绝经后雌激素缺乏和动脉瘤性蛛网膜下腔出血的关系

文摘

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SAH)是一种最严重形式的中风、脑动脉瘤的破裂的结果。长官是唯一类型的中风,女性居多,这表明生殖因素在病因可能发挥重要作用。雌激素具有重要影响的脑动脉瘤血管生理学和病理生理学和SAH,因此,潜在的治疗意义。已经有越来越多的流行病学和实验研究支持的假设关系雌激素缺乏和脑动脉瘤的形成和随后的长官。这个假设是本文的重点以及可能pathology-based疗法对于分子病理生理学方面,特别是有关妇女的健康。

1。介绍

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SAH)是一个毁灭性的中风亚型,它经常发生在脑动脉瘤破裂的结果。为脑动脉瘤破裂继续平均死亡率接近50%,有10%的病人死亡之前到达医院,大约20%持续严重残疾(1]。与大多数其他类型的脑血管疾病,SAH女性要比男性更频繁地发生在(2]。女性的SAH患者死亡率已报告要高于男性(3]。女性也比男性更有可能有多个动脉瘤(4]。女性有更高的风险新创动脉瘤的形成比男性在长期随访研究中,女性和动脉瘤的增长是一个重要的独立危险因素(5]。此外,它已被证明,更快的动脉瘤增长增加了断裂的可能性。动脉瘤的大小也与断裂的倾向。很少有报道,特别研究了动脉瘤的大小两性之间的差异。虽然李等人报道,未破裂脑动脉瘤的平均直径(UCAs)是女性比男性大6),被发现在另一份报告没有区别7),破裂脑动脉瘤的大小并没有统计上的显著不同性别之间的(8]。

性别的优势是很重要的,因为许多脑动脉瘤的风险因素,包括高血压,吸烟,饮酒,通常男性更常见。系统回顾表明SAH的性别分布随年龄。在更年轻的人群中,男性的发病率更高,然而,55岁以后,女性发病率较高(9]。此外,早期绝经年龄与脑动脉瘤的风险更大10]。雌激素在女性的生命的损失可能导致脑动脉瘤的发病机制的形成。因为SAH的发病率比以前更高的绝经期后(11),它已经表明,性激素,特别是雌激素,可能预防的条件(12]。本是一个评论集中在动脉瘤性SAH假说之间的关系和雌激素不足的讨论治疗的影响。

2。审查

2.1。性别荷尔蒙因素,长官

绝经前女性,特别是那些没有吸烟史或高血压,是蛛网膜下腔出血(SAH)的风险降低而与绝经后妇女(13]。日本女性与他们的研究第一次出现动脉瘤性SAH发现早期初潮的年龄(调整比值比,3.24)和未产妇(调整比值比,4.23)与SAH的风险增加有关。这些影响似乎是添加剂,和女性初潮早和未产妇有相应的风险增加(SAH的调整优势比,6.37)(14]。因此,性别荷尔蒙因素可能在动脉瘤的发病机制中发挥作用形成和破裂。骨头和皮肤中的胶原蛋白浪费普遍观察到绝经期由于雌激素水平下降可能负责动脉瘤的形成在脑动脉的近端部分,因为它发生在各种结缔组织疾病(15- - - - - -17]。年龄在50到59岁的绝经期通常发生,和雌激素水平开始下降。血液动力学,结合进步在血管壁胶原蛋白流失,出现动脉瘤的发展的关键。在以人群为基础的病例对照研究,一些女性荷尔蒙因素据报道改变SAH的风险。因素导致雌激素相对缺乏的状态,如绝经期和月经周期的直接perimenstrual阶段,与风险增加有关(18]。相反,激素替代疗法(HRT)与SAH的风险降低(13]。由于雌激素缺乏独自不会解释更高的发病率在女性与男性相比,雌激素水平的变化可能比绝对水平更重要。男人会因为他们不经历风险更低的一个戏剧性的女性雌激素水平。雌激素水平明显改变月经周期期间,和相对雌激素缺乏症发生在月经周期的直接perimenstrual阶段(13]。这个周期的荷尔蒙变化可能促进动脉瘤形成的(19]。

