维生素D-Regulated小分子核糖核酸:他们是保护性因素对登革病毒感染吗?

文摘

在过去的几年里,越来越多的证据已经强调了重要的维生素D参与炎性反应和保护的规定对许多传染性病原体,包括病毒。维生素D与小分子核糖核酸相关联的活动,这些精细调谐器的免疫激活途径并提供新颖的机制,以避免损坏起因于过度的炎症反应。严重的登革热病毒持续感染的症状和疾病密切相关的高度改变了促炎介质的生产,表明损伤体内平衡机制,控制宿主的免疫反应。在这里,我们讨论的可能影响新兴研究预测维生素D和小分子核糖核酸的生物效应在炎症反应,我们试图推断这些发现登革热病毒感染和疾病管理潜在的使用策略。

1。介绍

先天免疫细胞的活化导致释放促炎介质对入侵病原体(启动保护当地的反应1]。然而,应对炎症活动可能是有害的,因为它可能导致组织损伤,甚至死亡的主机。因此,负面的反馈机制需要控制炎症反应的持续时间和强度1,2]。虽然对登革病毒期间发生的分子机制(DENV)感染/疾病,有人建议,发起了对病毒免疫应答大大有助于发病机理。事实上,一些疾病的症状是紧密相关的,不平衡的免疫反应,尤其是高生产的促炎细胞因子(3,4]表明自我平衡的机制,控制炎症的损伤。有趣的是,维生素D被描述为多个病原体的免疫反应的一个重要调制器作为一个关键因素增强免疫调节机制,避免损坏起因于过度炎症反应(5,6),如登革热疾病(7]。越来越多的证据来自人类和体外实验研究表明,这种激素可以发挥关键作用的免疫系统的反应几个病毒(8- - - - - -14),从而成为一个潜在的干预目标战斗DENV感染和疾病进展。在几种机制中,维生素D活动相关的某些小分子核糖核酸的表达(大鹏)[15)的一个主要的监管开关操作转化水平(16]。大鹏占大约1%的人类基因组及其序列可以找到在其他基因的内含子或可以独立编码和mrna转录以类似的方式编码的蛋白编码基因(16]。18 - 23碱基对associates的一个典型的成熟米尔与RNA-induced沉默复杂(RISC)和走向目标mRNA (17]。一旦有,米尔结合的互补序列(3′UTR) 3′端非翻译区mRNA,从而诱导基因沉默通过信使rna乳沟,平移镇压或deadenylation [16]。单个米尔可以直接调节数以百计的mRNA的表达一次和几个大鹏还可以目标相同的mRNA导致增强翻译抑制(18]。针对特定的基因参与调节免疫反应途径的大鹏提供精细的监管机制来恢复主机的休息炎症状态(19- - - - - -21]。因为维生素D之间的关系和米尔活动可能发挥相关作用持续DENV感染,我们概述DENV-induced炎症反应和早期证据预测可能参与的维生素D和米尔相互作用调节抗病毒感染和炎症反应在DENV /疾病。

2。DENV和免疫反应

DENV icosahedral-enveloped病毒是一种积极的单链RNA (ssRNA)基因组,属于同属黄病毒属,属黄病毒。有四个系统相关但抗原不同的病毒血清型(DENV 1 - 4)能够导致疾病的全谱(22]。此外,森林型血清型(DENV-5),没有任何证据表明他关于它能够感染人类,最近报道(23]。DENV传播伊蚊蚊子在热带和亚热带地区的疾病已成为一个重大的公共健康威胁之一,世界上最迅速传播媒介传播疾病,发生率增加30倍在过去50年24,25]。全世界估计有36亿人生活在高风险地区,据估计,每年有3.9亿病例发生,其中9600万患有登革热(26- - - - - -28]。虽然只有一个小数量的情况下可能进步的严重形式的疾病,每年21.000人死亡(27]。指南的世界卫生组织(世卫组织)认为登革热的临床连续从登革热(DF)、特异性的发热性疾病,登革热有或没有征兆,可以发展为登革出血热(DHF)或登革休克综合征(DSS) (3]。这些疾病的严重形式的特点是广泛的症状,包括血管通透性的发展,等离子渗漏、血小板减少、焦或广泛性出血,组织或器官损伤,可能导致休克和死亡(29日,30.]。除了ecoepidemiology、宿主遗传变异和病毒毒力,风险因素增加主要是由二次感染登革热血清型不同,可能通过一种机制被称为依赖抗体免疫增强(正面),即从先前的异形的nonneutralizing抗体感染增强病毒入口通过受体免疫球蛋白或Fc受体(货代)29日,31日,32]。

