镉会增加青少年的敏感性雌性老鼠尼古丁行为赤字

文摘

本研究主要探讨空间和非空间工作记忆、焦虑相关的行为,在镉和运动活动和/或尼古丁暴露女性青春期小鼠。P28女性青春期小鼠(白化菌株)分成四组五()小鼠。一组小鼠(Nic)收到皮下尼古丁(2.0毫克/公斤),而另一组(Cd)是2.0毫克/公斤镉处理(皮下)。镉和尼古丁的综合治疗,我们服用2.0毫克/公斤尼古丁和2.0毫克/公斤的Cd。随后,另一组动物(;控制)收到生理盐水。所有组治疗的总持续时间是28天(P28-P56)。在P56,治疗停止后,动物在行为测试检查。尼古丁和镉增加新陈代谢和食物摄入量的女性青少年老鼠。这也与增加的体重相比与控制。然而,结合nicotine-cadmium治疗诱导的动物体重下降和控制。同时,尼古丁政府增加了运动机能,而镉和nicotine-cadmium治疗运动活动的减少造成的。尼古丁和镉诱导减少内存索引;然而,nicotine-cadmium治疗诱导非空间工作记忆中最显著下降。

1。介绍

尼古丁、拟胆碱的生物碱,扮演着一个重要的角色在神经生理变化导致依赖(1,2]。尼古丁是烟草烟雾的主要活性成分,原因和维护烟草成瘾(3]。许多研究表明,尼古丁产生宽容和导致心理和身体依赖性在成人(4]。尼古丁报道增加5 -羟色胺(5 -羟色胺、5 -)发布的皮层,纹状体、海马、中缝背核(DRN),下丘脑,和脊髓5- - - - - -7]。尼古丁还导致其他神经递质的释放,包括乙酰胆碱(ACh)、去甲肾上腺素,GABA和谷氨酸4,8- - - - - -11]。虽然烟草尼古丁成瘾的机制尚不清楚,它被怀疑涉及几个化学途径,神经递质和解剖学变化在不同的大脑区域(4,12,13]。

最主要的方法使用尼古丁是烟草烟雾的吸入的尼古丁,镉和其他生物碱(14,15]。有趣的是,研究表明,尼古丁单独管理的影响,在行为,不同于观察到的行为变化时coadministered镉在烟草烟雾(16,17]。就其本身而言,是一个长期存在的重金属镉在烟叶和环境,平均浓度的0.1和0.5 ppm (ppm) (18]。长期接触后,加上它无处不在的自然、生物和体内镉毒性增加的吸烟者(18,19]。此外,通过吸入或摄入接触agroproducts(磷酸盐肥料)经常大量的积累镉的浓度为300毫克/公斤(18,20.,21]。

在吸烟者中,血清镉和尼古丁水平通常高于不吸烟者中观察到(22,23]。与微分信号通路,神经毒性的尼古丁是一种常见的行动,镉、及其代谢物。虽然尼古丁和烟碱受体天生现有调节器在中枢神经系统中,经常使用烟草的尼古丁会增加血液中尼古丁的浓度和脑组织导致观察到毒性(24,25]。实际上,一些神经递质(多巴胺、5 ht、乙酰胆碱、GABA谷氨酸,和肾上腺素)是调节(26,27),而催乳激素等信号分子怀疑管制(28]。因此,这就是说在动物行为变化和成瘾。由于吸入烟草烟雾中的尼古丁含量,镉的存在在烟雾中扮演一个重要的角色在长期使用和成瘾行为变化观察(27,29日]。此外,研究表明,解剖修改和退行性变化发生在特定的大脑区域长时间吸烟上瘾后(30.]。这是归因于持续会引起胆碱能受体通过尼古丁势差现象和cadmium-mediated活性氧(ROS)生产(镉抑制细胞色素a3和细胞色素C氧化酶)(29日,30.]。

很明显,从先前的调查结果,60%的吸烟者在14岁之前开始(青少年)和90%显示依赖成人发病前罩(31日]。此外,女性表现出比男性更敏感尼古丁使用和被描述为比男性更容易受到尼古丁的奖励(31日,32]。尽管明显的证据的参与烟草烟雾和成瘾行为在青少年女性,确切的尼古丁和成瘾和镉毒性相互作用尚未阐明。使用行为的测试中,我们研究了尼古丁的影响和/或镉对体重、运动活动,在女性青春期小鼠记忆功能演示中镉的作用观察尼古丁易感性和减肥在青春期雌性老鼠。

2。材料和方法

2.1。药物

尼古丁酒石酸氢盐慷慨地给予了玛丽亚·a . Deluca博士生物科学系,卡利亚里,意大利卡利亚里大学和氯化镉从部门获得的化学科学,Afe Babalola大学,尼日利亚。盐溶解在盐水(Drugfield制药有限公司、尼日利亚)和剂量表示为自由基地。