与定位评估UCAs的许多研究证明,类似的结果表明UCAs在颈内动脉(ICA)是最常见的(7,20.,21]。原田等人研究了UCAs的患病率在健康无症状的日本成年人,发现UCAs的位置有显著差异的性别()。ICA参与是女性更频繁,而大脑前动脉(ACA)和大脑中动脉(MCA)男性更常见(7]。即使在动脉瘤破裂的情况下,发生的速度报道ICA是女性高于男性(22- - - - - -25]。的动脉瘤ACA、MCA男性更常见,可以推测的是血流动力学因素更重要在人的动脉瘤的形成。另一方面,一种内在的弱点血管壁由于荷尔蒙因素可能扮演了重要的角色在促进脑动脉瘤的形成在女性患者24]。

陈等人报道,女性接触外源性雌激素制剂相关脑动脉瘤的发生频率较低(26]。雌激素的生理下降和/或低的内源性雌激素水平发生在月经周期,特别是在更年期,不仅可以在脑动脉瘤的形成起着重要的作用,但也可能成为潜在的治疗靶点。

2.2。脑动脉瘤形成和雌激素

动脉瘤是异常扩张血管的血管系统,他们存在于两种主要形式:囊状和梭状。至于脑动脉瘤,囊状类型占主导地位。囊状动脉瘤是一种薄壁,sphere-like扩张主要分支区域的脑动脉。与此同时,梭形动脉瘤有不同的病因(动脉硬化、校内的解剖等)和分为不同实体(27,28]。与囊状动脉瘤给更多的长官,梭形动脉瘤现在更经常与缺血性中风或质量效应(29日]。因此,囊状动脉瘤是本文的重点。

像所有的动脉,脑动脉由三层组成:内膜(毗邻腔),媒体和动脉外膜。内部弹性板分离的内膜媒体和本质上是一个有孔的弹性蛋白。媒体是由平滑肌细胞和胶原纤维组成的。动脉外膜由胶原纤维、弹性纤维母细胞,血管滋养管。动脉外膜被认为限制在所有血管血管急性overdistension上级的压力(30.]。胶原纤维主要由成纤维细胞产生的。成纤维细胞也产生、组织和细胞外基质。结缔组织的修复和维护主要由成纤维细胞。媒体在动脉瘤的位置的损失负责启动动脉瘤的生长。的动脉瘤被视为发展动脉外膜,这是一层胶原纤维组成。胶原纤维是唯一承载在动脉瘤壁组成;其生产和退化取决于墙的拉伸和负责动脉瘤生长31日]。

血流动力学在动脉瘤的发展中也发挥着重要的作用。有三个考虑血流动力学力量。它们包括剪切应力、动态血压、和静态血压。剪切应力的顶点动脉分支,要高得多。这就解释了为什么脑动脉瘤通常被发现在动脉分支,过度的血流动力学压力施加在动脉壁上(32]。

翰达岛等人报道的三个重要因素在实验动物脑动脉瘤的形成:血流动力学改变压力在动脉环,高血压,和增加血管脆弱。雌激素可能会影响到所有这些因素,从而影响脑动脉瘤的形成和破裂的风险33]。雌激素被发现改善血脂水平(34,35),因此可以降低动脉硬化的风险,已被认为是动脉瘤形成的危险因素,因为血液动力学改变。此外,低剂量雌激素与降低血压,是荷尔蒙替代疗法(36]。

人们认为动脉,包括颈内动脉(ICA),可能会经历绝经后结缔组织变化。媒体层结缔组织最高组件,包括胶原蛋白类型我和III。表明更年期也有类似的影响在颈动脉的结缔组织改变媒体(37]。激素替代治疗对颈动脉形态的影响,鼓励增厚层结缔组织最高的组件(媒体和动脉外膜)在绝经后妇女38]。

壁厚的脑动脉瘤动脉瘤壁的完整性和动脉瘤的生长和破裂,这是糟糕的记录。Kadasi等人报道了一个有趣的使用术中显微镜观察UCAs的壁厚。他们报告说,超薄的半透明组织在动脉瘤圆顶的比例也显著大于()在女性与男性相比,暗示易感性的破裂(39]。雌激素可能发挥重要作用在血管和动脉瘤的完整性通过胶原蛋白的控制内容和壁厚。

综上所述,认为雌激素能显著加强脑动脉瘤形成的病因和增长。

2.3。雌激素信号和脑动脉动脉瘤

内源性天然雌性激素包括雌激素酮(E1),雌二醇(E2)和雌三醇(E3)。

在女性,E2是循环雌激素的主要形式。卵巢的主要来源是循环E2在绝经前女性40]。大多数E1和E3肝脏中形成E2从雄烯二酮或在外围组织。雌激素的来源和等离子体水平随着年龄的变化。在绝经后妇女,循环雄烯二酮、睾酮和E1雌激素的主要前体生产在外围组织。E2代谢随月经周期的阶段,更年期地位,种族背景,和基因多态性(41]。E2与衰老代谢的改变会改变其对血管的影响。

