慢性阻塞性肺病的病毒病因治疗A / H1N1PDM09大流行和晚期期间

抽象的

病毒感染是慢性阻塞性肺疾病(AE-COPD)急性加重的主要原因之一。2009年大流行中出现的A/H1N1pdm流感病毒改变了大流行之前报告的病毒病因学。本研究的目的是描述从大流行到2011-12年流感流行期间195名西班牙AE-COPD患者呼吸道病毒的病因学。在研究期间(2009-2012年)，48.7%的样本检测到呼吸道病毒，30-64岁患者的AE-COPD病毒检测比例高于≥65岁患者。甲型流感病毒是大流行期间最常检测到的病原体，与此相反，人类犀牛/肠道病毒是大流行之前引起AE-COPD的主要病毒。年龄在30 ~ 64岁的患者比年龄≥65岁的患者检测出流感病毒的概率高2.78倍。大多数呼吸道样本是在大流行期间获得的，但2011-12年流感流行期间流感检出率较高。需要更准确地诊断AE-COPD，强调呼吸道病毒的作用。此外，诊断需要更多地注意病人的年龄和每次流感流行的特征。

1.介绍

慢性阻塞性肺病（COPD）是一种缓慢进展，基本上不可逆的临床状况，其特征气流受限[1］．在西班牙，COPD影响40到80岁之间的超过10％的人口[2那3.］．COPD（AE-COPD）的急性恶化在疾病过程中发挥至关重要的作用，对发病率，死亡率，医疗费用和健康有关的生活质量产生负面影响[4.那5.］．中度和重度COPD容易病情加重，而这些事件的频率与疾病的严重程度增加[6.］．COPD管理计划中的一个关键点是预防和治疗恶化的治疗[7.］．随访研究结果显示，在一段时间内出现较多病情加重的病人，日后仍会频繁出现病情加重[8.］．因此，病情加重的频率将取决于患者肺部疾病的潜在严重程度和先前病情加重的次数[9.］．

AE-COPD的病因是多种多样的。大多数AE-COPD病例归因于细菌或病毒呼吸道感染[10.[两种类型的微生物一起11.］．然而，在较小程度上，恶化也与污染、烟草消费、温度变化、过敏原和其他合并症(如心力衰竭和肺血栓栓塞症)有关[8.那12.］．呼吸道病毒感染与更频繁和严重的AE-COPD有关，并且还具有比由细菌在内的其他因素引起的发作更长的恢复时间[13.那14.］．在H1N1pdm09大流行毒株出现之前进行的研究表明，所有AE-COPD病例中有一半与病毒感染有关，而小核糖病毒(特别是人鼻病毒和肠道病毒(HREV))是这些患者中诊断出的主要病毒病原体[15.那16.］．Hrevs是负责普通感冒的主要病毒，全年患病率高，没有既定的流行病循环期。目前他们是COPD Exacterbations最重要的触发器[17.］．与此相关的是，使用抗生素治疗的病情恶化可能导致其他病因病例出现耐药性，这尤其在抗生素广泛用于这类患者的地中海南部欧洲国家构成问题[18.］．改善临床诊断并正确鉴定呼吸道病毒可能有助于减少这些抗生素的使用。重要的是找到临床和分析参数，以指导新AE-COPD病例的病因，特别是考虑目前用于诊断的费力技术[19.］．

2009年，世界经历了40年来第一次甲型流感病毒大流行，这种病原体现在被称为H1N1pdm09大流行病毒[20.］．2009 - 10年期间，这种病毒在全球范围内传播，导致高感染率，但死亡率低，与之前的流行病（西班牙语流感，亚洲流感和香港流感）相比[21.］．此次大流行导致对有呼吸道临床表现的患者(包括COPD患者)进行呼吸道病毒筛查的比率很高。在此次流感大流行期间和流感大流行之后，Valladolid国家流感中心(Valladolid NIC, Spain)和Valladolid临床大学医院微生物学与免疫学服务密切合作，研究与流感A/H1N1pdm09相关的若干主题[22.那23.］．因此，我们收到了来自卡斯蒂利亚和莱昂（250万份）的医院网络的大量呼吸样本，目前我们作为流感嫌疑病例和其他呼吸道理，包括AE-COPD的病毒诊断的参考中心。

本研究的目的是描述一种新流感病毒引起的单一大流行期后与COPD加重相关的呼吸道病毒的病因学特征。我们特别强调了大流行和随后的大流行后阶段之间AE-COPD的病毒病原学差异。

