莫达非尼对行为的影响和氧化损伤参数Wistar鼠的大脑

文摘

莫达非尼(MD)的影响行为和大脑中的蛋白质和脂质氧化损伤的老鼠进行了评估。Wistar鼠都被赋予了一项单一的政府的强饲法水或MD(75、150、或300毫克/公斤)。行为参数评估开放田地装置1,2,3 h后药物管理局。硫代巴比土酸活性物质(TBARS)和蛋白质羰基形成大脑的测量。MD运动活动增加最高剂量1和3 h后管理。马里兰州政府的剂量300毫克/公斤增加访问的中心开放田地1 h后管理;然而,管理,后3小时以内所有服用剂量的MD增加访问开放田地中心。MD 300毫克/公斤增加脂质损伤在杏仁核,海马和纹状体。此外,MD增加蛋白质损伤前额叶皮层,杏仁核,海马状突起;然而,这种影响取决于剂量不同而不同。 In contrast, the administration of MD 75 and 300 mg/kg decreased the protein damage in the striatum. This study demonstrated that the MD administration induces behavioral changes, which was depending on the dose used. In addition, the effects of MD on oxidative damage parameters seemed to be in specific brain region and doses.

1。介绍

莫达非尼(MD)是一个nonamphetaminergic精神药物治疗睡眠,如嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,轮班工作睡眠障碍(1]。除此之外,它在文学中描述得很详细,MD增强功能的认知领域以及工作记忆和情景记忆(2- - - - - -6]。MD对记忆的这些效应也被描述在精神病人,表明这种药物是一个很好的候选人剂治疗认知功能障碍在精神疾病7- - - - - -9]。此外,临床研究表明,MD改善抑郁症患者的症状,双相情感障碍、精神分裂症、和注意缺陷多动症(ADHD) (10- - - - - -12]。

医学的作用机制了解甚少;然而,众所周知,这种药物对儿茶酚胺具有重要影响,5 -羟色胺、谷氨酸、γamino-butyric酸、促食素、组胺系统在大脑1]。此外,研究表明,MD抑制多巴胺转运体,提高警惕的多巴胺能神经传递电路(13,14]。精神刺激剂,如安非他命,也作用于各种神经递质系统,已被证明对行为有明显影响,包括代的恐惧,焦虑,和多动15- - - - - -18]。然而,医学博士不太相关的副作用如多动症、焦虑症、神经过敏,或反弹效果比传统的兴奋剂19]。

几项研究表明,精神兴奋药管理可以导致老鼠大脑氧化应激。大脑是特别容易受到活性氧(ROS)的生产,因为它身体代谢总量的20%氧气和有一个有限的抗氧化能力(20.]。慢性精神刺激剂,如哌醋甲酯管理局、m-amphetamine和d-amphetamine大鼠超氧化物产量的增加,氧化损伤蛋白,脂质,和DNA,改变酶抗氧化剂和线粒体呼吸链复合物(18,21- - - - - -27]。

因此,本研究的目的是评估医学行为和氧化应激的影响参数在海马体中,前额叶皮层,杏仁核,纹状体的老鼠。

2。实验方法

2.1。动物

受试者成年雄性Wistar鼠(权重250 - 350 g)获得我们的繁殖生长。动物被安置一分之五笼与食物和水随意和保持在12 h光/暗周期(早上7点的灯)的温度°C。所有试验程序进行按照当地伦理委员会批准的使用动物做大学Extremo Catarinense。所有实验都是在同一时间执行白天避免昼夜变化。

2.2。药物和药理过程

医学博士(Libbs Farmaceutica Ltda)悬浮在vehicle-vehicle: 1%甲基纤维素在水中。立即的解决方案准备使用前,防止光线在实验期间。暂停的解决方案受到搅拌所有的注射期间。对照组收到了车辆。

2.3。实验设计

老鼠实验中使用的总数40 (动物每组)。动物收到一个剂量的MD(75、100、或300毫克/公斤体重)的体积1毫升/公斤,由填喂法。对照组收到车辆的体积1毫升/公斤。运动活动测量1 2和注射后3小时以内,老鼠被斩首后开放田地的任务。

2.4。运动活动

运动活动评估使用开放田地任务如前所述[18,28]。执行这个任务在一个40×60厘米开放田地高墙包围50厘米,棕色的胶合板,地板被黑色线条分为9相等的正方形。动物被轻轻地放在左后方矩形和自由探索的领域5分钟。在开放田地测试,以下行为参数评估。

口岸(运动活动/水平活动):交叉的方块总数的老鼠在整个测试周期数。

饲养(探索性活动/垂直活动):老鼠的总直立的姿势在整个测试周期数。

访问开放田地的中心:访问中心的开放田地的总数统计。一个中心广场厘米被定义为“中心”的领域。

2.5。氧化损伤测量标记

老鼠MD或水处理如上所述,被斩首3 h最后注射后,他们的大脑被移除和氧化损伤程度评估的解剖前额叶皮层,杏仁核,海马和纹状体。TBARS和蛋白质羰基形成测量如前所述[29日,30.]。

