在小血管卒中患者中，高甘油三酯血症与白质关节炎严重程度降低有关

摘要

颅内出血或微出血与白质贫血在生物学上有重叠。高脂血症可降低ICH或脑微出血的风险;关于脑小血管疾病中不同脂质特征与心室周围高强度病变(PVH)和皮质下白质病变(SWMLs)严重程度之间关系的研究有限。方法。患者近期第一腔隙性脑梗死被招募。PVH和SWMLs进行MRI上访问与法泽卡斯规模，并测定血脂水平。单变量和多变量回归分析用于评估不同脂质谱和PVH和SWMLs的严重程度之间的关系。结果。单变量分析显示，年龄增长与脑白质疏松症的严重程度递增（相关 )。There was an inverse relationship between hypertriglyceridemia (hyper-TG) (≥1.7 mmol/l) and severity of leukoaraiosis ( )。在多变量分析中，在单变量和年龄调整分析中控制了年龄、性别和显著危险因素后，超tg显示出对PVH和SWMLs的严重程度具有保护作用( )。较高的总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)与白质缺乏症无关。结论。超TG与脑白质独立于其他危险因素的严重程度有关，可能是脑小血管疾病的保护作用。

1.简介

脑白质疏松症，又称白质高信号，是密切相关的脑小血管疾病，增加中风，认知功能减退，老年痴呆症的风险，和梗死进展[1，2]。异常信号与高强度通常分为2类:室周的hyperintensity (PVH),这是对脑室和皮层下白质病变(SWMLs),斑片状的白质hyperintensities在皮层下白质有别于室周的区域3]。尽管脑白质疏松症的发病机制尚未完全阐明，先前的研究已经表明，脑白质病变是老年患者多见，患者有高血压，糖尿病和脑血管动脉粥样硬化和脑卒中患者的病史[1，4]。

高脂血症似乎在颅内出血和脑微出血了不同的角色，但它增加冠心病和缺血性中风的风险[五，6]。据推测，非常低的胆固醇水平可能有助于脆弱的血管内皮细胞的发育，容易发生泄漏，破裂[7]。颅内出血或微出血和白质高信号之间的生物学一直有推测重叠，同时高脂血症和脑白质疏松症的严重程度之间的关系还存在争议[8]。多项研究发现，高脂血症与老年人或缺血性卒中患者白质减退的严重程度独立相关[9，10]。在其他研究中，高脂血症与白质贫血症之间无统计学差异[11，12]。一些研究甚至发现，高甘油三酯血症（超TG）与增加脑白质病变的风险[相关13]。在这些研究中，PVH和SWMLs评估脑白质疏松症或血清脂质成分的严重程度没有调查时，几乎不能被分割。PVH已经与SWMLs不同的临床，病理，病因及相关因素一贯关联。主动脉粥样硬化的中年和动脉粥样硬化并降低血红蛋白水平期间存在的条件下优先与PVH [相关联3，14]。此外，各种血脂馏分具有在脑出血不同的角色或脑微出血[6]。

因此，本研究的目的是探讨此前从未报道过的中国脑小血管疾病患者中PVH和SWMLs的脂质含量与严重程度的关系。

2.方法

2.1。主题

我们选取了2012年1月1日至2015年12月31日在浙江大学医学院附属第一医院临床中心连续就诊的18岁以上的患者。本研究获得了医院研究伦理委员会的批准。

最近第一次梗死在扩散成像上被定义为一个高强度区域(在表观扩散系数图像处理上有相应的降低信号)，在一个与动脉区域相容的分布。一位经验丰富的神经学家根据TOAST标准将患者划分为腔隙性中风[15]。我们排除了有MRI禁忌症、出血、严重卒中、非卒中诊断或不完整血管危险因素(血管危险因素)信息的患者。腔隙的机会增加中风的结果小血管疾病,患者心脏栓子来源的证据(心房纤颤,心肌梗死< 6周、人工心脏瓣膜心内膜炎,心肌病,二尖瓣狭窄,左心室动脉瘤,或血栓)或脑大血管疾病(至少1 50%的颈内动脉狭窄血管造影或CT血管造影术)先生被排除在外。

