经颅磁刺激来解决老年人轻度认知障碍:一项随机对照研究

文摘

经颅磁刺激(TMS)是一种无创性脑刺激技术与潜在改善记忆。轻度认知障碍(MCI),它仍然缺乏一个具体的治疗,是一种临床综合症与痴呆的风险增加有关。本研究旨在评估的影响高频重复经颅磁刺激(高频rTMS)与MCI老年人的日常记忆。我们进行了一项双盲随机假对照试验使用rTMS左背外侧前额叶皮层(DLPFC)。34老年门诊会议彼得森的MCI标准被随机分配接受10会话的活跃的经颅磁刺激或虚假的,10 Hz rTMS运动阈值的110%,2000脉冲/会话。神经心理学评估基线,在上次会议(10)和一个月随访,应用。方差分析的主要疗效指标,Rivermead行为记忆测试,揭示了一个重要的group-by-time交互,有利于活性基团。改善后保持一个月。其他神经心理测试是异构的。rTMS 10 Hz增强老年人的日常记忆与MCI 10会话。这些发现表明,rTMS可能有效治疗MCI和可能延迟恶化的一个工具。

1。介绍

轻度认知障碍(MCI)是一个中间状态之间的正常老化和早期痴呆(1),其中个人主观认知缺陷和客观的记忆障碍,而不影响他们的日常活动2]。

MCI不一定是阿尔茨海默病(AD)的前驱症状,尽管证据表明患有失忆症亚型(a-MCI)可能发展为广告1,3- - - - - -7]。情景记忆下降是最常见的障碍的患者会进展的广告(MCI由于广告)8,9]。MCI患者通常显示损伤在延迟回忆10]。结合多元情景记忆测试增加了AD转换器的预测和识别与每个MCI亚型(关联概要文件11]。同样,每天记忆,包括情景记忆、受损(12]。情景记忆的困难是很常见的在健康老化13),研究表明,Rivermead行为记忆测试(RBMT),一个简短的日常记忆电池测试,能够区分MCI患者,广告,和健康对照组12,14]。

尽管一些老年人执行以及年轻的成年人(15)、内存处理与衰老下降,特别是在情景记忆的任务,包括编码和检索信息。情景记忆过程依赖于内侧颞叶的完整性与外侧前额叶皮层(PFC)和互动(13,16]。后顶叶皮层也参与这个网络(3,4,17]。成像研究已经证明,神经活动减少主要发生在左PFC和temporooccipital地区编码,和对PFC是重要的检索(18- - - - - -21]。这个理由是临床上符合赫拉(半球不对称编码/检索)模型,预测,年轻人的左PFC专门从事编码和右PFC专业检索(15,18,19,21]。在正常老化,PFC激活记忆任务期间往往是更少的不对称,所显示的哈罗德(半球不对称降低老年人)模型。自己等人。15PFC相比)活动在年轻人和低收入/高性能的中老年人记忆任务使用宠物和功能磁共振成像。研究结果表明,绩效较差的老年人招募年轻的成年人,但类似的网络使用效率低下,而高性能的老年人抵消下降与年龄有关的神经通过塑料神经认知网络的重组。

这样的认知缺陷,即使轻微,造成巨大痛苦与MCI老年人,他们觉得他们的自治,独立,和能够过上高品质的生活是负面影响。这些缺陷通常被认为是最虚弱的地方老化(22]。

经颅磁刺激(TMS)的出现作为一种治疗工具与神经和精神疾病的临床价值。方法是基于快速生成一个可变磁场在头皮上清醒,导致一个短暂的电流在皮质表面直接在线圈和调节神经功能,并在连接大脑区域(23- - - - - -25]。在低频重复经颅磁刺激(rTMS) (< 1 Hz)大脑皮层兴奋性降低,而高频rTMS (> 1 Hz)促进神经元兴奋性(26,27]。

因此,经颅磁刺激满足研究的一个重要贡献的认知功能和行为可塑性机制在人类的大脑28]。rTMS可以瞬变干扰大脑皮层处理(29日),行为和认知表现发生相反的变化。重复经颅磁刺激(rTMS)促进大脑皮层的调制电路通过诱导突触可塑性的变化和重组的皮层,调节神经活动以外的刺激期(30.- - - - - -32]。重复会议的后果可能比几天甚至几周(4,33]。证据表明,离线rTMS可能比刺激期突触LTP和公司机制(34- - - - - -36),即使在远离那些刺激大脑网站(18,37]。

