激光诱发电位发生前症状在早期和亨廷顿氏舞蹈症

文摘

疼痛很少研究亨廷顿氏病(HD)。我们目前旨在扩展我们之前研究疼痛通路功能的激光诱发电位(地蜡)更大的早期犯人HD高清发生前症状的患者和一小群(博士)科目。42 HD患者早期,10博士患者和64名对照被提交给地蜡右手刺激。两个系列30激光刺激被交付,artifact-free平均响应。N1、N2和P2延迟明显增加,N2P2振幅显著降低HD患者相比,控制。HD组、地蜡异常与功能下降。博士学科出现了轻微的增加和微不足道地蜡延迟,这是负相关的临床发病可能的高清时代。本研究的数据似乎表明,痛感的通路的功能状态评估地蜡可能是疾病发生和发展的潜在生物标志物。疼痛症状的评估premanifest和体现高清也可能打开一个新场景的微妙的疼痛处理的干扰,这可能影响疾病的全球负担。

1。介绍

亨廷顿氏病(HD)是一种遗传的常染色体显性遗传疾病,无效的表型的表达由电机、认知、和精神症状,与进步的障碍以及死亡神经元层次电路(1]。致病基因(突变杭丁顿蛋白,计画是遗传的50%的一级亲属,和发生前症状的基因测试提供了个性化的主题。高清的发病与第一次出现舞蹈病运动虽然可能的早期认知或精神障碍通常是在临床实践中,高清诊断之前完成(2]。CAG复制可能预测发病年龄(3),但早期神经退行性病变和病理生理变化并不明显在临床实践4]。最好的临床和仪器的评估阶段发生前症状可能会提供一个组合的潜在生物标记物,提高知识的神经元电路受突变计画之前运动症状出现。

痛苦是生命的基本功能和疼痛的输入是通过特定的途径(丘脑束)和处理由所谓的痛苦在皮层水平矩阵,包括皮质专门致力于疼痛处理和关联领域整合显著刺激潜在的运动反应(5]。增加利息增长对疼痛的表情在不同类型的痴呆6]。疼痛一直还在锥体束外的广泛评估疾病如帕金森病,鉴于患者报告疼痛症状甚至在早期阶段(7),而很少报道集中在HD患者的疼痛,尽管运动肌张力障碍或肌肉骨骼损伤症状的姿势异常,会导致不适。Scherder和Statema8)描述疼痛19个先进的HD患者中有11个,曾被低估了,而不是成功治疗。在先前的研究中,我们研究了一群28 HD患者通过激光诱发电位,这是一个可靠的工具检测的疼痛通路障碍在外围和中心水平(9,10]。在这个研究中,我们发现延长N2和P2皮质波,这是与疾病严重程度(9]。减缓疼痛的处理可能会干扰感觉集成(11)与对疾病的一般结果产生影响,即使在早期阶段。负面情绪的普遍障碍识别包括同情疼痛也发现清单高清(12),所以可想而知,消极刺激的皮层处理潜在的前一个转折词运动反应可能是一个早期的表型高清表达式。

在目前的研究中,我们旨在证实之前的激光诱发电位发现(9),通过评估一个新的大群早期nonmedicated HD患者和小样本的遗传易感性亲戚,为了建立是否减缓疼痛处理可能出现的早期阶段发生前症状和高清。

2。方法

2.1。主题

连续45 nonmedicated HD患者,谁第一次来到我们的高清地区转诊中心,被录取。二十个亲戚自愿决定报基因测试检查通过激光诱发电位(地蜡)。只有面对CAG复制≥10例,39岁,没有当前HD发病的临床体征,包括博士组。HD发病是舞蹈病的外观的标准动作(2]。六十四名健康志愿者,选择在医院的工作人员,检查。排除标准是当前使用中枢神经系统药物的证据一般医疗和其他神经系统疾病,包括周围神经病变和代谢性疾病如糖尿病和慢性肾功能衰竭与潜在风险的这种情况下,高清> 5年的历史,细微精神状态检查和评分≤26。我们不排除从spondylarthrosis慢性腰椎和骶神经根病的患者,而不会干扰地蜡的手刺激。三HD患者排除严重舞蹈病打扰地蜡的录音。

人口统计学和临床数据表1。HD患者相比老博士和控制。主要考虑到之间的线性相关在场地蜡特性和年龄,这是介绍作为协变量在统计的比较(见下文)。对于博士来说,可能有的发病的年龄计算,应用公式日志(年龄)=α+β(CAG重复),α= 6.16,β=−0.053 (3]。我们考虑年之间的差异目前的年龄和疾病发病的可能有的年龄,疾病发作的预期时间。