2.2。基线特征

在这项研究中，记录了每个受试者的年龄、性别和血管危险因素。数据通过患者和/或代理面谈和病历回顾直接提取。血管危险因素编码根据国际准则的定义如下:高血压(收缩压> 140毫米汞柱,舒张压> 90 mmHg或使用抗高血压药物)和糖尿病(自我报告的疾病,使用胰岛素或口服降糖药物,或nonfasting血浆葡萄糖> 11更易/ L)。冠状动脉疾病的诊断时，有心绞痛或心肌梗死的历史。在过去5年中有吸烟史的患者被定义为吸烟者。

2.3。实验室方法

血液样品在登记在含有EDTA的管中收集，及空腹总胆固醇（TC），甘油三酯（TG）的血浆水平，高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL）通过酶方法（测定Boehringer Mannheim公司，曼海姆，德国）。入院后常规实验室数据进行了分析，所有患者在72小时内，包括血常规，肝肾功能，抗磷脂抗体。血脂水平为两级[单独二分法16: TC(≥5.18 mmol/l vs <5.18 mmol/l)、TG(≥1.7 mmol/l vs <1.7 mmol/l)、HDL(≥2.04 mmol/l vs <2.04 mmol/l)、LDL(≥3.37 mmol/l vs <3.37 mmol/l)。

2.4。图像采集与分析

Brain MRI studies were performed with a 1.5 T whole-body scanner (GE Signa Excite II, GE Medical Systems) or 3.0 T whole-body scanner (Achieva, Siemens Medical Systems) on all subjects. The imaging protocol consisted of diffusion-weighted imaging, apparent diffusion coefficient, T2-weighted image, T1-weighted image, and fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) image in the transverse plane with a slice thickness of 5 mm.

PVH和SWMLs分别根据其在FLAIR序列上不同的皮层下分布进行评估，并由神经科医师和放射科医师根据Fazekas量表进行分类，该量表对这两个区域的病变进行评分，评分范围从0到3 [17]。

本研究获得了当地机构审查委员会/机构伦理委员会的批准。所有参与者或其批准的代理人均提供了参与的知情同意。

2.5。统计分析

社会科学的统计软件包(SPSS, ver。15.0;SPSS Inc.，芝加哥，IL, USA)用于所有分析。使用二变量卡方检验和年龄的方差分析来评估它们与不同严重程度的白质关节炎的关系。采用多变量模型的有序logistic回归来描述不同程度的PVH和SWMLs之间的关系，这些关系来自最初的MRI扫描和空腹血脂状况。考虑到年龄增长和白质高强度进展之间强有力的和明确的关系，所有的单变量分析也在调整年龄后完成。概率值为双尾，的值为被认为是统计学显著。

3.结果

2012年1月1日，2015年12月31日，共有1270名连续病人与第一次缺血性中风被送往我们医院。396名患者被诊断有腔隙性中风，以及与心脏栓子来源或脑大血管疾病90例（22.7％）被排除在外。Overall, 206 patients with a recent lacunar stroke (age: 68.2 ± 11.4 years (mean ± standard deviation)) were enrolled into the study in which 34% of the patients were female. Among them, 85% of the hypertensive patients (127/150) had taken antihypertensive medicines and 7.3% of the patients (16/206) had taken statins.

在单变量分析(表1），增加年龄以及随着脑白质疏松症的严重程度相关。There was an inverse relationship between hyper-TG (≥1.7 mmol/l) and severity of leukoaraiosis in both groups ( )。较高的TC(≥5.18 mmol/l)与SWMLs的严重程度呈负相关，但与PVH无关。高血压只与SWMLs的严重程度相关。血清脂质浓度按LA等级的分布见表2。


	PVH					SWMLs
	0	1	2	3		0	1	2	3

年龄，Y	52（4.8）	63.2（0.6）	71 (10.1)	75.2 (8.8)	< 0.001	58.3 (9.5)	68.8 (10.7)	72.6 (9.4)	74.3 (10)	< 0.001
性别,女	21.4	37.7	32.4	34.7	0.684	24	28.8	33.3	31.6	0.768
DM	28.6	27.5	31.1	26.5	0.948	22.0	28.8	35.6	28.9	0.545
HTN	78.6	71.0	67.6	81.6	0.347	70.0	60.3	84.4	86.8	0.005
CHD	7.1	4.30	4.1	8.2	0.744	4	4.1	11.1	2.6	0.271
抽烟	42.9	43.5	41.9	30.6	0.511	36	41.1	46.7	34.2	0.63
服用他汀类药物	7.1	5.8	6.8	10.9	0.738	6	6.8	4.4	15.8	0.22
高TG	57.1	39.1	28.4	16.3	0.008	50	30.1	24.4	15.8	0.004
高TC	21.4	17.4	12.2	10.2	0.555	26	9.6	15.6	5.3	0.022
提高高密度脂蛋白	57.1	55.1	56.8	61.2	0.928	50	60.3	53.3	65.8	0.43
高LDL	14.3	14.5	17.6	12.2	0.875	24	11	15.6	10.5	0.195