高频rTMS诱发upregulation的n -甲基- d(门冬氨酸)受体活性和增加氨基丁酸(GABA)介导的抑制(38,39]。rTMS可能达到其他神经过程,基因和蛋白质等的规定,和电路级模式,如网络振荡(40)和神经信号的变化通过触发激活神经调质,如乙酰胆碱、多巴胺,去甲肾上腺素、5 -羟色胺(41]。此外,rTMS也会导致nonneuronal流程,例如血液流动的变化(40,42]。脑衍生神经营养因子(BDNF)对突触可塑性是神经信号的一部分(34,43]。然而,它是不清楚的机制rTMS引发持久的对大脑的影响。然而,这种影响常常被描述为有限公司——或者LTP-like,分别长期抑郁和增强作用[30.]。

对经颅磁刺激和记忆研究,Turriziani et al。18]报道改善识别内存(语言和非语言)性能经过在线低频rTMS DLPFC的健康和MCI的个人。Manenti et al。19]研究网络的影响高频rTMS (MT) 20赫兹,90%在编码或检索相关和非伴生词对。的优势中可观察到左DLPFC /右DLPFC绩效较差的老人。同一研究小组(44与年轻受试者进行了一项试验,使用在线高频rTMS (MT 10 Hz, 90%)在检索阶段名脸配对在内的任务(情景记忆检索)。结果显示招聘期间离开DLPFC检索不使用检索策略,而有一个向右移DLPFC如果检索策略是必要的。Sole-Padulles et al。45)结合功能性磁共振成像(MRI)和离线高频rTMS (MT) 5赫兹,80%的左派和右派DLPFC记忆任务之前,改善学习名脸配对在内协会在老年人记忆功能障碍,增加代谢激活DLPFC的权利。然而,一个角度的活跃的线圈使用虚假的条件(46,47),使用双锥线圈。罗西et al。48)相比,网络的影响高频rTMS向左和向右DLPFC (MT) 20 Hz, 90%在视觉空间的识别记忆的主题< 45,> 50岁。他们报道的更大的干扰,rTMS DLPFC右边左边DLPFC相比,年轻的学科。这种不对称逐步消失随着年龄的增加。双边干扰影响发现年长组的调查也证实了这种推理哈罗德模型中,神经检索相关的修改以及衰老的补偿功能在长老DLPFC情景记忆性能。

最近的一篇文章中(34)综述研究经颅磁刺激MCI患者的诊断和治疗工具和广告,表明rTMS可以改善或恢复几个广告的认知功能受损和MCI。

Manenti et al。49)进行了系统回顾研究经颅磁刺激和情景记忆解决年轻人和老年人和主题与记忆功能障碍。他们报告说,尽管许多研究在情景记忆DLPFC的角色,有很多研究也展示更多的参与分布式神经网络,维持这个函数涉及颞叶和顶叶皮层。例如,Cotelli et al。3),在单一大小写的一份报告中,应用于高频rTMS会话(MT) 20赫兹,100%左顶叶皮层的男性患者a-MCI,连续10天。观察到的改善联想记忆任务显著持续24周后刺激。

最后,(50)进行了系统回顾对认知的影响高频rTMS研究及其潜在的长期影响。作者只包括离线rTMS研究使用超过一个rTMS会话。基线受试者诊断解决年轻和年长的学科、临床(神经/精神)。他们验证高频rTMS (10 - 20 Hz)是最有可能造成重大改善认知能力应用在离开DLPFC时,在10 - 15范围内连续会话和一个单独的80 - 110%。

在目前的研究中,我们使用一些神经心理措施,包括一个非常敏感的日常记忆(RBMT)的测量。我们首先旨在调查高频rTMS是否在左侧DLPFC改善老年人MCI患者的日常记忆,其次,评估rTMS在执行功能的影响。我们选择左边DLPFC根据以往的rTMS作为目标区域和功能神经影像学研究记忆的MCI患者的健康。到目前为止,还没有在这个人口随机对照双盲研究。

