在凉爽的执行功能任务期间改变了第一集集中精神分裂症患者的小世界网络

摘要

目前，对于首发精神分裂症患者在执行冷静执行功能任务时的脑功能连通性及其小世界拓扑特性的研究还很少。本研究采用Trail - Making Test-B (TMT-B)任务评价首发SZ患者的冷静执行功能，记录了14例首发SZ患者和14名健康对照者在冷静执行功能任务期间的脑电图数据。基于互信息分析，构建了各脑电通道间的脑功能连接。采用绝对阈值、平均度和一种基于正交最小生成树(OMST)的数据驱动方法对构建的脑功能网络进行过滤，并利用图论研究过滤后的脑功能图的地形特征。结果表明，SZ患者与健康对照组的θ波带理论测量值有明显差异。在θ波段，SZ患者的特征路径长度明显较长，聚类系数明显较小，绝对阈值范围较大T．但聚类系数无明显变化，以平均度为函数计算SZ患者的特征路径长度仍明显较长K．有趣的是，我们还发现，在使用OMST方案后，SZ患者与健康对照组相比，只有特征路径长度显著增加。Pearson相关分析显示，SZ合并患者与健康对照组的特征路径长度与TMT-B执行时间呈正相关( ， )，但不适用于SZ患者( ， ）.上述结果表明脑网络的最佳组织较差，可用于理解良好发作的SZ患者中酷行政功能障碍的病理物理机制。

1.介绍

精神分裂症(SZ)是最严重的精神障碍之一，通常会导致许多方面的认知功能障碍，包括记忆、注意力和执行功能[1］．执行功能障碍被认为是最重要的认知功能障碍之一[2］．一般来说，执行功能涉及一系列更高层次的认知过程，包括预期、目标选择、计划、行为选择、抑制、自我控制和自我监控[3.，4］．目前，大量研究表明，精神分裂症患者伴有严重的执行功能障碍[5- - - - - -8］．

已有研究表明，SZ的认知功能障碍或其他症状可以通过大脑不同区域间功能连接的改变来解释[9］．大量的脑电图(EEG)和功能磁共振成像(fMRI)研究证实了SZ患者的功能失调性连接[10.- - - - - -16.］．在一致性、相关系数等常用的功能连通性研究方法中，互信息(mutual information, MI)在许多研究中被广泛应用，以研究大脑不同区域之间的信息沟通和连通性[11.，17.，18.］．MI基于信息理论[19.，并可以用来衡量从对另一个变量的测量中可以获得的关于一个变量的信息量。不同于传统的相关系数只测量时间序列之间的线性相关性，MI同时考虑了线性和非线性相关性，使MI成为研究脑电信号动态耦合或信息传输的一种优越方法。一些研究人员试图用MI来研究精神分裂症，但结果似乎并不一致[11.，17.，20.］．

近年来，图论分析被广泛应用于脑功能网络的拓扑特征研究。先前的研究表明，小世界网络被认为是平衡人类大脑局部隔离和整合的最合适模型之一[21.，22.］．小世界网络的特点是，与随机网络相比，聚类系数更高，与常规网络相比，路径长度更短，使得信息在遥远的大脑区域之间更有效地传递。以往的脑电图研究表明，SZ患者在休息状态下表现出小世界网络的中断[23.，24.，在工作记忆任务中[25.- - - - - -27.，在古怪的范例任务中[28.，29.]，以及在处理本地上下文信息时[30.］．例如，Shim等人[28.发现在一个奇怪的任务中，SZ患者的聚类系数降低和路径长度增加。因此，我们假设在执行功能任务时，SZ患者的小世界网络也会出现中断。

执行功能障碍被认为是最重要的认知功能障碍之一，因此研究SZ患者执行执行功能任务时的脑功能网络具有重要意义。Zelazo和Müller [31将执行功能分为冷执行功能和热执行功能。热执行功能与情绪参与相关，需要对刺激的情绪意义进行灵活的评估，而冷执行功能与情绪参与无关，通常是由反语境任务引起的，因为冷静执行功能并不涉及情绪唤起，临床观察表明，SZ患者的情绪反应通常与他们的内心体验不匹配[32］．目前，一些cool执行功能任务包括Trail - Making Test-A (TMT-A)和Trail - Making Test-B (TMT-B)已经被应用于评价精神分裂症患者的cool执行功能[33，34］．然而，对于首发精神分裂症患者在执行冷静的功能任务时的大脑功能连通性及其小世界拓扑特性，我们知之甚少。