2.2。动物准备和治疗

女性青春期小鼠(P28)采购形式的动物Afe Babalola大学的设施。12小时的标准实验室条件下饲养的动物是光明与黑暗交替,控制温度和足够的通风。美联储在标准的鼠粮含有蛋白质,碳水化合物,脂肪,维生素,矿物质,水随意。动物体重9和12之间通用和分离随机分成四(4)组每一个动物。尼古丁(Nc)皮下注射(2毫克/公斤)的一组动物,而另一组收到镉(Cd;皮下)的剂量2毫克/公斤(33,34]。成立了一个联合治疗组,并处理镉(2毫克/公斤)和尼古丁(2毫克/公斤)(数控+ Cd),而控制(车辆)收到生理盐水治疗的周期(28天;长期的管理)。尼古丁和/或镉是管理9和10点之间每天的治疗P28 P56。所有协议都Afe Babalola大学动物保健委员会批准后IACUC动物用于研究和教育的指导方针。

2.3。体重的测量

动物的重量测量期间每日实验。同时,每日食物摄入量是用代谢特别设计的代谢笼。

2.4。行为分析

行为试验是在一个封闭的区域进行适当的照明和声音控制。所有行为测试性能使用数字录像机拍摄和分析Any-Maze软件。动物被训练在测试区3天的实际测试和被允许适应设备用于各种测试。

2.5。Rotarod测试

动物被放在rotarod确定延迟下降的三个独立的试验(T₁T₂,T₃)在此期间rotarod逐渐增加的速度从4 rpm 35 rpm。允许的最大持续时间为每个审判是3分钟。

2.6。小说对象识别测试(也不)

这样做是为了评估非空间工作记忆的动物。第一试验(T₁)动物被放置在一个白色不透明的测试区域有两个相同的对象5分钟后这一个intertrial时间60分钟的观察。第二个试验(T₂)是管理在一个旧的对象对新事物取代了5分钟在同一测试区域。动物的性能记录和分析来确定勘探时间新旧对象T₂,分别。随后的分析包括内存索引使用的绘图的方法Kruk-Słomka et al。35]。

2.7。Y-Maze

这样做是为了检查动物的空间工作记忆。面临的老鼠放在边缘,允许他们的手臂决定总测试时间4分钟。变更的频率之间的武器被记录为策划确定内存索引(百分比变化)。

2.8。高+迷宫(EPM)

动用了一个升降+迷宫,焦虑与动物行为进行评估(每组)。其中包括头部倾斜的频率(HD),开放臂持续时间(外形尺寸),关闭手臂持续时间(CAD),手臂条目(CAE),关闭和打开手臂条目(探索)。测试的时间是4分钟/老鼠。

3所示。统计分析

录像的性能进行了分析使用Any-Maze软件来确定对象探索时间(也),手臂改变百分比(Y-maze),和延迟的秋天(rotarod)。开放和封闭的手臂参数测量升高加上迷宫。数据被绘制在单向方差分析(GraphPad Prism 6.0版本)Bonferroni因果检验。意义是和结果表示为±标准平均误差(SEM)。斯皮尔曼的相关性是用于分析每天的平均体重和平均每天进食P28 P56。

4所示。结果

4.1。体重变化

为了评估尼古丁的作用,镉、或联合治疗对青少年发展的雌性老鼠,我们测量了体重,每天持续时间的实验。因此,我们观察到动物的重量显著增加镉、尼古丁、数控+ Cd组相比,控制()。进展的相关性表明,镉和尼古丁治疗组记录最高的体重增加与nicotine-cadmium P28 P56而结合治疗记录下降从P46 P56相比,控制(图1)。

4.2。每日食物摄入量

阐明尼古丁的影响和/或镉对新陈代谢(卡路里摄入量)在青少年发展阶段的女性,每组的每日食物摄入量是记录时间的实验。类似于我们的观察体重变化,尼古丁对待动物记录最显著增加食物摄入率相比,控制(^∗∗)。有趣的是,镉处理动物记录食物摄入量的增加(^∗),但是不明显和尼古丁的治疗组。此外,与nicotine-cadmium cotreatment记录食物摄入量约P30-P56稳步下降。这也与体重的下降在这组和控制P46周围(图2)。

4.3。记忆功能

4.3.1。Y-Maze

这是用于分析空间工作记忆在女性青春期后小鼠暴露于尼古丁,镉、或两者的结合(nicotine-cadmium)在青少年时期(P28-P56)。我们评估之间的比例改变武器,B, C和绘制记忆指数(MI)。空间记忆功能无显著变化时观察到治疗组与控制(图3)。