2。材料和方法

2.1。入选标准

34老年人、男女、年龄介于60和74年,与教育水平≥4年,满足临床/神经心理标准MCI至少一年,从社区招募,通过媒体广告,在2010年10月和2011年6月之间。

这项协议是经当地伦理委员会批准,所有受试者签署知情同意的形式在入学之前在Clinicaltrials.gov试验和登记NCT01292382。

2.1.1。筛查:第一部分

在第一步的筛选(第一部分),我们使用了蒙特利尔认知评估测试(MoCA测试)51),临床痴呆评定(CDR)规模28),15个老年痴呆量表(GDS-15) (52),汉密尔顿抑郁测量表(HAMD-17)规模53),(HAMA-14)和the14-item汉密尔顿焦虑量表(54]。GDS-15是诊断评估和评估老年人的抑郁症状。HAMD-17规模不是诊断仪但量化抑郁症的严重程度,包括躯体和心理参数,允许病人的随访。我们使用这两个量表筛查抑郁症由于他们不同的方法,在老年临床评价常常被低估。各自的截止点测试和尺度表1。

2.1.2。筛查:第二部分

第二步的筛选(第二部分)包括实验室测试中,脑MRI扫描,和神经心理评估。

(1)实验室测试。实验室测试进行临床检查以检测和排除临床继发性痴呆或认知缺陷,如甲状腺功能减退,SIDA,缺乏维生素B12和叶酸,过度饮酒,梅毒,和心血管疾病的危险因素,如动脉粥样硬化和糖尿病。结果需要正常:全血细胞计数(CBC)、促甲状腺激素(TSH)、T3、T4、叶酸、维生素B12、白蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白/低密度脂蛋白、甘油三酯,丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、gamma-glutamyl转移酶(GGT),钠、钾、尿素、肌酐、空腹血糖、测试和ELISA抗艾滋病病毒测试。

(2)脑MRI扫描。所有的病人都是通过大脑核磁共振扫描检查,分析了两位专家。基于核磁共振排除标准焦或腔隙缺血的证据,广阔的脑瘤,脑积水。变化与正常老化、疫源地等罕见的非特异性神经胶质过多症,被接受。所有参与者缺血性得分Hachinski < 7(原始)和< 5(由勒布修改)。

(3)神经心理检查。接下来,神经心理学和功能活动电池应用包容和结果标准:IQCODE,线人对老年人认知衰退的问卷调查(55];B-ADL,拜耳日常生活活动量表(56]。

记忆测试。(1)MMSE, Minimental状态检查57),一个有效的11-question测试作为筛查工具从那些没有独立的认知障碍患者和(2)RBMT Rivermead行为记忆测试(58),一个简短的日常记忆成套测验来评估,与高水平的生态效度和良好的相关性与传统情景记忆,进行(59,60]。RBMT由12个单项成绩每个地址日常记忆功能的一个重要方面,模仿日常生活情况下,回忆起第一个和最后一个名字;直接和延迟回忆的路线,一个短篇故事,和消息(记住拿起信封,把它放在一个特定的地方);记忆检索个人归属的最后审查要求预约时警报的声音;直接和延迟回忆的照片的人,九个关于时间和空间定位问题。(3)逻辑内存(LM) I和II单项成绩的韦氏记忆量表(61年),测量编码、检索和逻辑记忆能力。在LM我分测验,两个短篇故事,要求考生复述每个人听到后立即从内存。另一方面,在LM II延迟条件评估长期叙述记忆与自由回忆和识别任务;(4)RAVLT,雷伊听觉言语学习测试(62年- - - - - -64年),评价短期听觉言语记忆,学习,学习,和检索。主题重复15不相关的单词列表后再在五个不同的试验,然后30分钟。从第三韦氏成人智力量表65年工作记忆),我们应用两个单项成绩(66年):(1)letter-number测序测试中,参与者在哪里出现一系列的数字和字母以随机的顺序和指示重复字母和数字的组合,第一个数字按升序然后字母按字母顺序排列(66年)和(2)数字广度,考生直接和反向重复订单两个系列的三个和两个数字,分别由考官读。(额叶执行功能测试任务)。(1)跟踪(TMT) A / B测试67年- - - - - -70年),评估精神运动速度、专注、视觉搜索、思维灵活性,,进行了测序。在TMT-A,参与者被要求绘制线条的顺序连接25圈数;任务需求类似TMT-B除了一个事实,即人必须区分数字和字母。分数代表所需的时间,以秒为单位,完成每一项任务。(2)言语流畅性测试,FAS和动物命名(71年),评估,分别测量总数的单词在一分钟生成字母F, A和S(音韵流畅性)和动物的名称(语义流畅性)进行;(3)维多利亚Stroop测试(72年涉及到三个试验。提出了三张牌在同一序列和考生指示读取或调出的颜色名字尽快。首先,在“审判”的主题读单词颜色名称(例如,红色和蓝色)在黑色墨水打印;其次,在“颜色试验”,他们识别颜色(例如,矩形印在红色或蓝色)。最后,在“颜色词”的反应抑制试验,他们必须名字的颜色词,而忽略了印刷文字。