2.2。临床评价

所有患者和博士患者提交细微精神状态检查(MMSE) [13排除严重的认知障碍。

此外,病人和博士病例进行了统一的亨廷顿氏舞蹈症的电机部分等级量表(UHDRS) [14)和总功能能力量表(15]。感官功能状态评估在HD患者中,博士的病人,和控制通过临床标准评价探索触摸,针刺,压力,冷,热,和振动。评估疼痛的存在和特征,短形式的短暂疼痛库存(桶)16)是应用于高清和博士课程。慢性疼痛的评估根据IASP(国际疼痛研究协会)标准(17]。巴里亲自到综合医院伦理委员会批准了这项研究,和每位受试者签署知情同意。

2.3。有限公司₂激光刺激和地蜡录音

地蜡的实验室记录在巴里的痛苦我们部门单位。

每个主题坐在舒适的椅子上,定位在一个安静的房间里的环境温度研讨会°C,清醒和放松的状态。主题和实验数据采集期间戴上防护眼镜。疼痛刺激是一个激光脉冲(波长:10.6μ米)的有限公司₂激光(Neurolas;电子工程,佛罗伦萨,意大利;http://www.elengroup.com/)。的位置影响皮肤略连续两个刺激之间的转移,以避免痛觉受器的敏感。的有限公司₂激光刺激固定25 ms交货时间,强度变化时增加步骤1,5瓦,以个别化疼痛阈值,从10点语言模拟范围中“0”对应于没有感觉,“4”痛阈(痛苦的针孔),和“10”无法忍受的痛苦。我们注重解决激光功率,5瓦,1步以上个人痛阈在所有情况下(18),脉管值超过50%的5 - 6 20刺激。我们放置四个电极在Cz, T3, T4, Fz位置,在鼻根与参比电极;T3和T4的电极称为离线Fz,为了检测N1组件(10]。另一个电极放在右眼上眼电图记录。信号被放大、过滤(0.5 -80 Hz),并存储在一个生物电势分析仪(Micromed系统+、意大利)。两个系列30激光脉冲的应用于右手的背,interstimulus间隔为10秒和一个interseries间隔至少5分钟。要求患者和健康对照者注意刺激。每个刺激系列的结束时,所有受试者被要求率平均疼痛引起的30激光刺激,使用0 - 100疼痛视觉模拟量表(激光血管疼痛),白色的颜色对应于0(无疼痛)和强烈的红色到100(最严重的疼痛)。病人和控制要求个别化的数量与颜色表达的强度激光疼痛。虽然许多患者和控制也提交给地蜡记录从左手刺激,在其他情况下,短时间内可用于考试没有启用完成两只手,所以在本研究中,我们决定只报告结果从右手刺激。

所有病例中包括在这项研究也提交给标准electroneurography,为了排除周边神经病变。标准在所有HD患者神经生理学检查是正常的,博士的病人,和控制。

2.4。地蜡分析

一名调查员盲的临床状况分析了地蜡1 s, 100 ms prestimulus时间,采样率为512 Hz。所有包含瞬态运行超过65的活动μV在每个记录通道被自动工件拒绝排除在平均算法。此外,进一步是视觉检测工件和平均至少15 artifact-free反应得到离线。我们进行基线校正功能的减法的直流偏置1秒poststimulus时间,根据ASA软件,更小。4.7.3,ANT神经(http://www.ant-neuro.com/)。平均每个刺激的网站,在这两个系列的刺激。

地蜡被确定基于他们的延迟和分布,和三个反应标签根据Valeriani et al。19]。N2和P2组件检测到的顶点(Cz),作为一个正负复杂时间范围180 - 450毫秒,N1组件在T3-Fz检查的时候,作为一个规模较小的负波在范围150 - 250毫秒的延迟9,19]。绝对延迟头皮电位测量的每个响应组件的最高峰。N1的振幅测量的基线,而峰振幅被认为是N2 / P2复杂。

2.5。统计分析

单向方差分析与诊断(HD与博士与N)因素和主要地蜡特征变量。在对照组,有年龄和一个线性相关性主要地蜡N2P2振幅特性(线性回归测试,;N1振幅,;N1延迟,;N2延迟,,P2延迟,)年龄作为协变量的方差分析分析。

事后Bonferroni测试也采用组间。在HD组,地蜡的价值观和主要临床特征之间的相关性是由皮尔森相关测试的手段。博士预计疾病发作的时间,以及UHDRS电机部分,也与地蜡延迟和振幅偏相关测试,减去年龄效应。SPSS更小。使用了21个。