皮肤是第一个障碍入侵DENV和先天免疫的地方施加的第一道防线33]。通过受感染的蚊子叮咬后,局部组织居民树突状细胞(dc)和巨噬细胞是病毒的主要目标34,35]。E病毒结构蛋白与细胞受体结合,如DC-SIGN(树突特异性细胞间粘附molecule-3-Grabbing Nonintegrin), CLEC5A (5 c型凝集素域家族,成员),和(甘露糖受体)先生,允许内化的病毒通过受体介导内吞作用[22,36- - - - - -38]。一旦在细胞质中,DENV复制产品,如双链RNA(极)或基因组ssRNA,感觉到的几个模式识别受体(PRRs)(图1),包括TLR3, TLR7 TLR8,胞质受体rig - i(视黄酸诱导基因1)和mda - 5(黑色素瘤Differentiation-Associated蛋白5)(39- - - - - -43]。随后,这个子集的PRRs触发细胞内途径的激活,导致转录因子的激活,如干扰素调节因子3和7 (IRF3和IRF7)和核转录因子κB (NF -κB)和后期生产的I型干扰素和促炎细胞因子促进抗病毒反应(44,45]。此外,当地的激活自然杀伤(NK)细胞,中性粒细胞,肥大细胞和病毒的存在,也会造成更多的促炎介质,补体的激活,细胞和体液免疫反应的承诺清理和控制病毒感染(46]。

2.1。炎症和细胞因子风暴

虽然免疫反应是至关重要的应对和克服入侵的病原体,相信登革热病的免疫反应大大有助于发展(31日]。发病机理和发展为严重的登革热形式还没有完全理解;然而,大多数情况下表现为出血,出血,和等离子体泄漏,可以进步休克或器官衰竭(87年,88年]。这些生理事件之前研究综合症引起的主要是由一个失衡促炎和抗炎细胞因子在受到病毒感染。主要的促炎介质或“细胞因子风暴”,主要是由T细胞,分泌单核细胞/巨噬细胞和内皮细胞(表1),促进内皮功能障碍,通过生成一个内皮“筛”效应导致液体和蛋白质泄漏。越来越多的证据表明,内皮完整性和血管渗透性的影响通过诱导细胞凋亡和促炎细胞因子在内皮细胞紧密连接分子的调制(47,52,89年,90年]。此外,它也被报道说,这些细胞因子可能经常有协同作用,可能引起的其他细胞因子的表达,产生了积极的反馈机制,从而进一步不平衡水平的炎症介质和高磁导率4]。

这oversustained炎症反应可能是由于监管的损伤机制,控制炎症的持续时间和强度或细胞因子的生产,尤其是通过PRR信号激活的规定(20.]。多项研究表明,促炎细胞因子改变生产期间DENV感染/疾病可以归因于TLR信号识别和激活的变化,导致疾病的进展(图1)[91年,92年]。最近报道,DENV NS1蛋白可能被TLR2, TLR4和TLR6提高生产的促炎细胞因子和触发导致血管内皮通透性泄漏(93年,94年]。有趣的是,我们组最近显示出通常的微分表达式在登革热患者树突状细胞(dc)取决于疾病的严重程度(95年]。事实上,增加表达TLR3和TLR9识别DCs的DF患者与一个贫穷的刺激受体在DCs的登革出血热患者。相反,较低的表达TLR2登革热患者相比,登革出血热病人也被观察到。另外,干扰素,α通过TLR9识别生产也改变,这表明DENV可能影响I型干扰素反应通过这个信号通路(95年]。事实上,DENV成功地进化到克服宿主免疫反应,通过有效地颠覆干扰素通路和抑制免疫反应的不同步骤通过病毒非结构蛋白的表达,对抗几个分子的激活途径(96年,97年]。尽管DENV可能逃避免疫识别(42),累计数据表明,它是感觉到TLR3和TLR7/8以及激活信号通路上调IFN -α/β肿瘤坏死因子-α,人类defensin 5 (HD5),和人类βdefensin 2 (HβD2) [39- - - - - -41]。此外,rig - i和mda - 5也激活DENV感染和对宿主防御病毒[至关重要40]。此外,TLR3控制DENV2通过NF -复制κB激活,这表明TLR3受体激动剂如保利(我:C) (Polyinosinic: Polycytidylic酸)可能工作DENV感染的免疫调制剂(39]。此外,除了DENV识别和绑定,c型凝集素如甘露糖受体(MR)和CLEC5A可能导致炎症反应(98年- - - - - -One hundred.]。CLEC5A中起关键作用的感应NLRP3 inflammasome激活期间DENV感染和提高地震和il - 1的释放βTh17辅助细胞的激活的关键(99年,101年]。