所有的分数调整根据年龄,性别,教育水平,测试管理按照标准程序。

2.2。排除标准

列出了排除标准如下:精神疾病(汇出抑郁≥12个月除外)和酒精和/或药物滥用,根据SCID-P [73年)、神经疾病、严重不受控制的有机疾病,使用起搏器,癫痫发作史,主要的头部外伤史,神经外科的历史,和脑金属构件。

2.3。经颅磁刺激程序

参与者被随机分配在一个双盲接收活跃或虚假rTMS条件。通过随机数字生成器(执行随机化http://www.random.org)由第三方人员。病人和评定等级的对病人的治疗也不清楚。

我们使用一个高速磁刺激器(Farum MagPro X100, MagVenture a / S,丹麦)8字形线圈。

我们使用虚假的安慰剂组线圈,用机械轮廓和声级(点击)相同的活动。安慰剂线圈的保护提供了一个磁场减少大约90%46,74年]。电动机阈值(MT)为每一个病人是由外展肌的收缩全身肌肉的拇指,瓦色尔曼等描述的方法。75年]。

rTMS应用在左边DLPFC点位于大约5厘米在纵向平面平行的短的拇指外展的最大刺激,可能最低的五10刺激的强度。

对象分配给活动组10 Hz rTMS MT的110%,每列火车持续5秒,水中有二十五秒间隔(2000脉冲/天)连续10个工作日。假针灸组相同的协议使用安慰剂线圈。

在研究结束的时期,炫目的摘除后,虚假的患者接受积极rTMS治疗的选择。

安全和副作用量表评估通过问卷以及临床评估,基于最常见的不良反应经颅磁刺激的经颅磁刺激的安全共识集团(33]。

2.4。盲目的条件

病人和团队评级机构对作业条件也不清楚;然而,由于技术原因,临床医师rTMS没有管理。评定等级的人是一个有经验的神经心理学家,盲目的治疗现状和没有接触治疗小组。

完成课程后,患者治疗他们认为他们收到了什么,为什么问。

实验室研究员(c . m .)生成和隐蔽的随机分配序列,和秘书(s l . f .)登记和分配参与者的干预措施。炫目的有效性进行评估后,后续的时期。

2.5。疗效变量

主要的结果变量是RBMT,评估日常记忆。

次要疗效的结果变量是其他神经心理学领域的评估。

2.6。统计分析

统计分析是由SPSS诉14(社会科学统计软件包,芝加哥,2005)。Kolmogorov-Smirnov测试进行评估是否连续变量遵循正态分布。所有分析将统计学意义。

人口统计数据进行了描述性统计分析:应急表为分类变量(性别、合并症、婚姻状况、教育程度)和描述性的措施(平均值和标准偏差),连续变量(年龄)。确切概率法是用于验证的分类变量。一个学生的以及被用来比较两组连续的正态分布变量的均值;Mann-Whitney-Wilcoxon测试使用时没有遵循正态分布的变量。双向方差分析(方差分析)重复措施组和时间效应相比,比正态分布的数据或残留物。盲人控制被科恩kappa系数协议评估来评估病人的观点是否属于一个组。