4.3.2。也不

探索在新老对象确定和用于计算内存索引。虽然没有统计上显著的记忆下降指数观察尼古丁的治疗组中,实证量化显示内存索引的减少和控制。此外,镉治疗和联合治疗组显示记忆功能下降()(图4)。

4.3.3。Rotarod

秋天的延迟(LOF)评估每组动物。三(3)轨迹T₁T₂,T₃为每只动物进行3分钟时间试验。intertrial时间(IT)之间的12分钟也观察到连续测试。的平均时间rotarod三个试验确定为每个动物作为代表值。显著增加LOF尼古丁中可观察到治疗组()相比,控制。然而,镉和nicotine-cadmium治疗导致运动功能显著下降,记录下降相比LOF与控制(尼古丁)和治疗组()。类似于我们在记忆功能的发现,尼古丁和镉诱导运动机能下降明显与尼古丁(相比)和镉()(图5)。

4.3.4。高+迷宫(EPM)

我们采用行为分析技术,检测焦虑相关行为的女性青少年老鼠尼古丁和/或镉处理后。有统计学意义的开放和封闭的手臂距离相比治疗组与控制()(↑焦虑)。尼古丁(Nc)和镉(Cd)治疗组显著增加记录在封闭的手臂距离(↑焦虑)与开放臂距离为同一组和控制(OA和CA距离)(数据6(一)和6 (b))。综合治疗(nicotine-cadmium)显示减少勘探打开和关闭武器(图的距离6 (b));然而,它也记录了一个更重要的收臂距离与开放臂距离(↑↑焦虑;)。接下来我们分析所花费的时间,每个小组在开放或封闭的武器进一步确定焦虑的大小。类似于手臂的距离我们的研究结果分析,记录治疗组明显高于持续时间在闭臂与开放臂(↑焦虑)相比与控制()。同样,观察最重要的提高CAD nicotine-cadmium治疗(↑↑焦虑)(图6 (c))。开放和封闭的频率分析手臂条目进一步支持这些发现联合治疗(nicotine-cadmium)表现出更多的焦虑率最少的总手臂条目(勘探)降低(图6 (d))。

5。讨论

综上所述我们的研究表明,尼古丁或镉诱导治疗食品消费的增加率在女性青春期小鼠。此外,稳定的体重增加在这些团体相比与控制。然而,nicotine-cadmium治疗显示食品消费的下降率和体重P37 P56,暗示这种组合对新陈代谢的负面影响和发展。此外我们发现尼古丁增加运动机能控制在镉诱导的小鼠相比,运动机能的下降。然而,共同服用nicotine-cadmium诱导最重要的运动机能下降和控制。我们还表明,尼古丁P28之间管理和P56没有造成记忆函数空间大幅下降(Y-maze)和非空间(也)内存而镉诱导记忆功能下降。类似于我们的观察运动函数,结合nicotine-cadmium治疗诱导最重要的记忆功能下降;特别是在小说物体识别记忆。综上所述我们推断出尼古丁,当单独管理,拥有的潜力减少长期使用后记忆功能。然而,它结合镉诱发大幅下降在短时间内记忆功能。 Similarly, cadmium administration induced a more significant decline in nonspatial working memory when compared with the nicotine-cadmium and control.

焦虑与行为也观察到在尼古丁和治疗组(图6 (b))。EPM的尼古丁和镉治疗组探索迷宫的封闭的手臂比开放臂()相比,控制。然而联合治疗尼古丁和镉引起的探测距离减少封闭的迷宫。这也与闭臂持续时间的增加,因此描绘焦虑在这个治疗组(减少探测距离和延长封闭时间)(数据6(一)- - - - - -6 (c))。EPM的结果表明,尼古丁和镉可以诱导anxiety-linked行为在长期使用之后,nicotine-cadmium的联合治疗,类似于烟草烟雾,导致女性青少年焦虑显著增加小鼠。其他焦虑相关症状观察联合治疗组(nicotine-cadmium)包括食品消费增加,体重下降,记忆力下降。

研究表明,尼古丁,胆碱能受体激动剂,能够改变食品消费和能量消耗的速度,从而导致体重变化(36,37]。虽然确切的机制仍然是难以捉摸的,中央和周边被怀疑参与机制。尼古丁对新陈代谢的显著影响被描述发生通过其能力加强几个胆碱能受体在中枢神经系统(下丘脑)和周围神经系统(37,38]。我们的研究表明,尼古丁的治疗青春期期间增加基础代谢(进食)和动物的重量通过尼古丁上瘾大脑奖励系统,影响能量代谢调节(38]。虽然尼古丁是烟草烟雾中的主要让人上瘾的物质,我们的结果表明,镉参与的变化影响体重和能量消耗的卡路里摄入量(数字1和2)。我们的研究表明,尼古丁使用增加了体重和卡路里摄入量在女性青春期小鼠;相反,烟草中的尼古丁负责减肥在吸烟者(39,40]。此外,我们的研究结果证明,尼古丁和镉可能负责与烟草相关的减肥如图1和2(nicotine-cadmium治疗)。因此我们推断这些发现,烟草烟雾中观察到的变化并非完全烟碱但cholinergic-signaling和其他相关的细胞机制涉及镉。