在先天免疫激活和促炎细胞因子的生产过程中被调查DENV感染(53,92年,102年维生素D),活动得到了特别的关注由于其先天反应调制的重要性。越来越多的报道表明,维生素D活动与组件的调制与抗病毒免疫反应和促炎细胞因子的调节生产通过调制米尔表达式(6,13,15,103年]。虽然没有什么信息从观察性研究和临床试验证明维生素D在登革热病毒感染的作用,这里我们假设一个潜在作用的维生素D控制登革热疾病的进展和提供一些维生素D分子机制的证据支持我们的假设。

3所示。维生素D:抗病毒和抗炎活性

除了众所周知的骨矿化作用和钙稳态,维生素D被认为是生物和免疫功能的多功能调节器(104年]。越来越多的证据表明,它在免疫系统中起着重要作用对微生物感染的反应,从而成为一个潜在的干预者来控制病毒感染和炎症(13,105年,106年]。维生素D一词是指集体活动形式1α25-dihydroxyvitamin D₃[1α-25(哦)₂D3),人体内25 -羟维生素D的活动形式₃(25 (OH) D₃][107年]。血清内运输,维生素D化合物结合维生素D结合蛋白(菲律宾)和这个复杂的由megalin公认,cubilin(低密度脂蛋白受体家族的成员),然后内化的复杂内陷(108年]。细胞内贩卖的维生素D代谢产物到特定的目的地是由成员HSP -(热休克蛋白)70家庭104年]。此外,维生素D代谢产物也亲脂性的分子可以很容易地穿透细胞膜,把细胞核,在1α-25(哦)₂D₃结合维生素D受体(VDR),从而诱导heterodimerization VDR的同种型类维生素a的X受体(RXR) [109年]。VDR-RXR的异质二聚体结合维生素D反应元件(VDRE)出现在数以百计的目标基因的启动子,其产品扮演关键角色在细胞代谢,骨矿化,细胞生长、分化、和控制炎症(图1)[104年,110年,111年]。除了论述外,其他有关维生素D代谢组件等水解酶CYP27B1,活跃的酶,这种酶催化合成1α25-dihydroxyvitamin D₃从人体内25 -羟维生素D₃是现在和诱导免疫系统的一些细胞在免疫反应(112年]。因此,越来越多的研究发现维生素D活性和免疫系统之间的关系,具体来说,维生素D的机制,发挥其抗菌和免疫调节活动14,113年,114年]。在这里,我们强调这些调制抗病毒和炎症反应。

