液在人类免疫缺陷病毒I型发病机理:威胁还是机遇?

文摘

纳米尺寸的囊泡,也称为液,来自核内体的细胞类型多样,存在于多种生物液体。根据他们的细胞起源,膜结合液包装各种功能蛋白质和RNA的物种。这些微泡分泌到细胞外空间促进细胞间的沟通。集体研究结果表明,液从感染艾滋病毒的科目有许多共性与人类免疫缺陷病毒1型(hiv - 1)粒子而言,蛋白质组学和血脂水平。这些观察推测HIV-resembled液可能导致艾滋病发病机理。有趣的是,最近的报告表明液从体液可以抑制艾滋病毒感染,然后弹出一个新范式对艾滋病毒/艾滋病治疗。累计结果表明液的细胞起源可能定义对hiv - 1的影响。本文总结了液的两个独特的角色规范艾滋病的发病机制。我们也强调了几个额外的因素,管理exosomal功能。深入了解液如何促进或减弱艾滋病病毒感染可以大大有助于开发新的和有效的抗病毒治疗和疫苗的设计策略。

1。介绍

的膜结合液中存在广泛的人类体液如尿液(1),等离子体(2],唾液[3],腹水[4),母乳5],精液[6),支气管肺泡灌洗液体(7],羊水[8),和脑脊液9]。这些微泡分泌等各种类型的免疫细胞的树突状细胞(dc) [10),巨噬细胞(11),T细胞(12),和B细胞(13),以及从各种癌症肿瘤细胞14,15]。液主要是负责信息交流过程,如细胞增殖(15),细胞入侵(16),和免疫和基因调控17,18]。众所周知,液源于细胞的核内体,内初露头角的发生在endosomal多泡体(多功能车辆总线)形成管腔内的囊泡(ILVs) [19]。然后后续的分子机制决定的命运ILVs,进入溶酶体降解途径或释放细胞外液与质膜融合的多功能车辆总线膜(20.]。

累计结果表明液高度类似艾滋病毒粒子在许多方面,从他们的物理属性组成21- - - - - -24]。这引发了两个模型,解释这些相似之处(24]。首先,特洛伊外来体假说提出,逆转录病毒起源于液后进化涉及呕吐基因突变(25]。这解释了病毒的能力利用既存的外来体生物起源为病毒传播途径,能够感染细胞Env -和receptor-independent方式26,27]。第二个模型,然而,不符合病毒的进化理论。相反,“相声”或“劫持者”假说表明,逆转录病毒已经进化到劫持宿主的细胞间通讯途径促进艾滋病发病机理(28]。虽然两种模型不同于对方,相似的成分(即。,lipids, proteins, carbohydrates, and RNAs) between viral particles and exosomes suggests that exosomes may play an indispensable role in HIV pathogenesis.

最近,一些报告表明,液包含内部货物可以抑制艾滋病毒感染和复制(29日- - - - - -31日]。这些抗病毒液中发现的大多是精液和乳汁等体液。然而,液的抑制作用不是描述相比,其病毒感染增强效果。这可能是由于大量的艾滋病发病机制促进较高分子在液的成分,这可能掩盖了现有抗病毒效果,如果有的话。到目前为止,集体研究结果表明,液可以促进或抑制艾滋病毒感染,很少了解的关键因素和/或exosomal作用的确切机制,确定在病毒感染。在一般情况下,源(即。,from different cell types and biological fluids) and the composition of exosomes may exert the decisive role in contribution to HIV/AIDS pathogenesis. More effort is required to thoroughly understand the exosomal function in HIV infection in order to benefit the development of new-era HIV/AIDS therapy and vaccine designs.

2。液和艾滋病毒粒子的形态和生物学特性

液都有个共同的结构和分子特性与艾滋病毒。身体上,它们的大小和密度范围从50到150 nm直径(32)和1.13 - 1.21克/毫升(33),分别,都是一个脂双分子层包围。除了形态相似,他们拥有相似的成分如脂质(即。、胆固醇和鞘糖脂)(13),碳水化合物(即。,high mannose and complex N-linked glycans) [34)、蛋白质(即。,tetraspanins, MHC molecules, actin, and TSG101) [35,36),和RNA物种(24]。液从艾滋病毒感染细胞等也富含病毒蛋白质Nef [37)和病毒rna (18,38]。由于这些相似之处,hiv - 1被认为是由相同的外来体生物转化途径(24,39]。此外,大量的主机组件(例如,mhc ii)可以进入病毒颗粒(25]。这可能的机制之一是利用病毒逃避宿主免疫监视。