雌激素与雌激素受体(ERs)与高亲和力和特异性。有两种基因编码建立ER: ER-alpha ER-beta。这些受体的配体依赖性转录因子核受体超家族和功能产生所谓的基因效应。内皮细胞和血管平滑肌细胞都充斥着ER-alpha和ER-beta受体(42,43]。性别和年龄差异ER表达已经被证明(44]。ER-alpha和ER-beta似乎不同受雌激素本身。然而,调节雌激素受体可能依赖雌激素治疗的组织和持续时间(45]。

小说seven-transmembrane G protein-coupled受体,最初确定为一个孤儿受体称为GPR30,已被确定(45]。这种受体后来被命名为G protein-coupled雌激素受体(gp)。全科医生在结构上与ER-alpha或ER-beta无关,与高亲和力结合E2,调节一些nongenomic效应(46]。尽管医生是广泛分布在大脑和脉管系统(45),其功能作用需要进一步调查(40]。

ER-beta人类脑动脉瘤是一种主要的ER和脑动脉47,48]。恩等人报道,雌激素预防脑动脉瘤的生长和破裂,切除卵巢的雌性老鼠,符合流行病学研究(47,48]。ER-beta激活的保护作用动脉瘤生长和破裂是依赖一氧化氮(NO)的生产。心血管效应的雌激素也可以由ER-beta以一氧化氮的方式(49]。

2.4。预防和治疗潜在的激素替代疗法(HRT)的颅内脑动脉瘤(UCAs)

2.4.1。荷尔蒙替代疗法及其问题

雌激素调节炎症级联,导致血管壁的完整性。这些机制的失调与动脉瘤的形成,发展,和破裂,强烈建议政府的雌激素替代疗法可以防止这种病理。然而,有利影响的负面结果E2治疗(HRT)已报告在一些随机对照试验(相关的)更年期症状。荷尔蒙替代疗法的失败相关的怀疑与年龄相关的变化数量,分布,和下游信号传导机制,以及结构性变化在脉管系统(40]。如果雌激素保护从更年期症状但不能扭转先前存在的血管疾病,那么也许在更年期荷尔蒙替代疗法没有及早进行这些研究是有效的(50]。年龄可能是雌激素对炎症反应的影响的一个重要因素,在老年妇女雌激素功效的丧失。雌激素治疗的血管作用表明,时机很重要(51]。最近的动物和人类研究现在支持的“关键时期”假说E2治疗,E2治疗必须开始后不久失去内生E2生产有显著影响(52]。早些时候管理疾病进展,雌激素可能是有利的减少的可能性的发展脑动脉瘤和随后的破裂导致长官。

除了荷尔蒙替代疗法的有利影响,有明确的证据表明,口服雌激素增加静脉血栓栓塞(VTE)的风险在绝经后妇女(53]。雌激素和血栓栓塞的风险(ESTHER)研究证实口服雌激素增加静脉血栓栓塞的风险,而皮肤雌激素有很少或没有影响血栓形成的发展(54]。有越来越多的证据表明,激素替代疗法的时机启动可能扮演着重要的角色在决定慢性心脏病的风险在雌激素用户(55]。冠心病风险往往是降低与安慰剂相比荷尔蒙替代疗法时启动后的第一个10年期间出现更年期。然而,这种风险倾向于增加荷尔蒙替代疗法时开始绝经后10年,20年后进一步加剧(55]。另一个重要缺点是长期激素替代疗法可能会增加女性患乳腺癌的风险和脑膜瘤(56]。

目前,有很多障碍需要克服传统荷尔蒙替代疗法的实际应用之前的预防/治疗脑动脉瘤。

2.4.2。选择性雌激素受体调节剂(SERMs)