尽管有争议的数据报告,增加临床和观察性研究提供了证据支持维生素D在病毒感染的防护功能,尤其是病毒性呼吸道感染和艾滋病毒(13,115年,116年]。先天免疫系统的活性维生素D开始身体的防御病原体的最前沿,皮肤。不管全球血清维生素D水平,感知的微生物病原体通过PRRs诱发upregulation CYP27B1,因此,当地转换1,25 (OH)₂D₃从25 (OH) D₃,加强VDR核易位和随后的目标基因的转录起到抗菌作用[113年,117年- - - - - -119年]。这之间建立一个联系维生素D状态和intracrine和旁分泌调节细胞免疫反应,VDR和CYP27B1活动的重要性(117年,118年,120年]。的确,这个链接是研究也证明了这一点,病原体的易感性与缺乏维生素D /补充不足的水平降低是正确的(121年,122年]。此外,一些维生素D-induced抗病毒机制已经被初步报告显示(表2)。肽抗菌肽等强烈调节1,25 (OH)₂D₃由于其VDR响应元素。在人类中,活性抗菌肽称为LL-37, c端阳离子抗菌领域能够诱导细菌膜破坏和抑制单纯疱疹病毒、流感病毒和逆转录病毒复制(55- - - - - -57]。事实上,最近的报告显示维生素D与LL-37抗病毒活性艾滋病毒,鼻病毒(58,59]。同样,HBD-2也由1,25 (OH)₂D₃。有趣的是,VDR和HBD-2之间的相关性被发现与自然抵抗艾滋病毒感染有关,表明维生素D-induced抵抗病毒的潜在参与(60,106年]。此外,维生素D也可以诱导活性氧(ROS)相关联的抑制一些病毒复制的活动,如丙型肝炎病毒(HCV) (61年]。虽然维生素D-induced抗病毒机制还没有完全阐明,还需要进一步的研究来完全理解他们的角色,许多人可能由于维生素D的多效性的性质和复杂的数百个基因转录调节控制的活动。

几项研究已经报道VDR多态性之间的联系和严重的结果细支气管炎和急性下呼吸道感染(rti)呼吸道合胞体病毒(RSV) [105年]。事实上,补充维生素D与减少了RTI,维生素D状态和儿童血清浓度(123年]。同样,一些维生素D补充剂的研究已经报道的减少冷/流感与季节性阳光照射和肤色124年]。在艾滋病毒感染,维生素D水平之间的联系也被报道与疾病的发展,艾滋病患者的生存时间,CD4细胞⁺T细胞计数、炎症反应和潜在影响的鸡尾酒疗法(高活性抗逆转录病毒疗法)治疗125年]。最后,类似的人口和ecoepidemiological报道有关维生素D在几个病毒感染的作用,包括DENV和其他黄病毒(10- - - - - -13),不仅强调抑制病毒复制,也控制炎症反应和疾病的进展。

除了病毒控制,维生素D-induced免疫机制有重要的影响提供潜在的反馈调制在调节免疫激活通路,避免过度炎症反应的阐述及其对组织内稳态的潜在风险(表3)[5,6,126年]。通常可以影响和受VDR信号同样某些抗菌肽与通常具有抗病毒效果(6,13,127年]。从这个意义上讲,由于兴趣调节维生素D对TLR表达和促炎细胞因子的影响生产,一些作者表明,维生素D可以诱导hyporesponsiveness pamp(其分子模式)下调单核细胞TLR2和TLR4的表达,进而生产TNF -与受损有关α的维生素D,这表明一个关键的角色在调节TLR驱动炎症(71年]。重要的是,DENV NS1蛋白之间的联系和激活的炎症反应通过TLR2和TLR4影响疾病的进展最近一直描述(93年,128年]。DENV NS1抗原可能诱导激活TLR2和TLR4诱导高分泌的促炎介质增强内皮功能障碍和渗透率46,94年,129年,130年]。有趣的是,据报道,1,25 (OH)₂D₃TLR2和TLR4的表达水平显著降低,促炎细胞因子(TNF -α,IL-12p70 il - 6和il - 1β)由U937细胞接触后DENV [72年]。同样的方法主要用于人类单核细胞和巨噬细胞导致类似的结果,获得一致的数据在我们的实验室19]。它已经表明,维生素D可能调节促炎细胞因子水平通过瞄准TLR激活信号分子(图1)。事实上,据报道,单核细胞的治疗,25 (OH)₂D₃通过NF -调节TLR表达式κB通路,降低信号的增殖蛋白激酶MAPKs / p38和p42/44 [19]。NF -最关键的步骤之一κ监管是我κBα蛋白酶体降解由IKK(我κB激酶)导致的NF -核条目κB异质二聚体p65 / p50 transactivate基因表达,导致炎症基因的减少。因此,一种新的分子机制最近描述1、25 (OH)₂D₃绑定VDR变弱NF -κB激活通过直接与IKK交互β蛋白阻止其活动,因此,NF -κB-dependent炎症反应(76年]。除了TLR2和TLR4,它已经表明,维生素D也可以表达下调细胞内TLR9识别表达式,随后,导致更少的分泌il - 6在TLR9识别刺激77年]。TLR3等PRRs的差别虽然细胞内对这些TLR7/8,和rig - I / MDA5可能影响潜在的抗病毒反应引起的I型干扰素,各种报告表明,维生素D治疗并不影响我IFN-induced抗病毒反应类型对各种病毒(69年,131年,132年]。事实上,据报道,猪轮状病毒(减压阀)感染诱发CYP27B1-dependent代1,25 (OH)₂D₃导致TLR3和rig - I的表达增加,因此加强我IFN-dependent抗病毒反应类型76年]。

