在普拉德 - 威利综合征的行为症状严重程度的性别差异

摘要

目标。关于行为症状的严重程度在Prader-Willi综合征（PWS）本研究中测量的性别差异。方法。食品相关问题问卷（FRPQ），异常行为量表日文版，童年例程库存方面，广泛性发育障碍自闭症协会日本评定量表和日本ADHD-RS分别给予PWS患者（男45例6岁至58和37女6至45岁）。为了检验效果，性别和基因型对每种症状的严重性，双向方差分析进行。结果。仅在FRPQ分数方面发现显著的交互作用，如FRPQ总分(= 8.43，)。雄性缺失个体的FRPQ高于雌性缺失个体和雄性mUPD个体。男性母系单亲二体(mUPD)的FRPQ低于女性。结论。在问题行为，程序，自闭症行为和多动症方面，没有发现显著差异。在DEL食品相关的行为是在男性中更为严重，尽管那些mUPD是男性那么严重。

1.介绍

普瑞德威利综合征(PWS)是一种由15q11-13号染色体父系来源基因表达缺失引起的遗传病。这种破坏的原因包括15q11-13的父系缺失(DEL)和母系单亲二染色体15 (mUPD, 15染色体的两个拷贝都是母系遗传的)[1]。作为一种神经发育障碍，PWS与新生儿肌张力低下，性腺功能减退，食欲过盛，肥胖进步和轻度关联到中度精神发育迟滞[2]。PWS的生理表现包括身材矮小、手脚小、色素减退和颅面异常。根据流行病学调查，估计出生率约为1 / 25,000 [3]。

这种综合征的行为表现包括食欲过盛[4，五]， 发脾气 [6]，强迫行为[7，8]，重复和仪式行为[9，自残行为[10，11、自闭行为[12，13]，多动/冲动行为[14，15，以及精神疾病[16]。由于缺乏控制结核病相关行为的特定药物，药物治疗应谨慎使用，并与行为管理和精神支持相结合[17]。

In terms of population prevalence for people with Prader-Willi syndrome, the gender ratio is close to 1 : 1 [1，18-20]，包括非西方国家[21]。然而，到目前为止，很少有关于PWS个体性别差异与行为症状严重程度的研究。Dykens提供了一份数据[22]，谁发现，女性更倾向于选择自己的皮肤比男性。皮肤采摘而言这种性别差异也与非特异性智力低下的个体中发现[23]。在对食物相关行为进行性别和基因型分析时，女性mUPD患者在灌胃喂养时间和饮食过量发生时间上均小于女性DEL患者。mUPD和DEL之间的这种差异在男性患者中没有发现[24]。

除了普瑞德-威利综合征，某些精神疾病在诊断率上显示出明显的性别差异。例如，女性患单相抑郁症的几率是男性的两倍。相反，男性酒精依赖的患病率是女性的两倍多[25]。男性的反社会人格障碍诊断率是女性的三倍多。另一方面，严重的精神疾病，如精神分裂症和双相情感障碍，在患病率方面没有明显的性别差异[25]。在神经发育障碍中，自闭症谱系障碍(ASD)男性的优势是一致的，在自闭症个体中为2.5:1 ~ 4:1，在亚斯伯格个体中为9:1 [26-28]。男性比女性更容易诊断出注意缺陷多动障碍(ADHD)，男女比例为4:1至9:1 [29]。饮食失调，这是最重要的精神类PWS的行为方面之一，是较常见的女性多于两个神经性厌食症和暴食症男性[中三十，31]。同样重要的是，两性差距的反向模式中的“阈下暴食症”（0.6％的女性和1.9％为男性）被发现，这大致相当于性别分配情况的“任何暴饮暴食”在女性患病率中观察到的事实（4.9％）和男性（4.0％）〔32]。