尽管分享大部分的生化特性,艾滋病毒粒子有几个主要的差异与液进行比较。首先,艾滋病毒更有条理和统一的结构无论感染细胞的类型而exosomal囊泡结构的变化取决于父母的细胞细胞膜出芽后(40]。第二,exosomal内容高度不同来源的多样化而稳步艾滋病毒的生化内容是一致的。这些差异使净化方法基于iodixanol密度梯度和immunoaffinity隔离有效收获exosome-free艾滋病毒(40,41]。

3所示。来自不同来源的不同功能液

液的成分来自生物液体高度变量从一个到另一个,这表明液的成分可以定义不同的影响(促进或抑制病毒的发病机理)。累积证据表明exosomal对艾滋病毒的影响主要取决于他们的细胞起源42]。在大多数情况下,但不是全部,液来自感染艾滋病毒的细胞毒性和提高感染,而未受感染的细胞有保护液的性质。在本节中,我们讨论了exosomal功能及其对艾滋病发病机理的影响根据其来源或来源(总结表1)。

3.1。血液/血浆/血清

人类血液HIV病毒粒子所在,主要biofluid负责艾滋病的传播。血液还包含各种类型的细胞HIV-susceptible和未感染的细胞分泌液。假设,艾滋病毒劫持的外来体生物转化途径携带各种病毒蛋白质和rna病毒传播过程(24]。综述液如何提高各种传染疾病的传播最近报道(23,42]。从感染艾滋病毒的细胞被发现含有液分泌趋化因子受体,CCR5和趋化因子受体CXCR4,被送到收件人细胞促进建立和传播艾滋病毒(43,44]。液从hiv - 1感染巨噬细胞也众所周知,促进病毒转移到未感染的细胞(45]。液,含有艾滋病毒Nef蛋白质诱导t细胞凋亡等多种致病性的影响(37),抑制RNA干扰(46),和细胞表面分子(即downmodulation。、mhc i和CD4)对免疫逃避47]。Nef蛋白质也诱发exosomal分泌(37),从而导致艾滋病毒/艾滋病发病机理。与CCR5的转移和/或趋化因子受体CXCR4主要直接艾滋病毒感染,Nef蛋白质促进HIV感染通过激活未受感染的细胞。

其他病毒组件通常是发现在液是HIV的呕吐39病毒信使rna / microrna的[],18),其为RNA如艾滋病毒trans-activation响应(TAR) RNA [48),可以提高病毒感染和复制的细胞。各种主机表面分子(CD45、CD86和mhc ii)也被从感染艾滋病毒的细胞通过液出口到沉默的免疫反应49]。另外,液来自感染树突细胞(dc)有极大的增强效果感染CD4 + T细胞(50]。最近,Nef-induced exosome-associated ADAM17(亚当metallopeptidase域17)呈现休息hiv - 1感染的CD4 + T细胞宽容(51),而ADAM17连同TNF -α已经知道协同激活潜在的hiv - 1在初级CD4 + T淋巴细胞和巨噬细胞52]。艾滋病毒粒子被纳入各种宿主细胞组件,使病毒逃避免疫系统。交换这些组件可以通过现有的促进液富含主机组件。而广泛的研究一直在进行液来自艾滋病毒感染细胞,所知甚少的作用液来自病毒的发病机理未感染的细胞。exosomal分泌的增加可能会增加细胞无毒性艾滋病毒的易感性;这不过权证未来的调查。

虽然液主要是富含病毒成分,促进艾滋病发病机理,一些报告表明,液可能抑制艾滋病毒感染。APOBEC3G,宿主细胞蛋白质,已经知道通过液从细胞到细胞转移到保护感染艾滋病毒的受体细胞(29日,53,54]。APOBEC3 APOBEC3G,最突出的成员(A3)蛋白质是细胞胞嘧啶核苷脱氨酶限制艾滋病毒复制DNA-editing和editing-independent活动(55,56]。为了功能,必须纳入APOBEC3G病毒粒子(57]。的广泛作用APOBEC3G在抗病毒免疫中最近审查(58]。限制性的效果更加突出Vif比野生型菌株作为Vif蛋白质缺乏hiv - 1目标和抵消APOBEC3G polyubiquitination和26 s蛋白酶体降解[29日]。APOBEC3G蛋白质已发现在人类乳腺组织和被包装成milk-borne病毒粒子,随后限制hiv - 1传染性(53]。此外,它也表明,APOBEC3G抑制病毒复制通过阻断hiv - 1逆转录酶的功能(54]。

尽管T淋巴细胞是HIV感染的主要储层,液释放T淋巴细胞被发现对艾滋病毒有抑制作用。相比CD4-depleted液CD4 + T细胞,CD4-containing液有效地抑制hiv - 1感染(59]。这可能是由于HIV - 1膜蛋白的掩蔽的exosomal CD4随后封锁了艾滋病毒感染。同样,液从CD8 + T细胞能够分泌抑制艾滋病毒感染细胞内转录(60]。其他组件从液抑制病毒感染白细胞介素(61年,62年),α干扰素(63年),β干扰素(64年),和肿瘤坏死因子(TNF -α)[61年,65年]。