3所示。结果

3.1。临床检查

高清发生前症状病人的主要临床特征和主题报道在表1。6 10 pre-HD病人,一些非特异性运动异常,轻微的动眼神经的放缓,在场。疾病发作变化的预期时间从1到21年。患者在所有博士情况下是正常的。只有3 HD患者报道慢性疼痛,2混合疼痛的神经性类型(从spondyloarthosis下腰痛和腰神经根病)和1 HD患者,女性,患有肌肉骨骼疼痛扩散(纤维肌痛)。没有博士学位课题遭受慢性疼痛。考虑到患者抱怨疼痛,BPI项目没有报道。

3.2。激光诱发电位

地蜡的特性,包括痛阈和脉管值,总结在表2。

HD患者伴有显著延长地蜡组件延迟和减少N2P2顶点复振幅,对控制(表2)。轻微地蜡延迟增加出现在博士课程,在一个中间值之间的病人和控制,所以他们没有从病人或不同控件,如图所示的Bonferroni测试结果(表2,图1)。N2P2振幅是类似于控制,但不是从HD组明显不同。单博士病例的分析表明,受试者假设附近该病的临床发病的N2和P2在常态的上限(数据延迟2(一个),2 (b),2 (c))。

3.3。地蜡之间的相关性及临床特征

在HD患者,P2潜伏期与功能性能力负相关(皮尔森相关:−0.434,),所表达的总功能得分能力;N2和N1延迟也与交通分数负相关(N2:−0.327,;N1:−0.321,);N2P2幅度呈正相关,交通(0.338,)。

在博士学位,预计疾病发病的时间与运动异常和N1负相关,N2, P2延迟。UHDRS电动机部分不与地蜡特性(表3)。

4所示。讨论

在这项研究中,我们证实地蜡异常早期高清。事实上,增加地蜡延迟以前观察到一个更小的群体(9)被证实在当下HD组。N2P2振幅明显降低出现在当前高清队列。实际结果的一致性是基于HD患者数量的增加和排除混杂因素,集中作用药物的使用。振幅降低不涉及早期N1,可能因为这波比顶点越来越多变量复杂(10]。然而,早期的时间和已故的顶点组件是影响延迟增加,这可能表明一个增量纤维功能障碍在外围的水平。鉴于我们仔细避免包括病人受到周边神经病变和标准electroneurography检查是正常的在所有情况下,中央推迟疼痛的输入处理可能会认为,虽然基因异常的弧高清的确切机制可能影响目前未知的有害刺激的加工。尽管没有地蜡组件可能产生的基底神经节(20.这些接收所有类型的躯体感觉信息),以调节疼痛的皮层和组织可能对潜在危险运动反应事件(21,22]。放缓的皮层反应疼痛的刺激感觉器官可能会干扰集成和影响自愿运动规划(11]。这种现象似乎包括刺激的早期皮质功能检测和歧视,所表达的N1波,或顶点N2P2后期反应引发的关注和对相关刺激兴奋,有可能的运动反应(23,24]。痛苦的刺激传播的障碍也会导致皮质变性负责地蜡振幅减少HD患者中观察到。这种疼痛的传导功能异常可能影响疼痛的感觉和表达,可能解释低数量的慢性疼痛的病人抱怨HD组,虽然这个发现不是决定性的,需要确认在较大的和正常的人口控制的研究。痛苦的表达是目前面临的一个挑战的管理痴呆和神经退行性疾病6]。可能干扰疼痛症状表达很少被报道在高清8),甚至内脏疼痛的可能性将被低估,不适当的治疗25]。符合之前的结果,我们没有观察到感官障碍在我们的病人9]。此外,激光痛阈和知觉是在正常范围内,这表明地蜡异常我们观察到一个明显不相关的感官赤字。尽管如此,我们证实地蜡异常与损伤相关的功能的能力,符合一项研究[9),而没有发现相关运动障碍或舞蹈病。减缓疼痛的输入处理的结果可能不是一个运动干扰,但是一个独立的现象可能会消极地影响感觉集成、运动规划、和日常生活能力。因此,逐步减少皮质躯体感觉诱发电位与功能损伤演化是纵向研究中观察到的HD患者(26]。此外,疼痛传播的恶化可能与神经退化的恶化和全球发展恶化的疾病,是一种显性表现的基因引起的大脑的变化。在我们的HD系列、地蜡之间缺乏相关性异常和疾病持续时间可能解释为稀缺这一特性的可靠性在标志着真正的疾病,与功能能力成为一个更加一致的疾病进展的迹象。减缓疼痛的输入处理可能由一般在躯体感觉障碍甚至认知功能。然而,大多数的研究在躯体感觉诱发电位高清报道累进幅度减少而不是延迟延长甚至在早期阶段(26]。认知与事件相关电位P300,高清(月初没有显示明显异常27]。此外,我们的病人没有受到相关的认知能力下降的影响。虽然我们的研究缺乏控制会话包括不是疼痛的躯体感觉系统和认知与事件相关的响应(避免了漫长而累人的过程),在这些神经生理学检查数据从其他研究似乎支持这一假设在早期高清减缓疼痛通路可能会先于其他系统的功能障碍。在高清发生前症状方面,很少有学科博士状态检查,尽管目前的结果似乎值得讨论和进一步扩大组确认。基于实际年龄和CAG扩张(3发生前症状),我们的主题是不同的关于可能的临床发病年龄。轻微的运动症状眼球运动的干扰中观察到一些高清的亲戚,不是所以归功于HD发病相关2]。这轻微的运动障碍是与风险相关的年龄,这证实了基因诱导病理过程和杭丁顿蛋白功能异常可能会开始之前舞蹈病(外观2]。在博士课题,地蜡延迟没有显著不同的正常控制或HD患者。虽然统计分析可能影响小数量的博士课题,单情况下可能接近临床诊断HD呈现延长的地蜡波,这与临床诊断应该时间负相关。早期大脑退化开始之前痛苦的刺激舞蹈病的外表可能会消极地影响处理(28]。发生前症状的表型表达高清是有用的应用潜在的神经保护治疗,因此许多研究集中在生物标记的神经退化29日]。在我们的小群体发生前症状,地蜡延迟看起来正常的年轻学科,所以痛苦的刺激加工的放缓可能被认为是前阶段的症状立即高清的临床诊断。这也证实了明确地蜡异常早期观察HD患者。我们观察到的神经生理学异常会引起大脑发生前症状的结构性变化,这似乎预示临床发作(高清2]。如何地蜡异常可能与特定临床症状实际上是不清楚的。此外,慢性疼痛综合征的可能的低频率和体现高清人似乎值得广泛的评价和比较。高清管理这个问题会有相关性,即使在非常早期的阶段,随着疼痛的刺激损伤处理似乎与减少相关功能的能力。地蜡的功能状态是一个可靠的工具来评估疼痛的途径,但他们并不总是反映主观疼痛知觉(10),因为代偿现象可能发生早期损坏大脑(29日)和面具微妙的感觉变化。此外,地蜡异常可能同意轻微注意力缺陷可能发生前症状出现在高清运营商。实际上是没有认知能力下降的证据之前高清临床出现(2,30.),此外,认知因素影响地蜡振幅超过延迟(31日]。然而,我们没有进行仔细的认知评价HD和博士系列,鉴于MMSE只提供了排除严重痴呆,所以可能地蜡异常与微妙的认知障碍之间的相关性值得进一步研究。