本研究旨在将基于MI的功能连接与图论分析相结合，探讨首发SZ患者在执行冷静执行功能任务时的脑功能网络。本文通过脑电各通道在不同频段间的MI分析，构建了各通道间的功能连接矩阵。然后，采用绝对阈值、平均度和一种基于正交最小生成树(OMST)的数据驱动方案对构建的脑功能网络进行过滤，并计算图论测度。采用统计学方法评价SZ患者与健康对照组的差异。最后，利用皮尔逊相关法评价聚类系数之间的关系C或路径长度l和任务的性能。

2.材料和方法

2．1．主题

14名首发SZ患者(9男5女)是从中国的河南省精神病医院招募根据dsm - iv的结构化临床访谈,和任何药物治疗史的患者,药物滥用/依赖,电休克疗法或其他精神和神经系统疾病被排除在外。14例SZ患者平均年龄28.21±6.94岁，平均病程18.26±7.03个月，均为右撇子。在健康对照组中，招募了14名性别、年龄和优势侧相匹配的受试者(9名男性和5名女性;平均年龄:25.13±3.75;所有右撇子)，以及既往或目前患有精神疾病、药物依赖、神经系统疾病或严重躯体疾病的健康对照者均被排除在外。本研究经中国河南省精神病院伦理委员会批准，所有参与者均在实验前签署知情同意书。

2．2.脑电图记录与心肌梗死计算

当他们执行COON执行函数任务时，从所有参与者记录EEG数据，即TMT-B任务。至于评估快速视觉搜索，视觉空间排序和认知集传输功能的TMT-B任务，要求参与者使用笔在纸上使用笔连接号码（1-13）和字母（A-M）尽可能快的交替序列，并且笔尖不能在该过程中留下纸张。完成此任务的执行时间和错误编号，即链接链接的数字和字母的数量用于评估参与者的任务性能。

EEG数据记录的采样率为1000 Hz 24通道(FP1、FPz FP2, AF3, AF4, F7, F5, F3, F1, Fz, F2, F4, F6, F8, T7, C3, C4, T8, P7, P3, P4, P8, O1,和O2)被安装在与64 -通道头皮脑电图帽根据10 - 20标准系统。所有电极的阻抗均小于10kΩ。

离线脑电预处理采用Matlab 7.7.0 R2010a软件(Mathworks Inc.， USA)，并配备EEGLAB工具箱[35］．首先，采用0.5 ~ 30hz的零相位带通滤波器。然后采用独立成分分析(ICA)方法去除眼和明显肌肉伪影，健康对照组和SZ患者的伪影平均为3.1±0.8(均值±std)和3.4±0.7(均值±std)。随后，将脑电图数据分成10秒周期，并根据平均参考数据重新计算。最后，使用零相位带通滤波器得到以下4个频段:delta (0.5-3 Hz)、theta (4 - 7 Hz)、alpha (8-13 Hz)和beta (13-30 Hz)。

MI基于信息论，可以用来衡量一个变量从另一个变量的测量中获得的信息量。MI的主要优点是它同时考虑了线性和非线性相关性。MI的详细计算方法在之前发表的一些文献中有描述[11.，17.，18.，36］．简单地说，给定两个随机变量和 ，成对MI定义为 在哪里是是来自和 联合概率密度函数是测量的吗和产生这些值和 ．

MI由有限数量的样本估计而来，和 ，用直方图(使用装箱大小为100)来近似。为了在被试和频带之间进行公平的比较，这里我们计算归一化MI为 在哪里和熵是和吗被定义为 ．归一化MI在[0,1]范围内。这里，为了增加样本量，增强MI计算的平稳性和一致性，将数据分成10秒周期进行MI计算。

计算所有对脑电图通道之间的MI，得到一个24 × 24矩阵(24为脑电图通道数)。对每个历元计算MI矩阵，将所有历元计算得到的MI矩阵求平均值，得到每个受试者的MI矩阵平均值。根据上述过程，计算上述四个频段(delta: 0.5-3 Hz, theta: 4-7 Hz, alpha: 8-13 Hz, beta: 13-30 Hz)的MI矩阵。