2.6。硫代巴比土酸活性物质(TBARS)

的形成在acid-heating TBARS ROS生产的反应是作为一个指数衡量,这是广泛采用的敏感方法测量脂质过氧化反应,如前所述[29日]。短暂,样本和1毫升10%三氯乙酸(TCA)和1毫升的硫代巴比土酸0.67%(稍后通知),然后在沸水浴中加热15分钟。在535 nm TBARS测定的吸光度。结果表示为MDA(丙二醛)等价物(nmol /毫克蛋白)。

2.7。测量的蛋白质羰基

蛋白质的氧化损伤评估的决心与dinitrophenylhydrazine羰基化合物基于反应(DNPH)如前所述30.]。短暂,蛋白质被添加20%三氯乙酸沉淀,再溶解在DNPH和吸光度在370海里。

2.8。统计分析

所有分析社会科学统计软件包的版本19.0(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。所有数据都意味着±SEM。组织行为差异分析验证使用重复测量方差分析访问时间响应曲线,图基的事后测试紧随其后。测试组之间的差异在生化分析中,我们使用方差分析,其次是图基事后测试。在所有的实验中,值< 0.05被认为是显示统计学意义。

3所示。结果

3.1。行为分析

分析运动(口岸)(图1(一)),重复测量方差分析显示显著差异对MD管理局(F(3.35)= 7.91,行为重复)和(F(2.7)= 54.82,)。图基的事后考验的进一步分析表明,医学博士在300毫克/公斤增加大鼠自发运动相比,对照组1 h后管理。马里兰州此外,对照组为75毫克/公斤,和MD 150毫克/公斤显示减少数量的口岸时表现为3 h后开放田地,因此表明对环境适应性。然而,MD 300毫克/公斤治疗大鼠显示减少数量的口岸时表现为2和3 h开放田地。这种差异可能是由于肌肉运动的多动诱导1 h MD管理后的剂量300毫克/公斤。

分析探索(抚养)(图1 (b)),重复测量方差分析显示重复行为的显著差异(F(2.7)= 32.7,)。进一步分析与图基的事后测试显示,对照组,MD 75毫克/公斤,医学博士在150毫克/公斤显示减少的饲养数量时表现为3 h开放田地。MD 300毫克/公斤的数量减少饲养时表现为2和3 h开放田地。

分析访问开放田地(图的中心1 (c)),重复测量方差分析显示显著差异对MD管理局(F(3.34)= 15.70,)。图基的事后考验的进一步分析表明,医学博士在300毫克/公斤增加访问开放田地相比,控制中心的1 h后管理。此外,MD剂量增加访问开放田地后3小时以内的中心管理。

3.2。生物化学分析

如图2(一个)杏仁核,TBARS水平显著增加(F(3)= 4.18,),海马(F(3)= 44.9,)和纹状体(F(3)= 7.07,与MD)治疗的大鼠与对照组相比300毫克/公斤。

可以观察到在图2 (b)后显著增加,羰基生成检测管理MD的前额叶皮层(F(3)= 29.9,)的剂量300毫克/公斤,杏仁核(F(3)= 9.74,)和海马(F(3)= 17.99,)75毫克/公斤。相反,治疗医学博士在75和300毫克/公斤显著降低羰基生成在纹状体(F(3)= 21.93,)与对照组相比。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们观察到一个单一的MD的注射高剂量(300毫克/公斤)老鼠hyperlocomotion感应,不保持2和3小时后管理。根据我们的结果,MD显著增加运动活动和增加细胞外纹状体多巴胺水平在恒河猴31日]。年轻的和他的同事们(14)表明,MD活动增加、饲养和运动路径的平滑C57BL / 6 j和129年/ SJ老鼠。这些行为MD-induced改变与增加突触多巴胺和二次行动由多巴胺drd1和drd4受体。与上述研究不同,虽然有一种趋势,我们没有观察到显著增加后的探索行为医学管理。这种差异可以用不同的方法来解释,物种,和治疗时间。

在这里,我们发现对照组和MD在低剂量(75和150毫克/公斤)减少过境点的数量和饲养时表现为3小时开放田地,表明对环境适应性。医学博士在高剂量(300毫克/公斤)减少过境点的数量和饲养时表现为2和3小时开放田地。这种差异可以用这一事实来解释1 h后MD(300毫克/公斤)管理的数量显著增加交叉和倾向于增加饲养的数量。习惯化被认为是一种新型环境的非联合型学习的最基本形式之一。重复暴露在相同的环境诱发减少探索性行为,这可以作为一个索引的习惯(32]。