识别他人的负面情绪的能力,尤其是厌恶表情受损发生前症状在早期HD和阶段(32),因此赤字处理负面刺激可能是由于HD的病理变化。然而,在最近的一项研究贝兹et al。12),同理心疼痛,这是处理一些皮质参与地蜡代,脑岛和前扣带(23,33),在HD患者的亲属和妥协是正常显化疾病,尽管有些行为和认知反应甚至可能被保留在大脑微妙的解剖和功能变化(29日]。

其他神经生理学模式与事件相关的认知潜力(消极不匹配和P300)科目(发生前症状显示异常34]。令人惊讶的是,同样的作者没有证实同样异常清单HD患者,这种明显的令人困惑的结果归因于可能补偿兴奋电路的升级过程中发生神经退化(34]。从这个意义上讲,地蜡异常模式似乎是一个更健壮的大脑病变逐渐发生在高清的指示器。

主要研究的局限性。HD患者发生前症状的数量有限,缺乏前瞻性的设计是当前研究的主要缺陷,加上缺乏的形态学评估皮质可能产生地蜡和一个完整的临床检查,包括认知和情感方面。然而,数据展现高清似乎证实地蜡异常可能是一个功能的早期临床前阶段,标志着高清严重性和残疾的进展。

5。结论

本研究的数据似乎表明,痛感的通路的功能状态评估地蜡可能是疾病发生和发展的潜在生物标志物。这并不奇怪,因为疼痛在人类生活的重要性和基底神经节的影响在皮质致力于疼痛的刺激处理。事实上,这项研究可能表明更广泛的机会和可能纵向地蜡研究,整合进一步临床和解剖学考试。疼痛症状的评估premanifest和体现高清也可能打开一个新场景的微妙的疼痛处理的干扰,这可能影响疾病的全球负担。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究是由欧洲亨廷顿氏舞蹈症网络,注册表III基金。

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