3.2。母乳

而外来体的双重功能被血液液,目前发现在含牛奶提取液偏向他们的抗病毒效果,可能由于其作用为婴儿提供自然被动免疫。液被发现包含多个组件,比如路易斯X [66年),胆汁脂肪酶(67年),抗体(68年),粘蛋白1 (muc 1) [69年,低聚糖(70年,抑制CD4 + T淋巴细胞的DC-mediated艾滋病毒的传播。最近,液的抗病毒效果已被证明是特别源自牛奶因为没有抑制hiv - 1在plasma-derived液当并行试验(31日]。在这项研究中,牛奶液绑定到monocyte-derived树突状细胞(MDDCs)和抑制hiv - 1感染MDDCs和随后病毒转移到CD4 + T细胞。累计工作表明,牛奶液有强烈的抑制作用;这些保护作用可能会转移到细胞无毒性的新生儿通过母乳喂养作为被动的抗病毒免疫的一部分。这也可能是为什么hiv - 1通过母乳喂养传播是罕见的。更多的努力目前正在进展评估潜在的抗病毒疗法利用牛奶液(42]。

3.3。精液

hiv - 1感染是出了名的已知通过性交传播。令人惊讶的是,semen-derived液主要具备抗病毒效应相比,调解艾滋病毒感染。已经表明,液纯化从健康个体抑制hiv - 1复制在不同细胞类型通过阻断病毒RNA逆转录后补手续书(30.]。同一组也表明,人类精液液能够限制了艾滋病的传播在活的有机体内在LP-BM5-infected小鼠模型(71年]。另一组也报道,mucin-containing液能够防止hiv - 1转移DCs CD4 + T细胞(72年]。类似于牛奶液,大概这些液可能被转移从一个到另一个发挥抗病毒或保护作用。然而,这似乎是低效的,由于性传播艾滋病毒病例数逐年上升。尽管一些报告凸显了semen-derived液囊的保护作用,其中所涉及的确切机制仍是未知数。这是很重要的,为了控制或预防艾滋病毒传播,特别是通过无保护的性交。

3.4。尿液、唾液、腹水和其他生物液体

虽然液的抗艾滋病行动已被证明在人类血液,精液,和母乳,其抗病毒潜力在唾液和腹水等其他来源尚未确定。由于液的成分是异构根据起源,至关重要的是要理解的因素可能最终会导致其病毒或抗病毒效果。需要更多的努力揭示液的活性和机制这些biofluids可能作为抗病毒疗法的一个重要来源。

4所示。决定性因素外来体功能在艾滋病毒感染

有趣的是,外来体nanovesicles挤满了一个非常复杂的组合对艾滋病毒感染(表显示两个矛盾的功能1)。然而,人们很少知道驱动的终极标准液在艾滋病毒/艾滋病发病机理中的作用。累积结果表明液的功能主要是由他们的细胞来源和组成。液来自艾滋病毒感染T细胞,单核细胞/巨噬细胞和树突细胞包含几个组件,减少病毒感染(21,24,45]。这些免疫细胞可以释放免疫调节因素具有α干扰素(干扰素等抗病毒特性α)[63年),β干扰素(IFN -β)[64年),肿瘤坏死因子-α(TNF -α)[65年,66年),白细胞介素(ILs) [66年,67年],APOBEG3G [29日,53,54),导出液的细胞。然而,这种抗病毒暗示可能会掩盖由于溶解性HIV病毒的复制,导致致病性的影响。要注意,一些病毒分子如Nef和病毒焦油RNA已发现在液可能进一步加强感染(37,48]。同样,的抗病毒活性液被发现在生物体液(即。、精液和母乳),富含免疫分子(30.,31日]。这表明液的功能在一定程度上取决于细胞起源。然而,确切的组件及其潜在的机制,有助于抗病毒作用尚待发掘。

除了液的细胞起源,交付的目标或受体细胞中液病毒的发病机理中发挥关键作用。液被运输从彼此感染艾滋病毒的CD4 + T细胞(51等)以及其他收件人细胞树突细胞和巨噬细胞45,73年]。树突细胞也被捕获的液exosome-producer细胞或被感染的CD4 + T细胞和出口HIV-susceptible细胞感染。这些过程被称为反式感染和反式传播,分别73年,74年]。在这个过程中,病毒蛋白质如趋化因子受体和Nef可能细胞传送到接收端,从而提高艾滋病毒感染和复制。的确,液在感染艾滋病毒的人的终极功能很大程度上依赖于纳米液的组成。当两个表面分子和内部货物的外来体净致病作用,有更多液会导致病毒的发病机理和可能性反之亦然。液的组件也可能改变细胞内信号通路(75年,76年),从而影响hiv - 1感染。