就非pws智力迟钝个体的问题行为而言，关于威廉斯综合征的性别差异的发现已被划分。Leyfer等[33]， Perez-Garcia等人[34， Klein-Tasman等[35在精神病学和问题行为方面没有发现性别差异。然而，Porter等人[36]研究发现更大的外化，躯体，情感和行为的女孩的问题。此外，Dykens [37发现女孩比男孩更害怕。在唐氏综合症样本中，问题行为在男孩中比女孩中更普遍[38]。相比之下，精神病主要见于女性患有唐氏综合征39]。

本研究旨在探讨PWS在行为症状严重程度上的性别差异。本研究有三个内在优势。首先，这是唯一一项针对PWS行为方面的性别差异的研究，基于对这种罕见遗传病的大量样本。其次，所有受试者从单一机构招募，并通过荧光原位杂交或甲基化试验证实其具有PWS基因。第三，所有PWS患者由一位临床心理学家(H.O.)进行评估。因此，本研究的心理测量数据可以避免因参与者被多名评估者评估而造成的参与者间差异风险。同时需要注意的是，由于样本选择偏倚和样本量较小，这一单中心研究既有优势，也有劣势。

2.对象和方法

这项研究开始在接收到来自与作者们附属独协医科大学越谷医院伦理委员会批准。获得知情同意后，每个参与者的神经认知和行为评估进行。

2.1。主题

研究对象是82名患有PWS的日本人，他们来自同一地点。Dokkyo Medical University Koshigaya Hospital的儿科就用于此目的。所有患者均通过荧光原位杂交或甲基化检测诊断为PWS。研究对象包括45名男性(6 - 58岁)和37名女性(6 - 45岁)，其中男性34名，女性25名，确诊为DEL，涉及15q11-13，男性11名，女性12名，确诊为15号染色体mUPD(见表)1)。精神药物被规定为16的45名男性和9出于女37。

2.2。方法

行为评价。使用了一组扩展的行为评估。在所有病例中，参与收集数据的心理学家(H.O.)对每个患者的基因状态都是视而不见的。

2.3。措施

2.3.1。智力

为了测量智力，日文版韦氏智力量表[40-43)是管理。

2.3.2。食品相关的行为

为了评估食物相关行为的严重程度，我们使用食物相关问题问卷(FRPQ)。这是一份基于信息的调查问卷，用于评估PWS患者的饮食行为，共有16个条目，三个分量表(对食物的专注(P)、饱腹感受损(S)和其他与食物相关的负面行为(N))。问题的例子如下:“一个人多久会和别人比较一下他们所吃的食物的大小或内容?”“(P);“在正常量的餐后，人们多久会说他们仍然感到饥饿?”“(S);以及“如果有机会，这个人会多频繁地“随便”吃不该吃的食物?”(N)饰演拉塞尔和奥利弗44目前，FRPQ具有足够稳健的心理测量特性来评估PWS患者的食物相关问题。

2.3.3。越轨行为

为了评估问题行为的与PWS，异常行为量表日语版（ABC-J）的个体的程度[45]施加。这是一个58项清单，大约需要10-15分钟才能完成。有五个分量表：（一）烦躁和激动，（B），嗜睡和社会退缩，（C）刻板行为，（d）多动和不符合，及（e）不适当的言语。结果发现，农行标识显着的智力低下的个体精神疾病的特点[46]，包括自闭症谱系障碍[47]，和在测量治疗响应[一个有效的工具46，48]。

2.3.4。日常行为

为了测量日常生活的程度，使用了儿童日常生活清单(CRI)。这是一份家长报告清单，列出了常见的儿童日常活动[49，共19项，其中5项为“刚刚好行为”，5项为“重复行为”。前者的一个例子是“喜欢把事情按照特定的顺序来做”，后者的例子是“喜欢相同的家庭安排或惯例”。“研究发现，CRI是衡量正常幼儿日常行为严重程度的有效工具。”49]和唐氏综合征患儿[50]。