2．3.图理论分析

本文采用绝对阈值三种网络滤波方法将MI矩阵转化为无向二值图T,意思是学位K、OMST方法。因为没有最佳的选择方法T，这里是 (步长为0.005)。众所周知，图中的边数与的值有很大的关系l和C，两张图(SZ患者和健康对照组)的边数会因应用一定而不同T．因此，为了消除这种影响，l和C是一个度的函数K（ ，步长为0.1)。

最近，Dimitriadis等人[37，38]提出了一种新的基于OMST的数据驱动拓扑过滤方案，该方案基于网络全局效率与布线成本保持之间的最优化对脑连接网络进行过滤。在这里，我们尝试使用OMST方法对构建的大脑网络进行过滤，并重新计算图论测度。将MI矩阵转化为无向二值图后，对图进行了特征路径长度等理论度量l和聚类系数C计算。详细说明和计算方法l和C可在一些先前出版的文献中找到[39，40］．

与随机网络相比，小世界网络具有相似的路径长度和较高的聚类系数，即 ， ．小世界指数可以定义为 ．对于小世界网络，大于1。这里，为了计算实验网络(SZ患者和健康对照组)的小世界指数，采用OMST滤波方案，对每个实验网络采用马尔可夫链算法生成300个随机网络[41，42］．因此，小世界指数的均值计算实验网络(SZ患者和健康对照组)的数据。

2．4．统计分析

所有统计分析使用SPSS 21.0软件(SPSS Inc.， Chicago, IL)进行。采用Shapiro-Wilk检验对分布的正态性进行检验。采用独立样本对SZ患者与健康对照组的任务执行时间、错误次数等进行统计比较t以及。的差异C和l范围内的每个值与SZ患者和健康控制之间的值T或学位K用曼-惠特尼U测试。此外，应用Pearson相关性分析探索是否存在相关的相关性C或者l和任务的性能。 表明存在显著差异。

3.结果

SZ患者和健康对照组TMT-B任务执行时间分别为123.85±27.11 s和75.93±17.79 s。独立样本t-检验分析其统计学差异，结果显示SZ患者的平均执行时间显著长于健康对照组( ）.对于SZ患者和健康对照的TMT-B期间的平均误差数分别为1.46±1.98和0.31±0.84，统计分析暗示SZ患者的平均误差数明显大于健康对照（ ）.我们认为上述行为结果主要与SZ患者的冷静执行功能障碍有关。

数字1显示了计算的平均聚类系数C和特征路径长度l对于SZ患者和健康对照作为门槛的函数T在delta波段(图1(一)），Theta Band（图1 (b))， α波段(图1 (c))和beta波段(图1 (d)）.在所有频带中，发现平均聚类系数C几乎线性地随…的增加而减小T．这是因为在阈值时，图表中的节点之间的越来越多的连接T增加了。此外,当T值较小，为特征路径长度l几乎线性地随…的增加而增加T，这是因为越来越多的节点之间的连接退出阈值T增加，这增加了随机选择节点之间的平均路径长度。当阈值T达到一定值后，特征路径长度l开始减少。这种现象可以解释为当图被分成两个以上的子图T进一步增大，得到的子图比原始图小，导致均值降低l．

如图所示1(一)，1 (c),1 (d)，SZ患者和健康控制之间没有显着差异C和l在的范围内 (步长0.005)。如图所示1 (b)，范围广泛T（ )， SZ患者与健康对照组的差异均有统计学意义C和l在带内。最显著的差异是C和l发生在T= 0.195 (Mann-WhitneyU测试中,U= 40.000,W= 145.000, )和0.305(曼-惠特尼U测试中,U= 27.000,W= 132.000, ),分别。