3.1。维生素D和大鹏:潜在的炎症影响平衡

虽然维生素D可能影响不同的通路和分子调节炎症反应,目前的证据表明通常和TLR信号介质为主要目标的维生素D调节炎症(表3)[6,113年,133年,134年]。然而,小说监管机制中维生素D TLR信号/激活和米尔函数有关最近记录,表明维生素D和大鹏的关键作用宿主免疫系统稳态(15,135年,136年]。的参与大鹏展翅一般监管机制的启动,传播,解决免疫反应被广泛他处(21,137年,138年]。因此,我们在这里讨论的潜力与维生素D的关系控制炎症反应的活动,试图推断这些发现DENV感染。

维生素D的能力来调节大鹏和新兴的关系提出了通过一些实验和临床方法;然而,它们对炎症反应的影响的意义只有在体外模型研究[15,20.,135年,136年,139年]。病人试验中维生素D的补充,在米尔显著差异表达谱已报告,表明膳食维生素D也可以在全球范围内调节米尔水平(15]。尽管几种机制可能参与调节这样的全球影响,一些作者发现,染色质状态可以改变VDR活动,确定可访问性的绑定激活或抑制转录的转录和监管140年,141年]。这反过来可以规范VDR-VDRE-mediated转录调控的相关性。事实上,通过VDRE VDR-induced大鹏展翅的监管已经证明等一些大鹏miR - 182和let-7a pri-miRs(主miR)有多个VDR / RXR绑定网站,表明这些大鹏可能由维生素D代谢产物(67年,142年]。此外,一些microrna和VDR信号之间的负反馈循环已经被报道。是这样的mir - 125 b超表达可以减少VDR / RXR蛋白质含量。自从mir - 125 b通常在癌症细胞中表达下调,它提出了这样一个减少mir - 125 b可能导致的upregulation VDR和增加抗肿瘤效果由维生素D在癌细胞模型(136年]。

此外,据报道,VDR信号可以通过提高一个负面的反馈抑制减弱TLR-mediated炎症机制(图1)。最近的一份报告表明,VDR失活导致hyperinflammatory反应LPS-cultured小鼠巨噬细胞通过mir - 155生产过剩,将会使抑制细胞因子的信号(soc)家族的蛋白质是关键组件的负面反馈循环调节强度,持续时间和质量的细胞因子信号(2,143年,144年]。反馈抑制炎症,soc蛋白质调节炎性细胞因子,反过来,他们阻止细胞因子信号通过瞄准JAK / STAT (Janus激酶/信号传感器和转录激活)通路(2]。证据表明,soc抑制肿瘤坏死因子等细胞因子的促炎通路α、il - 6和干扰素-γ并能抑制LPS-induced炎症反应通过直接阻断TLR4信号通过瞄准IL-1R-associated激酶(伊拉克的)1和420.,144年]。因此,删除mir - 155变弱1,25 (OH)₂D₃抑制LPS-induced炎症,证实维生素D被下调刺激SOCS1 mir - 155 (20.]。综上所述,这些研究结果突出的重要性VDR通路控制炎症反应的调节microrna - 155 socs1交互。最后,额外的加固问题可能验证维生素D活动之间的联系和大鹏是1,25 (OH)₂D₃缺乏相关的减少了在巨噬细胞(白三烯的合成能力145年,146年]。最近,据报道,白三烯B4 (LTB₄)可以上调巨噬细胞MyD88(骨髓分化主要响应- 88)表达减少SOCS-1稳定与促炎大鹏展翅的表达有关,如mir - 155, mir - 146 b和mir - 125 b, TLR4激活巨噬细胞(147年]。mir - 146也被显示为一个调制器TLR4 / NF -炎症反应介导的κB和肿瘤坏死因子-α(70年]。重要的是,这个米尔已经发现表达下调在自身免疫性疾病患者中,低水平的维生素D也被报道(148年,149年]。这些结果表明,维生素D可以编排米尔多样性参与TLR信号,从而调节炎症反应和免疫反应的激活。