白质关节炎的严重程度是根据Fazekas量表的总分来衡量的。年龄用每组的平均年龄(SD)表示。其他变量用每个子组中符合该变量条件的个体的百分比表示。糖尿病:糖尿病;冠心病:冠心病;HTN:高血压。


	PVH				SWMLs
	0	1	2	3	0	1	2	3

TG	2.58±1.19	1.84±0.8	1。47 ± 0.7	1.05 ± 0.6	248 ± 0.94	1。79 ± 0.77	1.39 ± 0.5	1.03±0.51。
TC	4.41±1.08	4。五1 ± 1.15	4.57±1.13	4.47±1.07	4。37 ± 0.88	4.38±1.15	4。五6 ± 1.08	4.66±1.23
高密度脂蛋白	1.1五 ± 0.31	1.17±0.38	1.1±0.28	1.04 ± 0.22	1.1五 ± 0.27	1.17±0.37	1.14±0.34	1.08±0.29
低密度脂蛋白	2.47 ± 0.8	2.52±0.86	2.五6 ± 0.77	2.35±0.81	2.45±0.71	2.42 ± 0.85	2.五3 ± 0.77	2.五9 ± 0.91

调整后的年龄(表3），更高的TC，HDL，LDL和未用白质疏松相关联，而超TG显示出与PVH和SWMLs的严重程度的反比关系（和 )。在多变量分析(表)中4），超TG证明独立的年龄，性别，血管危险因素，和他汀类药物（上PVH和SWMLs其严重程度的保护作用， )。有其他血脂和脑白质疏松症的严重程度之间没有显著的关系。


	PVH			SWMLs
	或	95%可信区间	值	或	95%可信区间	值

年龄	-	-	-	-	-	-
性别	1.06	0.53-2.1	0.877	1.39	0.71 - -2.73	0.338
DM	0.84	0.47-1.51	0.561	1.21	0.69 - -2.15	0.508
HTN	1.27	0.69 - -2.32	0.438	2.4	1.31 - -4.42	0.005
CHD	0.9	0.28-2.91	0.87	0.89	0.88 - -2.82	0.847
之前的行程	6.01	2.8 - -12.91	< 0.001	3.42	1.69 - -6.94	0.001
抽烟	0.62	0.32 - -1.18	0.144	0.9	0.48 - -1.68	0.731
服用他汀类药物	0.82	0.29-2.3	0.705	0.98	0.36-2.65	0.969
TG ≥ 1.7 mmol/l versus <1.7 mmol/l	0.34	0.19 - -0.63	0.001	0.37	0.2 - -0.67	0.001
TC ≥ 5.18 mmol/l versus <5.18 mmol/l	0.42	0.14-1.21	0.109	0.45	0.16 - -1.3	0.139
HDL≥2.04 mmol/l与<2.04 mmol/l	1.22	0.7-2.12	0.484	1.73	1.01 - 3	0.05
低密度脂蛋白 ≥ 3.37 mmol/l versus <3.37 mmol/l	1.97	0.71 - -5.44	0.192	1.05	0.39-2.84	0.916

OR：胜算比。


	PVH			SWMLs
	或	95%可信区间	值	或	95%可信区间	值

年龄	1.11	1.08-1.14	< 0.001	1.1	1.06 - -1.13	< 0.001
性别	0.95	0.47-1.92	0.879	1.35	0.67 - -2.7	0.401
DM	0.84	0.46-1.54	0.565	1.29	0.71 - -2.32	0.401
HTN	1.09	0.58 - -2.04	0.795	2.32	1.24 - -4.34	0.009
CHD	0.6	0.17-2.09	0.419	0.58	0.17 - -1.93	0.373
抽烟	1.17	0.59-2.31	0.651	1.68	0.86 - -3.27	0.127
服用他汀类药物	1.04	0.35-3.03	0.95	1.35	0.26-2.07	0.567
TG ≥ 1.7 mmol/l versus <1.7 mmol/l	0.49	0.26-0.93	0.029	0.49	0.48 - -3.7	0.027
TC ≥ 5.18 mmol/l versus <5.18 mmol/l	0.45	0.15 - -1.36	0.156	0.58	0.192 - -1.73	0.328
HDL≥2.04 mmol/l与<2.04 mmol/l	1.01	0.57 - -1.8	0.97	1.51	0.86 - -2.64	0.153
低密度脂蛋白 ≥ 3.37 mmol/l versus <3.37 mmol/l	2.37	0.81 - -6.9	0.113	1.02	0.99 - -2.8	0.974