如图所示2，均值聚类系数C和特征路径长度l在SZ患者和健康对照组中，以程度作为函数计算K在delta波段(图2(一个)），Theta Band（图2 (b))， α波段(图2 (c))和beta波段(图2 (d)）.对所有频带，发现平均聚类系数C几乎线性地随…的增加而增加K．对于delta(图2(一个)),α(图2 (c))和beta(图2 (d))条带，SZ患者与健康对照组无显著性差异C和l．如图所示2 (b)，存在显著性差异l在SZ患者和健康对照组之间的差异 和 （ )，最显著的差异出现在 (Mann-WhitneyU测试中,U= 37.000,W= 142.000, ）.然而，两组间无显著性差异CSZ患者与健康对照组之间的差异K．

以上两种网络阈值方案(绝对阈值和平均程度)是任意阈值方案，可能增加组和任务比较的偏差，降低不同研究小组研究结果的可重复性。最近，Dimitriadis等人[37，38]提出了一种新的基于OMST的数据驱动拓扑过滤方案，该方案基于网络全局效率与布线成本保持之间的最优化对脑连接网络进行过滤。这里，通过应用OMST滤波方案来重新计算图形理论措施。如图所示3.，均值聚类系数C(图3(一个))和特征路径长度l(图3 (b)基于OMST方案计算SZ患者和健康对照的4个波段。很明显，两组间无显著性差异C在Sz患者和四个乐队中的健康控制之间。然而，只有在Theta Band中存在显着差异l在SZ患者和健康对照组之间(曼-惠特尼U测试中,U= 30.500,W = 135.500, )，与平均度一致K方案(图2 (b)）.

小世界指数可以定义为 ,在那里 和 ．对实验网络(SZ患者和健康对照组)采用OMST滤波方案后，采用马尔可夫链算法对每个实验网络生成300个随机网络[41，42，以及相应的γ，λ,σ被计算了。结果表明，SZ患者和健康对照的小世界指标分别为3.148±1.263和2.892±1.475，两组的小世界指数大于1，表明两组都有小世界网络特征TMT-B任务。然而，有人发现，两组之间的小世界指数没有显着差异（Mann-WhitneyU测试中,U= 64.000,W= 169.000, ）.

采用Pearson相关分析探讨两者之间是否存在相关性C或者l和任务表现（行政时间）。如图所示4(一)，执行时间与C对SZ患者和健康对照者无显著性差异( ， )或单独使用SZ患者( ， ）.数字4 (b)表明,l与SZ合并患者和健康对照组执行时间呈正相关( ， )，但不适用于SZ患者( ， ）.

4.讨论

在这里，我们首次研究了首发SZ患者的大脑功能连接及其小世界拓扑特性。我们观察到，小世界网络性质的变化主要出现在θ波段，而不是δ、alpha或beta波段，并且SZ群具有较长的特征路径长度l（与健康组相比具有显着差异）和相对较高的集群系数C(与健康组相比无显著差异)，表明SZ患者的大脑网络组织不太理想。

众所周知，特征路径长度l定义为所有可能节点对的平均最短路径，代表不同脑区信息整合的全局效率。我们的结果表明，在θ波段，l在一个大范围的阈值范围内，SZ患者的寿命明显长于健康对照组T(图1 (b))，这种模式仍然存在l被计算为程度的函数K(图2 (b))或使用OMST滤波方案(图3 (b))，表明与SZ患者相比，健康对照组的不同大脑区域之间的信息整合和沟通更有效。此外，一些fMRI研究报道SZ患者中枢(即高度连接的节点)较少[43，44，而这种高度连接节点数量的减少可能是时间较长的原因l对于我们研究的SZ患者。此外，聚类系数C被认为是网络隔离和信息交流的局部效率的度量。有人指出C在整个范围内，SZ患者明显小于健康对照组T(图1(一))，表明SZ患者的局部网络连接相对未受影响。两组间无显著性差异C发生在SZ患者与健康对照组之间C被计算为程度的函数K(图2(一个))或应用OMST滤波方案(图3(一个)）.众所周知，图中的边数与的值有很大的关系l和C，两个图(SZ患者和健康对照组)的边数会因应用一定而不同T．因此，有必要进行计算l和C作为度数的函数K，以确保两组的边数相同，结果在l和C两组之间的差异将代表网络配置的差异。