4所示。洞察维生素D和DENV感染

对DENV感染之间的联系和维生素D;然而,由于严重的登革热与不平衡的促炎细胞因子的生产,是很诱人的表明,维生素D可能发挥重要的作用在调节炎症反应持续DENV感染。尽管只有少数的研究可以说明维生素D活动之间的联系和DENV感染或疾病,这些报告提供了初步的流行病学证据以支持这部小说的假设。起初,据报道,VDR基因的杂合性与登革热的进展。这是显示在一个小越南人口登革热流行的低频双晶的(T / T)“T”VDR基因的等位基因与登革热疾病严重程度有关,建议VDR活动对登革热疾病进展的保护作用[12]。VDR也与磁化率的变化在人类和骨质疏松症的风险降低结核病和持久的乙型肝炎病毒感染(150年- - - - - -152年),强调VDR的变化信号的重要性和免疫保护。因此,协会的研究显示“T”等位基因与登革出血热,通过显示“T”等位基因编码一个长的长度VDR的VDR最活跃。由于维生素D是抑制肿瘤坏死因子-α,可以这样不恰当的VDR信号可能导致更高水平的炎症,增强对疾病的严重程度(10]。虽然维生素D的调节效应在DENV感染和疾病在人类没有被广泛测试,初步研究相关口腔25 (OH) D的影响₃补充与抗病毒反应、抵抗和克服疾病。具体地说,一项研究报道的情况下五DF病人疾病的症状和体征改善,改善整体临床条件和降低疾病进展的风险11]。有趣的是,这可能与其他临床方法,口服补充维生素D增强丙肝病毒的抗病毒反应63年),另一个RNA病毒属于也同属黄病毒属。

维生素D对DENV的潜在的抗病毒机制还没有完全探索;然而,某些报告支持这个提议,维生素D可以执行anti-DENV效果和免疫调节功能先天免疫反应(10- - - - - -12]。符合这一点,维生素D治疗的影响人类单核细胞的细胞株DENV感染最近报道(72年]。作者表明,细胞接触1,25 (OH)₂D₃导致DENV-infected细胞显著减少,一个变量TLR2和TLR4的调制,并降低TNF -等分泌促炎细胞因子水平α、il - 6和il - 1β感染后(72年]。维生素D的分子机制可以引出一个抗病毒和抗炎作用对DENV尚未完全描述,尽管我们观察到monocyte-derived巨噬细胞分化的1,25 (OH)₂D₃更容易感染DENV和表达低水平的甘露糖受体限制绑定DENV靶细胞制备(手稿),还需要进一步的研究来证实维生素D治疗给予消炎和抗病毒反应。另一个有趣的机制,可以支持的抗病毒活性维生素D是通过VDRE VDR-induced大鹏展翅的监管。这已经证明了一些大鹏展翅,比如let-7a(表2),其pri-miR有多个VDR / RXR绑定网站可能由维生素D (67年,142年]。米尔let-7a属于一个高度保守的家庭包含其他大鹏展翅的大鹏之前报道抑制DENV重复的活动,如let-7c [68年]。除了let-7家族的成员,其他大鹏也伴随着镇压DENV病毒感染和炎症反应,如下面所讨论的。