2.7。流程图

表2显示了本研究的整体结构。

3所示。结果

3.1。主题

109筛选受试者中,73人没有完成招生标准。36个学科中离开,17被随机分配到活动组和19个虚假的组。活动组,两个退学,在第一次会议后,由于无法按照协议被排除在外。因此,进入治疗阶段(图34个话题1)。其中,31日被列为a-MCI和三个nonamnesic-MCI(两个虚假的组和一个活性基团)。

表列出的原因排除3。

在筛选阶段的第一步,没有统计上的显著差异是选择的对象(表中观察到4)。没有诊断晚期生活抑郁的情况下,也不存在抑郁,排除各种验证测试的初步评估,如GDS, HAMD-17, SCID dsm - iv。

两组临床和人口特征也类似,见表5。在基线,组织均匀的神经心理学检查,除了数字广度()。

3.2。盲目的完整性

眩目的有效性的评估显示,大多数患者没有猜正确,当被问到哪一组,他们相信他们。Kappa系数等于0.190,这表明低相关和盲目的完整性。

3.3。耐受性和安全性

rTMS 10赫兹以110%的MT是安全,耐受性良好。一个零值提出了几乎所有细胞的副作用排除了任何超出一个描述性统计分析。副作用轻微和暂时的活跃群体。然而,逐步减少副作用观察整个会话(见表6)。

3.4。结果变量

四个神经心理测试表明异构统计时间(表一起改进7)。

主要结果变量RBMT高出统计第十届会议后的活性基团和一个月后随访(图2)。

尽管第二逻辑内存的最后得分是相似的,初始值为虚假的集团支持他们(图指示意义3)。

图4显示了虚假的初始letter-number测序改善测试组(T0-T1)。然而,获得活性基团在T2没有表现出显著差异随访结束时(T2)。

在TMT-B,初步改善骗局组显示以及,相反的,后面的改善活动rTMS集团(t1 - t2)。没有明确的效果所示两组从基础到最后评估(图5)。

瞬态改善观察假组在语言流畅/动物命名,在T2。然而,最后的分数两组相似,完全异构在T0(图6)。

4所示。讨论

我们报告的改善高频rTMS每天记忆10会话后,在一个双盲,随机假对照研究。持续改善的持续时间至少30天过去rTMS会话后,由RBMT评估。这是第一个随机、对照、双盲研究早期和晚期的后遗症,rTMS与MCI老年人的日常记忆。这个结果表明持续获得情景记忆。RBMT艾滋病确定补偿策略和设计特定的神经心理康复项目。任务模拟日常生活情况,RMBT分析个人的工作表现和记忆障碍如何影响日常活动76年]。

然而,其他人记忆测试,逻辑内存(LM)二世和letter-number测序(LNS)表现出不同的结果。虚假的组改善LM II可能是由于倾向于不同的两组间基线分数。增加分数的活性基团在T2指出,可以建议实践滞后效应相比,这可能发生在虚假的组。在LNS测试中,我们有一个改进的虚假的组T1和T2损伤。相反,活性基团的性能建议暂时恶化后不久,rTMS协议(T1),其次是滞后在T2改良。

关于两个额任务,TMT-B和语言流畅测试动物命名,结果显示一些差异。在TMT-B,有活跃的经颅磁刺激组的初始损伤,其次是一个伟大的一个月后。相反,在动物命名测试中,虚假的组获得然后障碍在最后评估,但虚假的提高可能是由于倾向于统计基准分数之间的区别,这应该需要一个更大的样本,以更好地定义结果。

无论如何,这就提出了一个可能性,rTMS可以有,至少在短期内,一些负面影响在一些表演。即使大多数的经颅磁刺激研究显示相当大的变化,可以认为遗传因素。BDNF-Val66Met多态性的存在可能会影响蛋白质的合成,影响大脑皮层反应与双向rTMS引起的塑性下降。因此,普通人群的遗传变异可以产生显著差异的后遗症,rTMS协议(34,43]。科赫等人研究了运动皮层可塑性(TMS)之间的相关性和Ab的水平,总τ(t-Tau)和磷酸化τ中发现患者脑脊液(CSF)的广告。他们发现,CSF t-Tau水平较高与较强的抑制的议员,也表明CSF t-Tau调节兴奋性活动和可能改变大脑皮层可塑性的机制。在一项研究中高频rTMS双边PFC的抑郁症患者,厕所等。77年)发现一个人暂时的恶化在高频rTMS执行功能/策划;两年后,同一组表现出选择性恶化保留语言材料(78年]。