当前研究的一个有趣的发现是,MD调制焦虑性行为。在开放田地测试中,医学治疗老鼠不那么焦虑,甚至倾向于探索厌恶超过控制中心区域。MD 300毫克/公斤的数量增加访问的中心开放田地1 h后管理。此外,MD剂量增加访问开放田地后3小时以内的中心管理。在文献中,研究有争议的MD对焦虑的影响。临床前研究表明,要么没有莫达非尼对焦虑的影响(33,34)或抗焦虑药的效果(35]。同样,MD的抗焦虑作用的临床研究显示一个(36)或没有对焦虑的影响(37,38),而其他演示anxiogenic效应(39,40]。研究之间的差异可以解释变异的剂量使用(100毫克,200毫克,或400毫克)和剂量计划(一次与慢性给药一周或更多)。MD的anxiolytic-like效应可以解释对杏仁核的影响,这是一个大脑区域与焦虑,威胁刺激。先前的研究表明,MD减少扁桃体对恐惧刺激反应(41]。众所周知,杏仁核含有儿茶酚胺的丰富和血清素激活的预测(42),然后可能MD减少扁桃体反应性的变化intra-amygdala信号产生的改变去甲肾上腺素,多巴胺,5 -羟色胺,或GABA系统(1,43,44)或从这些效应的组合。

除了会导致行为的变化,它是描述在文献中,精神兴奋药导致氧化损伤的动物模型(18,26)和人(45]。我们的结果表明,MD增加脂质和蛋白质氧化损伤的老鼠的大脑。TBARS水平增加的杏仁核,海马,纹状体的老鼠医学治疗高剂量(300毫克/公斤)。此外,我们注意到更多的羰基生成后管理MD在前额叶皮层的剂量300毫克/公斤,杏仁核和海马在75毫克/公斤。研究表明,MD抑制多巴胺转运体,增加多巴胺能神经传递(13,14]。细胞外多巴胺浓度的增加引起的MD可以引起生产过剩的有毒代谢物的多巴胺氧化(46,47),导致氧化损伤大鼠的大脑中蛋白质和脂类。在文献中,没有医学研究评估脑损伤后管理;然而,这些研究非常重要的可访问性医学博士,如alertness-enhancing,记忆,和抗疲劳药物,对于健康的人越来越多48]。

相反,医学治疗(75和300毫克/公斤)减少羰基生成的纹状体与对照组相比。一些研究显示,纹状体神经保护的潜力。先前的研究表明改善生存1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine喝醉后纹状体多巴胺能神经元的医学治疗,在帕金森病动物模型(49- - - - - -51]。出席和他的同事们(52]表明,马里兰州政府减毒methamphetamine-induced小鼠纹状体的神经毒性,暗示可能的保护作用医学博士在这个大脑区域。医学已经证明可以提高学习methamphetamine-dependent患者(53]。这里给出的结果表明,马里兰州政府可能会显示在纹状体抗氧化性能;然而,医学博士在纹状体的保护作用仍然是未知的。纹状体集成glutamatergic输入从皮层和丘脑54)与中脑多巴胺能传入纤维(55]。在纹状体多巴胺信号发挥着卓越的作用相关的学习(56),在中带刺的投射神经元的突触可塑性57,58]。Rossato和他的同事们(59)表明,注入D1受体激动剂增加脑源性神经营养因子(BDNF)水平,因此突触可塑性。因此,MD可以促进突触可塑性通过激活纹状体多巴胺能系统,因此保护对抗氧化损伤。

总之,我们能够证明,(1)MD诱发多动症在高剂量(300毫克/公斤)1 h政府后,不保留2和3小时后管理。(2)医学显示,大鼠抗焦虑效果,增加访问的数量的中心开放田地。(3)医学诱导氧化损伤脂质和蛋白质的老鼠大脑;然而,氧化损伤取决于大脑区域分析和剂量的MD。(4)最后,MD可以保护的纹状体与蛋白质氧化损伤。必须采取谨慎当解释结果。首先,抗氧化防御没有测量;因为这是第一个研究检查MD对氧化应激的影响,我们承认,它可以帮助在解释结果。然而,第二,医学管理健康老鼠;MD对氧化损伤的影响在精神疾病动物模型可能显示不同的结果。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

神经科学实验室(巴西)的中心国家转化医学研究所(INCT-TM)和卓越中心的成员之一,应用神经科学的圣卡塔琳娜州(NENASC)。这项研究是支持由CNPq, FAPESC, Instituto Cerebro e Mente UNESC。若昂克维多是CNPq研究员和罗杰·b·万利拉,威尔逊r . Resende和阿曼达诉Steckert持有者的斗篷奖学金;萨米拉美国Valvassori是持有人CNPq助学金。

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