4.1。小分子核糖核酸DENV感染

病毒严格依赖于细胞的复制机制;因此,有一个强制性的病毒和宿主之间的相互作用RNA沉默机制。虽然virus-derived小干扰rna可能诱发细胞信使rna和米尔表达谱的变化诱导复制、细胞大鹏也可以目标病毒序列或产生抗病毒蛋白表达抑制病毒复制和翻译153年]。的确,DENV感染期间,几个细胞已报告大鹏影响病毒的复制活动和放纵的宿主细胞。虽然有些主持人大鹏还可以增强DENV复制(81年,154年),在这里,我们强调大鹏影响DENV复制的活动和调节免疫反应(表4)。

表达水平不同的大鹏监管期间DENV感染肝细胞系Huh-7筛查。这种方法确定米尔let-7c病毒复制周期的关键调节器,影响病毒的复制和氧化应激通过蛋白免疫反应血红素Oxygenase-1 (HO-1)通过激活转录因子BACH1(基本亮氨酸拉链转录因子- 1)(68年]。此外,最近报道,DENV-2 C6/36细胞系感染后,内生mir - 252是高度诱导和相关病毒RNA复制的水平下降。这种抗病毒效应解释了事实,mir - 252目标DENV-2 E蛋白基因序列,表达下调表达,因此作为抗病毒药物监管机构(78年]。尽管DENV可以逃避免疫系统通过减少I型干扰素的生产由于DENV NS5和NS4B活动(42,97年),DENV也感染诱发的upregulation细胞miR-30复制通过增加干扰素抑制DENV -β生产。这miR-30的抗病毒效果主要取决于NF -κ针对NF - B激活κ我抑制剂κBα在DENV-permissive细胞(79年]。信号的I型干扰素的抗病毒效应也促进了mir - 155,据报道,控制病毒诱导免疫反应的模型感染的其他成员黄病毒如丙肝病毒属(155年- - - - - -157年]。在这一模型中,抗病毒的效果很大程度上取决于针对SOCS-1 mir - 155。这个观察是根据一项研究,提升表达mir - 150在登革出血热患者的SOCS-1表达与抑制单核细胞(80年),反过来可能与维生素D控制炎症反应的事实通过调制soc的表达下调mir - 155 (20.]。

虽然仍不清楚内生大鹏能干扰病毒复制的活动目标DENV序列或病毒mrna,一些实验方法表明大鹏展翅的重要性限制病毒复制通过这种机制(85年,158年- - - - - -160年]。一些人工大鹏(amir)被描述为针对DENV-2基因组的高度保守的区域和促进有效抑制病毒复制的158年]。使用DENV subgenomic经由携带特定的米尔识别元素(绝笔)miR - 122的3′utr DENV基因组/ mRNA,一些作者表明,肝脏特异性miR - 122抑制翻译和复制DENV针对绝笔序列(81年]。同样地,插入的绝笔造血特定miR - 142到DENV-2基因组限制病毒的复制在DCs和巨噬细胞,造血米尔强调的重要性在传播的病毒82年]。此外,DENV复制是增强互动的病毒基因组3′utr段位和主机绑定(PTB)的蛋白质,把从细胞核,细胞质中促进DENV复制(36,161年,162年]。然而,PTB mRNA 3′utr包含研究硕士,mir - 133 a的目标,提供一个有关肺结核的差别机制对这些基因的蛋白表达水平(163年]。此外,在我们组,我们发现mir - 133——一个包含目标站点的3′utr序列的4 DENV血清型和超表达mir - 133 a的维洛细胞与减少DENV-2复制活动(84年]。所有这些数据显示可能的抗病毒机制通过mir - 133——一个针对肺结核蛋白mRNA和DENV 3′utr序列。此外,我们还显示,mir - 744和mir - 484可以下调DENV复制的目标3′UTR DENV RNA基因组(Betancur et al .,提交)。此外,细胞mir - 548 g - 3 - p已被确定为目标显示抗病毒活性的5′utr SLA(茎环)启动子的四个DENV血清型,因此,抑制病毒复制和病毒蛋白的表达,独立于干扰素信号(85年]。此外,过度mir - 223抑制复制DENV内皮细胞样的细胞系。作者表明,mir - 223抑制DENV负调节微管不稳定蛋白stathmin 1 (STMN-1)重组的关键微管,后来该病毒的复制。此外,本研究发现转录因子C / EBP -α后和EIF2 mir - 223表达的监管者DENV感染(86年]。