2.3.5。自闭症症状学

自闭症症候学采用日本自闭症协会的广泛性发育障碍评定量表(par)评估[51，52]。这是一家规模行为量表，发展成为一个筛选问卷，以确定广泛性发育障碍（PDD文件）。在评估青少年和成人，33项青少年，部分由那些为儿童共享，应用当前自闭症状态的评价。青少年的PARS由五个组成的人际沟通技巧（6项），通信（7项），强迫症（6项），问题行为（11项），和过敏性（3项）临床子得分。

2.3.6。注意力不集中,多动和冲动

日本ADHD-RS [53]，并对所有参与者进行了管理。ADHD-RS [54[[endnoteref: 1]]得到父母根据DSM-IV标准对每个ADHD症状出现频率的评分。该量表包括2个子量表:注意力不集中(9个项目)和多动/冲动(9个项目)。父母被要求陈述他们对孩子在过去6个月的行为的最佳描述程度。所有项目都按4分李克特量表评分，从0分(“很少或从不”)到3分(“总是或经常”)，分数越高，反映的是注意力不集中、多动/冲动程度越高。日本ADHD-RS的信度和效度已经建立[53]。

通过数字编码系统，所有数据都被严格保密和匿名保护。数据采用SPSS 20.0J for Windows进行分析。结果用平均值(SD和极差)表示。为探讨性别和基因型对行为症状严重程度的影响，采用双向方差分析(ANOVAs)方法。以男性和女性两种性别和PWS两种基因型(DEL和mUPD)作为自变量，以行为评分作为因变量。

3.结果

如表1结果显示，男性和女性的平均智商都略低于50，两组之间没有统计学差异。这些分数比标准人群的100分低50分以上，表明智力有相当大的缺陷。基因型方面，DEL与mUPD差异有统计学意义，DEL组得分较高[15，55]。

表格2显示方面的PWS的个体行为症状程度的结果。为了检查该性别和基因型对症状的严重程度的影响，双向方差分析进行。两个性别组和PWS的两个基因型被用作独立的变量，且FRPQ中，ABC-J，该CRI的PARS，和ADHD-RS的得分被用作因变量。

性别和基因型之间的交互作用仅在FRPQ评分上发现:FRPQ总分(，），FRPQ-P（，),FRPQ-S (，），以及FRPQ-N（，)。在发现这一点后，进行了Bonferroni程序来测试简单的主要效果。

在FRPQ总分方面，我们发现男性DEL得分高于女性DEL (，);相反，雄性mUPD的得分低于雌性mUPD (，)。男性DEL的FRPQ得分高于男性mUPD (，)。

在FRPQ分中，男性DEL的FRPQ- p (pre职业)得分高于男性mUPD (，)。男性饱足感FRPQ-S得分高于女性(，)，高于雄性mUPD (，)。男性DEL的FRPQ-N(负性)得分高于男性mUPD (，)(图1)。

4.讨论

据我们所知，本研究是首次尝试比较男性和女性群体中PWS广泛的行为特征。为了研究基因型和性别对行为症状严重程度的影响，我们进行了双向方差分析。两个性别组和两个基因型的PWS作为自变量。除食物相关行为外，在问题行为、日常行为、自闭症症状、注意力不集中、多动等其他行为特征上，男性与女性差异无统计学意义。从整体上看，男性和女性PWS患者在与PWS相关的行为症状上的相似性大于差异性。在这方面，我们的数据与之前的报告一致，发现男性和女性在行为上是相似的，而不是不同的[56-58]。

双向方差分析来研究性别和基因型之间的相互作用，其次是Bonferroni程序来测试简单的主效应，结果如下：男性DEL与食品有关的行为均高于女性DEL的更严重，与上相反男性mUPD与食品有关的行为均高于女性mUPD的那么严重。因此，两个基因型之间的性别差异的反转图案被发现。