增加代谢尼古丁引起的往往是增加运动功能(41]。这样的模型,地址函数与尼古丁的刺激尼古丁受体在神经肌肉接头和增加肾上腺素的释放42,43]。因此,葡萄糖摄取增加肌肉,从而促进运动功能的增加(44]。尽管这个特性的尼古丁使用一直在探讨帕金森病(PD)疗法,它常与焦虑是由于中央的影响肾上腺素(45]。同样的,其他的研究也报道称,吸烟者显示PD迟发型运动障碍与不吸烟者相比,由于尼古丁修改多巴胺(D的能力₁)受体动力学在纹状体多巴胺能神经元的变性后(46- - - - - -48]。然而,这种效应并不排斥尼古丁对运动功能的影响。最近的研究表明,尼古丁调节intrasynaptic多巴胺释放作为奖赏系统的一部分。此外,D₁在纹状体也调节受体观察奖励相关的脑区(49]。

虽然尼古丁增加运动机能,随后分析动物nicotine-cadmium和镉处理显示运动功能下降相比,控制和尼古丁组(图4)。镉的作用抑制组织呼吸被怀疑参与突触功能的抑制和传播,从而阻断尼古丁突触效应在长期吸烟(图4)。同样,Bierbower和库珀证明二氧化碳(有限公司₂)通过抑制组织呼吸产生块自主反应,抑制谷氨酸神经传递神经肌肉接头。其他研究已经表明,镉是参与封锁在神经肌肉突触输入连接和中枢神经系统通过upregulation抑制性神经递质(GABA)和细胞二氧化碳,因此会计的影响在减少运动机能当coadministered尼古丁或仅仅是(50,51]。

主要目标的中心效应尼古丁受体参与奖励系统和内存(52- - - - - -54]。与我们的研究结果相似,其他实验中小鼠出生后接触尼古丁P28与P43表明性别差异存在于观察到的记忆功能和焦虑行为有关。虽然没有显著变化是观察到的雄性,雌性动物显示敏感性增加尼古丁引起记忆丧失和焦虑(55]。同样,镉诱导毒性能够促进突触封锁和氧化应激介导退行性变化和记忆丧失。然而,尼古丁和镉的影响青少年期间曾与记忆丧失使用和撤军后(56]。其他记录tobacco-mediated失忆的证据包括损耗烟碱受体的前额叶皮层(57,58),不成熟的海马神经元的数量增加(59,60,抑制突触传递在前额叶皮层和海马(59,61年]。

5.1。公共卫生意义

社会或社会压力是通常与青少年相关的人经常参与尼古丁的滥用,大麻类、安非他命,和酒精62年,63年]。其他报告显示,烟草使用在青少年和年轻人中最为普遍的年龄在13岁和25年;此外,最开始吸烟年龄在12和14年64年,65年]。虽然没有观察到显著差异之间的男性和女性青少年吸烟率(66年),女性,然而,显示更容易nicotine-tobacco奖励和上瘾31日]。烟草使用的长期影响青少年女性包括成瘾(31日,66年],性发育[28],注意力和记忆力赤字[67年怀孕期间,依赖(68年]。

6。结论

我们得出结论,尼古丁和镉分别接种诱导增加新陈代谢,在青春期雌性老鼠食物摄入量和体重。然而,体重的减少与烟草烟雾nicotine-cadmium协同作用的结果,而不是仅仅是尼古丁。同时,尼古丁增加运动机能而镉和镉和尼古丁的组合运动机能下降由于突触抑制镉。尼古丁、镉和nicotine-cadmium治疗记忆功能下降,引起突触封锁,并可能下调烟碱受体在前额叶皮层和海马。

利益冲突

作者特此声明不存在与本研究相关的利益冲突或任何程序和材料用于研究的目的。

确认

作者承认玛丽亚·a . Deluca博士生物科学系,卡利亚里大学为她慷慨的礼物尼古丁盐也Oso先生系的化学科学,Afe Babalola大学与我们合作在盐和试剂的准备。作者也想欣赏教授米凯拉Morelli卡利亚里大学的菲利普主办Adeniyi访问期间CEAN-ISN奖学金。

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