碍，包括妄想症、幻觉症和正式思维障碍。这些症状似乎是基于紊乱的连通性的背景，这种连通性允许错误和自主症状的表现，从而导致意识流中的异常现象[37］．

额颞过度耦合的支配(见图)1 (c))，被发现抑制了自发的同步变异性，阻碍了连续信息处理。长时间的锁相提示皮层协调部位在额颞区出现并传递一致不变的信息内容。图中显示地图1 (c)说明了持续耦合，可能是由于反馈调节机制未能管理过度耦合而导致的，并延伸到节律活动的组织。在这种观点下，未被研究过的系统变得更加稳定，无法产生信息，因此变得懒惰。低熵的结果表明较低的复杂性。这一假设与从以瞬态同步模式为特征的亚稳态状态向以静止耦合为特征的长期稳定状态的转变是一致的。一般来说，同步指数反映在给定的时间窗口内评估的两个活动的相干和非相干内容之间的比率。基于脑耦合的短暂性，我们假设高自发同步主要是在短时间窗内进行测量。沿着这一思路，引入了关于耦合持久性的分析，使我们能够对四组不同的耦合偏好进行分类。更具体地说，在结核病患者的特定症状下，持续的皮层连接表明，过度耦合的大脑区域在处理不连贯的相位成分时表现出一种“僵硬”。这种状态与由于过度整合而固定的功能专门化有关。非结核病患者的偶联情况与结核病患者的偶联情况明显不同，这一事实进一步支持了异常偶联与现象级发现之间存在共同基础。 According to our findings, synchrony-derived entropy effectively describe the disruption occurred in a critical equilibrium between the segregated and collective functioning under abnormal coupling states. This consideration may contribute in the understanding of the role that metastability plays in the interpretation of deeply subjective phenomena related with the diminished processing of information in the brain level.

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢Nikolaos Melis博士的宝贵评论和讨论。

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