众所周知,液的内容很大程度上取决于他们的起源。然而,令人吃惊的是,液来自同一来源(即。血液液)艾滋病毒发病机理有相反的影响。虽然单个组件内液似乎反对对艾滋病毒发病机理、影响液的净效应可能取决于的相对强度的影响。除了净的致病效应exosomal内容,值得注意的是测试条件,如文化条件的变化,外来体或病毒粒子制备、细胞感染状况,exosomal转让或交付状态也可能扮演的角色在决定液在病毒感染的结果。例如,液生成的配置文件在体外从培养细胞可能大大不同于刚从biofluids收获液。液的变化来自肿瘤细胞培养在体外和在活的有机体内先前报道(77年]。在这种情况下,利用液实验准备在体外并不代表着在活的有机体内exosomal对病毒感染的影响。第二,不同的方法用于外来体或病毒粒子制备也更加复杂的数据解释。液的准备在体外可能含有HIV病毒粒子在净化,从而影响液在病毒发病机制的结果。第三,exosomal效率从外来体生产商细胞转移到受体细胞可能在病毒的发病机制也发挥了关键作用。例如,液来自培养细胞在体外可能不是有效的(即交换exosomal内容。,virulence factors and/or antiviral components) as compared with在活的有机体内转移(42]。此外,外来体分泌的水平依赖于艾滋病毒感染地位Nef蛋白质调解外来体释放(37]。所有这些因素都必须考虑之前,研究人员总结研究结果。

5。发展新时代的艾滋病毒治疗的策略

累积结果证明cell-encoded外来体途径提高感染艾滋病毒,木马外来体支持的假设(25)和包膜蛋白和receptor-independent病毒传播而不涉及融合事件(26]。另一方面,液来自母乳和精液表现出适度的抗病毒效果(30.,31日]。这两种矛盾的功能液构成重大影响到现有的抗艾滋病药物发展战略并敦促新时代的发现治疗。例如,Env-targeting疗法可能导致较低的程度或根本没有Env-receptor融合exosome-mediated感染可以发生。因此,需要一个更全面的战略来控制感染。exosomal通路中艾滋病病毒传播可以被劫持的目标新设计抑制剂针对外来体生物起源和外来体吸收Env-dependent和独立的感染。潜在exosomal目标细胞酶(核糖核酸酶、蛋白酶和脂肪酶),胞质蛋白(TSG101,还有,mhc ii和tetraspanins),和艾滋病毒相关蛋白质(如Nef, CCR5和趋化因子受体CXCR4) (21,23]。然而,特异性的治疗必须监控host-derived液可能会触发有害的副作用。一些报告表明exosomal抑制剂降低了整体Env-dependent感染(30.,31日),这些建议的适用性包容外来体抑制剂的辅助艾滋病毒治疗。液,具有抗病毒活性可以纯化特定的来源和发展成为一个潜在的治疗。事实上,更有前途的行动设想当具体组件和机制。有趣也会确定HIV的相对数量促进与艾滋病毒抑制液可能影响疾病进展,从而作为预后的潜在生物标志物。而本文关注液在艾滋病毒感染的作用,这些nanovesicles也被证明有助于发病机理等其他病毒类B和C型肝炎病毒(21,78年)和单纯疱疹病毒(HSV) [22]。连续必须努力提高exosomal函数的理解在这些病毒感染及其潜在使用抗病毒疗法的发展。

6。结论

总而言之,host-derived液提高艾滋病毒感染了路线,包括细胞间传播的病毒成分和免疫逃避只有数量有限的报道显示液的抗病毒功能。许多因素,如细胞的起源,受体细胞,受液和细胞内信号,目前认为导致最终结果的外来体感染。外来体准备和测试条件的变化可能显著影响液的结果。与其他领域相比,exosomal函数在艾滋病毒和其他类型的病毒感染是明显的利益。预计更多的研究来改善液和病毒感染之间的关系的理解为了揭示潜在的液抗艾滋病病毒治疗的发展。

缩写

ADAM17:	亚当metallopeptidase域17
艾滋病:	获得性免疫缺陷综合症
CD:	集群的区别
DCs:	树突细胞
Env:	包膜蛋白
艾滋病毒:	人类免疫缺陷病毒
ILVs:	管腔内的囊泡
MDDCs:	Monocyte-derived树突细胞
mhc ii:	主要组织相容性复合体II级
民大:	粘蛋白
多功能车辆总线:	多泡体
沥青:	trans-Activation响应。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢卫生马来西亚的总经理批准发布本研究和医学研究所的主任对他的支持。

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