我们研究的优势之一就是它的生态效度。记忆障碍的患者招募积极寻求医疗社区,通过媒体(广播和报纸)和广告在地铁和巴士,即使按照推荐的医生或参与者。

一些关于rTMS功效特点在老年人群与我们的数据一致。能够很好的描述,有一个更好的应对更高的频率和强度脉冲rTMS,应解释为老年人额叶萎缩就越大。由于脑萎缩,距离头骨PFC随着年龄的增加的比例大于运动皮层(34,79年- - - - - -82年]。所以,再治疗方案可能更有效42,83年]。此外,病人往往比健康的参与者(达到一个更大的进步50]。

脱机期间rTMS后遗症在认知能力似乎表明,长列车诱发更持久和更健壮的效果,和rTMS参数用于这项研究与建议是一致的长期认知影响的感应(离线模式)经过多个会话的高频rTMS [30.,84年]。

除了遥远的激活从目标的刺激,通过神经通路的预测作用的长度rTMS还依赖于rTMS“剂量”,也就是说,刺激的强度(37),这直接关系到个人间休息运动阈值。

具体特性影响结果的解释应考虑。首先,由于连续的记忆障碍的存在与通常的衰老MCI (85年),高异质性的问题在我们的样本可能是一个重要的问题。第二,“5厘米的规则,”提出了许多限制(86年- - - - - -88年]。第三,我们没有使用不同版本的RBMT,可能引入偏见尽管练习效果也存在于所有神经心理学电池。最后,选择偏见可能发生,由于诊断与神经心理学团队共识会议修订。最初的目标是a-MCI患者的样本,也就是说,MCI亚型是最容易转化为广告(1]。然而,随机化,我们保持了三个与nonamnesic MCI患者(9%)。

介入疗法改善认知能力的研究是非常重要的,可能会对公众健康有很大的影响。越来越多的老年人和生命的长度迅速增加通过世界。这样的问题需要干预的发展能提高幸福感,社会参与和独立老化的人89年]。

有一个极大的兴趣在神经调节rTMS由于持久性LTP机制引起的后遗症的27,30.,34,37,90年- - - - - -92年]。LTP是突触强度的增加,可能持续几天甚至几周和几个月。一旦诱导和表达,LTP分为两种形式:early-LTP (E-LTP)和late-LTP (L - LTP)。E-LTP突触强度的增加,感应持续30 - 60分钟后,根据修改现有的蛋白质,例如,蛋白质磷酸化。L-LTP可能会持续几个小时,几天,甚至几个星期,包括其他机制,如改变基因表达和蛋白质的合成30.]。rTMS后效的持续时间长度成正比的刺激(84年]。

大多数健康老化的研究专注于预防。rTMS可以被视为一种工具的认知增强老年人MCI,扭转或补偿认知缺陷4,93年)和改善生活质量。rTMS实现协同交互与认知训练可能导致更大的神经认知增强[93年- - - - - -95年]。老年人可能受益于认知康复rTMS附加的仪器在认知培训项目的各种神经和认知障碍(96年]。

5。结论

总之,这项研究表明,连续10会话或高频rTMS左边DLPFC 10赫兹在老年人MCI选择性提高日常记忆。改进是持续至少一个月。rTMS可能是一个有前途的有用的工具介入单(或组合)治疗个体与MCI或记忆力下降。进一步的研究是必要的复制这些发现与更大的样本量和调查rTMS结合其他认知训练疗法。

利益冲突

所有作者称没有财务利益冲突。

确认

作者感谢茱莉亚Tizue夫人福岛的宝贵建议,为统计分析Bernardo多斯桑托斯,先生和太太桑德拉•德利马猎鹰的精心致力于招聘志愿者。

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