Subtype-specific ER受体激动剂加上特定的目标或药物传输技术可能是有用的在调节血管ER活动在一个特定的血管,而不影响其他船只在体循环。选择性雌激素受体调节剂(SERMs)开发(57]。SERMs可以选择性靶向血管人虽然有一些不良的影响,如静脉血栓栓塞,心血管疾病,和乳腺癌。可想而知,一个能设计SERMs将保留大部分所需的影响E2有针对性的组织和器官,但这将是缺乏E2的不良影响。SERMs授予vasoprotective通过减少活性氧的释放效果。在先前的报道,研究SERM减毒实验动脉瘤的发展在活的有机体内(58]。优越的保护作用在选择性ER-beta受体激动剂的开发和破裂脑动脉瘤已报告相比,雌激素(47,48),生产新一代SERMs,具有良好组织特异性可能承诺在预防绝经后妇女的增长和脑动脉瘤破裂。

2.4.3。植物雌激素

植物雌激素是雌激素的化合物的植物来源与结构相似性E2分为不同的组,让他们模仿E2的影响。其中,染料木黄酮等异黄酮研究最多的和最有效的植物雌激素,发现主要在大豆bean-derived食品(59]。植物雌激素的影响在一定程度上是通过雌激素受体介导:ER-alpha ER-beta,可能医生。植物雌激素与人之间的相互作用被认为是诱导基因组和nongenomic效应在许多组织,包括血管。染料木素具有高度的亲和力ER-beta,几乎相同的E2,而其亲和力ER-alpha只有6%的E2 (59]。作为血管的临床试验显示负面结果效益和增加心血管疾病的风险与传统荷尔蒙替代疗法(60),植物雌激素被认为是替代传统荷尔蒙替代疗法(59]。

细胞外基质(ECM)是一个主要组件的血管结构和控制中起着重要的作用,血管壁完整性和血管重建。植物雌激素影响ECM的各种组件,包括胶原蛋白和弹性蛋白(59]。一个实验小鼠的研究表明,植物雌激素会抑制动脉瘤形成(61年]。还需要进一步的研究来探讨植物雌激素的潜在好处在预防脑动脉瘤形成和增长。

2.5。未来的角度对预防和治疗未破裂脑动脉瘤(UCA)的女性

当前医疗管理选项UCAs有限,患者主要是戒烟,血压控制、辐射监测、和神经外科或血管内介入。没有药物治疗可以降低动脉瘤生长和破裂的风险。当前UCAs的管理是有争议的。有迫切需要了解脑动脉瘤的病因并建立可靠的标准的外科医生可以预测破裂的风险,因此需要手术干预。越来越多的兴趣脑动脉瘤的发病机制主要集中在药物疗法的发展减少动脉瘤生长和破裂的发病率。窝藏UCAs Pathology-based治疗患者,尤其是绝经后妇女,预计。

如前所述,病理、病因和脑动脉瘤形成和发展的重要效应是不同的男人和女人也可以按年龄(即不同。,不到40岁,这些在他们40 s-60s,那些70岁以上)。根据这些差异,有可能是特定的药理治疗方法可以改善结果和特制的药物可能的发展。

虽然有许多因素可能会限制的转化潜力之前报道的实验发现,新一代荷尔蒙替代疗法可能有有益的作用,预防动脉瘤生长和破裂如果启动得当,也就是说,在女性围绝经期的时间被诊断为小UCAs。虽然这种疗法的有益作用在老年妇女是不合理的,因为先前存在脑血管和心血管危险因素,这种疗法通过更年期时期的延续在老年妇女在某种程度上可能会有一些好处,应该阐明在未来。替代传统激素替代治疗,如使用高选择性ER-beta受体激动剂和/或植物雌激素,以及适当的给药途径、剂量、时间、和选择的重复或周期性管理模拟月经周期(而不是慢性政府)可以提供更好的方法来增加荷尔蒙替代疗法预防动脉瘤的增长所带来的好处和随后的破裂导致绝经后妇女长官。

性别差异是一个重要的问题在脑动脉瘤和SAH的发展,还需要进一步的临床研究。了解雌激素和脑动脉瘤/ SAH病理生理学之间的关系可能对女性的健康有重大影响。

3所示。结论

越来越多的兴趣脑动脉瘤的发病机制主要集中在药物疗法的发展减少动脉瘤生长和破裂的发病率。在绝经后妇女雌激素缺乏对脑动脉瘤的病理生理学产生重大影响,长官。窝藏UCAs Pathology-based治疗患者,尤其是绝经后妇女,似乎是一个合理的起点与其他一些治疗方法和疾病在未来应该发展。

利益冲突

作者没有个人、金融或机构感兴趣的任何药物,本文中描述的材料或设备。

承认

作者想表达最深的感谢部门的渡边隆神经外科教授,大脑和神经科学部门,各级大学医学院Yonago,日本,指导和鼓励。

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