这些数据反驳最近Jauregi等人的报告。[58她发现，在成年人发展行为清单的22个项目中，女性的优势得分只有两个:“易怒”和“对日常生活或环境的微小变化感到苦恼”。除了这些，他们没有发现男性和女性行为上的显著差异。与此同时，他们发现DEL和non-DEL之间存在显著差异，比如DEL得分越高，“食欲越强”。事实上，Dykens等人[59显示食物相关行为与基因状态之间缺乏显著关系。然而，正如研究结果所示，饮食过量与基因型之间的关系可能因性别差异而复杂化。关于性别差异对遗传状态、嗜食症和其他行为症状之间的关系的影响，似乎有必要进一步研究。

很明显，本研究在方法论上存在进一步的局限性。首先，没有考虑按时间顺序排列的青春期的生理变化的影响。遗憾的是，参与本研究的患者数量太少，无法分析多个年龄组行为数据的性别差异。根据Ogata等人的说法[15，自闭症和冲动行为问题呈增长趋势，这些问题在mUPD中比DEL中更为严重，可能在青春期后期表现出来。同样，行为症状严重程度的性别差异应考虑年龄和基因型。

第二，本研究没有涵盖与PWS中性别差异相关的全部精神障碍。例如，在已知比率显示显著性别差异的临床类别方面，仍有待观察。其中包括男性主导的疾病，如酒精依赖和反社会人格障碍，以及女性主导的疾病，如抑郁、焦虑和躯体疾病[25]。此外，这项研究没有涵盖情感和精神障碍，尽管事实，即PWS组已知有精神病特征[情感障碍的比率较高60]。尽管很少有人知道性别差异，PWS个人与精神病性精神障碍表现mUPD患者的人数不成比例[61]。需要一项更全面的研究来阐明PWS中不同精神病类别严重程度的性别差异。

第三，未来的研究应该评估内分泌因素(包括生长激素治疗和糖尿病)对行为方面的影响，以性别差异为重点。Quaio等基于35例巴西PWS患者的研究[62]证实生长激素治疗显着改善体重增加和用于女性患者身体质量指数，但是，在男性患者任一参数没有影响的控制。他们建议，在男性患者生长激素治疗的益处可能是由其他因素，如食物摄入行为克服。在生长激素治疗的效果和性别差异的食品相关的行为之间的关系是值得深入探讨的领域，因为这可能会扔在特定性别的激素治疗鲜红斑痣的可能性有了新的认识。除了食品相关的行为，另一种性别特异性激素治疗是由Kido等人进行的。[63]。他们发现睾酮替代疗法改善了男性PWS患者的第二性征和身体组成，没有不良行为问题。最后，由于是针对一种罕见的遗传疾病的单一机构研究，样本量相对较小。因此，本研究中男性与女性在pws相关行为上的相似性需要谨慎解释。

利益冲突

下田和隆has received research support from Shionogi & Co. Ltd., Eli Lilly Japan K.K., Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd., Meiji Seika Pharma Co. Ltd., Eisai Co. Ltd., Pfizer Inc., GlaxoSmithKline K.K., Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Daiichi Sankyo Co., and Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. and honoraria from Kowa Pharmaceutical Co. Ltd., Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Meiji Seika Pharma Co. Ltd., Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd., Ono Pharmaceutical Co. Ltd., GlaxoSmithKline K.K., and Eisai Co. Ltd. All other authors declare no biomedical or financial interests or potential conflict of interests directly relevant to the content of the present study.

作者的贡献

Gito Masao Gito和Ihara Hiroshi Ihara负责这项工作，他们在论文的撰写中是平等的贡献者。Hiroyuki Ogata进行了评估。早山雅之(Masayuki Sayama)起草了这份数据。村上伸行、永井敏郎、Ayabe和Oto Yuji收集了样本。Toshiro Nagai是PWS研究项目的负责人，Kazutaka Shimoda是Dokkyo医科大学医学院精神科的协调员。

承认

本研究在2015财政年度得到Juntendo精神病学研究所的研究支持基金的资助(平成27)。

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