虽然知之甚少对于米尔DENV-infected个体表达的变化,最近的一项研究显示,表达谱的大鹏DEN-infected病人的血液样本。作者报告12大鹏展翅,特别改变在急性登革热和17个大鹏展翅,可能与特定dengue-related并发症(164年]。此外,另一个分析研究报告的表达丰度变化一些大鹏DENV-infected外周血单核细胞。中重要的是,let-7e大鹏与最重要的监管,除了anti-DENV活动,可能是至关重要的炎症反应的调节。具体来说,let-7e股票匹配序列与il - 6的3′UTR mRNA和CCL3,以及其他的细胞因子,突出大鹏在免疫反应体内平衡的一个关键角色DENV感染(图1)[67年,73年,86年]。同样,mir - 223,股票对DENV抗病毒活性已被证明对炎症反应的调节有重要影响IL -β并通过IKK il - 6α和MKP-586年,165年,166年),强调其潜在贡献DENV发病机理控制。自从建立了维生素D和米尔表达之间的联系,但是没有报告讨论他们的结合对DENV抗病毒和炎症反应的影响,我们假设一个维生素D和米尔相互作用可以调节DENV病机、开放登革热疾病的治疗领域的新视野。

5。结论和未来的观点

严重的登革热疾病症状和DENV感染的特点是生产过剩的促炎细胞因子主要由激活的繁殖与呼吸障碍综合症(俗称29日]。这里,我们假设,维生素D可能有助于避免DENV感染和疾病进展,尤其是通过大鹏展翅的调制/通常提高抗病毒活性,调节炎性反应。虽然维生素D的抗病毒机制尚未完全阐明,可能与维生素D的能力控制DENV放纵的靶细胞和病毒诱导促炎反应(72年]。然而,更好的理解这些机制是需要提供有趣的线索关于DENV发病机理和登革热疾病治疗。当然,流行病学和实验证据描述一个总体积极的维生素D-related免疫效应的增加水平的维生素D和VDR受体变异降低病毒复制,减少感染的风险,降低疾病严重程度,更好的结果的登革热症状9- - - - - -12,72年]。新兴维生素D之间的关系,此外,TLR信号通路,其监管大鹏正开始获得至关重要的传染病。的确,正如上面所讨论的,一些DENV感染研究已经开始说明这些维生素D的监管功能,可以控制病毒复制和内稳态的关键机制的炎症反应,从而使这种激素一个特殊的治疗策略(候选人127年]。尽管大多数的研究都集中在维生素D的影响诱导树突状细胞和巨噬细胞,别人同样也描述了在其他免疫调节作用CD8等免疫系统的细胞群⁺T细胞、NK细胞和B细胞(167年- - - - - -169年)表明其影响不仅DENV目标细胞上也在细胞与病毒相关的间隙。这里讨论的所有数据表明,维生素D可能构成一个强大的潜在战略调整期间发生的“细胞因子风暴”正在DENV感染和疾病的发展为严重的国家。尽管值得注意的是,这样一个全球影响炎症活动可能会削弱主机响应其他机会致病菌,有人建议,而维生素D可以减少炎症标记物在病毒感染过程中,它还产生保护作用对合并感染和其他机会致病菌(14,106年]。此外,测试了其临床有效性提高DENV病人的整体身体状况和减少疾病的进展(11]。虽然传入的补充试验需要充分阐明维生素D治疗相关性,显然,这种激素可能是一个很好的选择的自然免疫调节代理能够调节对DENV先天免疫反应,这将提供关键信息理解和设计策略来治疗和控制登革热疾病的进展。虽然还需要进一步的实验研究来提高监管的维生素D的理解对DENV感染、炎症和抗病毒反应上面讨论的信息突出了维生素D的免疫调节的功能作为一个令人兴奋的研究领域和一个高效和低成本的治疗过程对DENV和可能的其他病毒感染。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢anne - lise满身有阅读报纸和建设性的宝贵意见。这个研究是由COLCIENCIAS,批准号安蒂奥基亚省111556933443,和大学,UdeA, CODI (Mediana Cuantia), 624年学报。

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