虽然上述两种网络阈值方案(绝对阈值和平均程度)已被广泛应用于阈值脑网络，但它们可能增加了群体和任务比较的偏差，降低了不同研究群体研究结果的可重复性。因此，为了测试我们的结果的再现性，我们采用了一种新的数据驱动拓扑滤波方案，该方案基于Dimitriadis等人提出的OMST。37，38来过滤我们构建的大脑网络。有趣的是，我们还发现显著的差异只存在于θ波段l在Sz患者和健康对照之间（图3 (b))，与平均度一致K方案(图2 (b)）.如上所述，无论采用哪种滤波方案，我们的结果总是显示SZ患者表现出明显较长l与健康对照组相比因此,时间越长l在SZ患者中不可能由于两组其他因素的影响，反映了该疾病脑网络组织的真实扰动，这与之前一些发表的文献一致[27.- - - - - -29.］．

我们将OMST方案应用于阈值实验网络(SZ患者和健康对照组)，并生成相应的随机网络来计算小世界指数。对于一个小世界的网络，C应该比随机网络的要大得多l应该接近随机网络的。有趣的是，两组的计算的小世界指数大于1，表明两组在Theta乐队中具有小世界网络特征。然而，SZ患者的小世界指数大于健康对照，但不存在显着差异。

我们还研究了C(图4(一))或l(图4 (b))和任务表现(执行时间)的关系。既往文献报道SZ患者由于执行功能障碍需要花费更多的时间来完成某些执行任务[3.，45]，我们的结果表明SZ患者TMT-B任务的平均执行时间明显长于健康对照组，这与这些文献一致。数字4 (b)表明,lSZ患者与健康对照者的执行时间与执行时间呈显著正相关，说明l会导致TMT-B任务的执行时间变长。众所周知l反映了不同大脑区域的信息整合的全球效率lSZ患者的寿命明显长于健康对照组(图)3 (b)）.考虑到所有这些因素，我们可以推断出增加了l，提示全局信息整合能力下降，最终导致SZ患者执行时间增加。

近年来，大量研究发现异常θ振荡与SZ密切相关[46］．在SZ患者的休息状态中经常观察到θ波活动的增加[47]，而许多研究表明SZ患者在不同任务中θ波活动减少[48］．此外，SZ患者的不同脑区之间的改变的θ带脑功能连通性也已在许多文献中得到证实[10.，49］．θ波段被认为在大规模的功能整合中起着关键作用，它将大脑各个区域的活动结合在一起[46，50]而且涉及一系列更高级认知过程的行政职能依赖于不同脑区的整合以进行适当的功能[49］．本研究表明，两组在冷执行任务中，小世界拓扑性质仅在θ波段存在显著差异，其他波段不存在显著差异，支持上述结果。然而，我们的研究表明，首发SZ患者与健康对照组在酷执行功能任务中θ波段的小世界指数没有显著差异，这与Jhung等的研究形成了对比[26.]，首发SZ患者在工作记忆任务中θ波段的小世界指数明显低于健康对照组。这可能提示首发SZ患者冷执行功能的损害程度远小于工作记忆功能的损害程度。

本研究存在一定的局限性。首先，为了得到更可靠的结论，必须增加研究对象的样本量。其次，我们只研究了一个很酷的执行任务，即TMT-B任务中SZ患者的小世界拓扑特性，但任务难度是否影响SZ患者的小世界拓扑特性尚不清楚。因此，在今后的工作中设计不同难度的酷执行任务来研究这个问题是很有必要和有趣的。此外，从方法学角度来看，我们的研究将基于MI的功能连接转化为二进制图，与加权图相比，这会导致部分信息的丢失。

5。结论

我们的结果表明，与健康对照组相比，首发SZ患者在θ波段的大脑功能网络组织不太理想。SZ患者的特征路径长度明显较长l这表明SZ患者不同脑区之间的全局有效通信受到干扰。本研究结合功能连通性和图论分析，为揭示首发SZ患者冷静执行功能障碍的病理生理机制提供了有用的发现。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

新乡医科大学学科纪律和神经科学纪律群体的支持项目支持这项工作（2016年 - 克法克特-19），河南省高等教育领域领先的年轻教师援助项目（NO.新乡医科大学博士科研基金会（NO.XYBSKYZ2118），新乡医科大学生物医学工程学院的开放式项目（2018-BME-KFKT-07），科技项目河南省（182102310555）和河南省重点科研项目（14B416010）。

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