OR：胜算比。

4。讨论

在我们的研究中，我们发现，超TG可以既在PVH和SWML组减少脑白质严重程度有关。这个观察结果与先前研究其中观察到高血脂症和颅内出血风险或脑微出血之间的反比关系是一致的[五，6]。这表明，患者超TG似乎是在脑小血管疾病的风险降低。

研究发现年龄与白质高强度负荷的相关性。这与以往的报告一致[4，9]。据报导，高血压为小血管疾病的主要危险因素，也是它与白质高信号。我们观察到，高血压增加的SWML组白质高信号严重的风险，而不是PVH小组。纵向调查显示患者是良好控制血压高血压显著减少严重的白质高信号病变的风险[18]。我们从接受过抗高血压治疗的受试者(85%)得到的结果可能支持这一推测。

Jimenez-Conde等人首次提出高脂血症史与缺血性卒中患者白质高强度程度降低独立相关[9]。然而，目前还不清楚各种血清脂质组分与白质高密度的严重程度之间的关系。相比之下，有少数研究报道高脂血症与白质缺乏症的严重程度无统计学差异[4，11，19]。我们的研究与其他研究之间的差异可能部分归因于以下原因:(1)他们的研究中包括的TOAST卒中亚型的受试者比脑小血管疾病的受试者多(2)白质贫血分级中没有使用严重程度量表。一项针对日本健康成年人的研究表明，高tg与白质关节炎风险增加无关，而与血压升高无关[13]。In that study, MR imaging examinations were performed using 0.4 T open MRI. The sensitivity and specificity for leukoaraiosis were lower when compared to 1.5 T or 3.0 T MR scan, which provides better spatial resolution and higher signal-to-noise ratio and contrast-to-noise ratio. Thus, the results reflecting the effect of TG on severe white matter hyperintensities in that study may not be reliable. In another study of Chinese patients, the FLAIR sequence was not used while it is more sensitive to white matter pathology than T₂三序列(20.]。FLAIR可使脑脊液信号无效，使脑室周围区域易于检测[21]。

TG水平与白质病变的关系机制大部分尚不清楚。据估计，大脑中有一半的白质是由髓鞘组成的。髓磷脂的一个值得注意的特点是它含有70%的脂质，这与大多数其他细胞膜的情况基本相反[22]。这可以解释慢性脑损伤升高TG和胆固醇水平（如参与白质高信号的发展过程）的作用。其他可能的解释可能是基于某些共同遗传的负担，因为白质高信号都高脂血症和严重程度有显著的遗传成分[23]。未来的研究可能需要揭开这一领域的新线索。例如，在我们的研究中，为什么hyper-TC与白质关节炎没有关系?中国血脂异常的主要类型可能是超tg而不是超tc [24]。

我们研究的第一个局限是我们只研究中文，因此我们的研究结果不一定适用于其他民族。第二，研究对象是单一医疗中心的患者，研究人群可能不代表一般人群，这可能限制了我们的研究能力。第三，由于根据中国的医疗保险制度，治疗标准为血脂异常，因此只选取二分水平来表征高脂组和低脂组。第四，本研究的特点使我们不能明确区分降脂治疗对高脂血症效应的贡献。然而，只有少数患者(16例)在入院前服用他汀类药物。总之，我们的研究结果表明，高TG可能对白质缺乏症有保护作用，这些结果的临床意义值得进一步研究。

数据可用性

有关数据载于pushup2018@163.com（密码：ps12345678）。

利益冲突

两位作者声明，他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

辉亮负责文章的构思和设计。柯大强、周峰负责数据的采集、分析、解释、统计分析。杨旭、楼海燕负责MRI分析。所有作者都审阅了提交的稿件。

致谢

本课题由浙江省科技厅公共技术应用项目(2015C33210)、国家自然科学基金(81701161)、中国中青年VG临床研究基金(2017- aca -VG-047)资助。

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