2.材料和方法

2.1。学习规划

这项回顾性观察研究是在巴利亚多利德，巴利亚多利德，西班牙的诊所大学医院的微生物学与免疫学部门来处理。从195卡斯蒂利亚 - 莱昂医院网络（西班牙）住院AE-COPD患者呼吸道标本送微生物实验室进行病毒分子诊断2009年10月和2012年这项工作是由伦理委员会批准豁免九月之间，并从需要知情同意书下列关于调查研究使用常规临床样本的西班牙法律。

2.2。案例定义

通过审核微生物实验室订单来进行样品招募。仅包括微生物顺序slip明确显示COPD加重导致呼吸道标本提交的病例。本入选标准由本院网络主任肺科医师按照Anthonisen标准制定[24.]其中存在以下症状中的一种：咳嗽，呼吸困难或痰中的体积或纯度增加。在研究中包含在研究之前，检查每个可能包括患者的临床图表是否存在至少一个引用的症状。还从订单上获得年龄和性别等人口统计数据。来自AE-COPD患者的临床样本，没有花青症状或缺乏临床或人口信息的患者被排除在本研究之外。因为COPD是一种影响成年人的疾病[3.]，只有患者≥30岁被列入这项工作。

2.3。流行资讯

感染率和诊断在这项工作中的不同呼吸道病毒感染率从当地的流行病学监测数据获得。这个免费的信息通过卡斯蒂利亚 - 莱昂的流感哨点监测网络（ISSN）提供每周由卫生行政部门。我们定义了六种研究周期（表1）在世界卫生组织的指导方面之后[25.］．

2.4。病毒分析

病毒检测是通过2009年大流行期间实验室常规使用的一套分子诊断技术进行的。简单地说，遗传物质是从呼吸样本中提取的EasyMag（Biomerieux那克拉波纳那法国)自动萃取器，洗脱液最终体积为50μ.L用于多种分子诊断测定。初级筛选是通过多重实时聚合酶链反应（RT-PCR）17种不同的呼吸病毒靶标（流感病毒A / H3，A / H1，A / H1N1PDM09和B;呼吸合胞病毒A和B（RSV A和RSVb）; Hrev;冠状病毒OC43,229E，HKU1和NL63; Metapneumovirus; Parainfluenza 1,2,3和4;腺病毒;和Bocavirus）使用Luminex 200.平台（Luminex公司，奥斯汀，德克萨斯州，美国）和呼吸病毒面板-XTAG RVP(Abbott，芝加哥，伊利诺伊州，美国)。采用实时RT-PCR技术对未分型的A型流感病毒进行了鉴定罗氏2.0.平台（Roche，巴塞尔，瑞士）使用流感A / H1N1检测集（Roche）用于特异性检测A / H1N1PDM09病毒。此外，为了具体表征16个血凝素和9种Neuraminidase类型的非亚氨氨酰甲型流感病毒，我们使用了Clondiag阵列伴侣和甲型流感的基因试剂（艾莱，沃尔瑟姆，马，美国）。使用实时RT-PCR，如前所述的实时RT-PCR鉴定了流感B谱系维多利亚和Yamagata [26.］．

2．5．数据分析

本研究包括来自两组患者的数据：那些30至64岁的人和≥65岁。通过计算定量和定性变量的适当综述措施来进行描述性分析。计算连续变量的手段和标准偏差。由学生分析来自基本临床资料和病毒感染频率的关联-按年龄校正的95%置信区间(）.根据性别、年龄和流感流行周期等不同的人口统计学和流行病学特征调整优势比(OR)，计算本研究涉及的不同呼吸道病原体的检测概率。OR采用95%置信区间(CI95%)进行分析%。采用SPSS 19.0软件包进行统计。

结果

195例纳入研究的患者中，年龄在30 - 64岁的有94例(48.2%)，≥65岁的有101例(51.8%)。所有患者的平均年龄为岁月和136岁是男性（69.7％）。从2009年9月到2012年9月，呼吸道病毒在95 AE-COPD样品中诊断（48.7％），在100个样品中检测到病原体（51.3％）。在此期间最常检测到的呼吸道病毒是流感A / H1N1PDM09，存在于41例（21.0％），其次是HREV（；12.3％），RSV（；6.7％）和H3N2流感病毒（；5.6%)。12个样本(6.2%)在分子诊断检测中对其他呼吸道病原体呈阳性。仅在1例AE-COPD患者(0.5%)中检出B型流感病毒，同时检出5例(2.6%)合并感染。

AE-COPD患者的病毒诊断结果随年龄增长而下降。30 - 64岁组61例(62.2%)，≥65岁组41例(38.0%)1）.AE-COPD患者的病毒感染患者没有年龄差异（年份）和由分子诊断测试消极的人（年，）.在30 - 64岁年龄组中，A/H1N1pdm09是最常见的病毒(；30.6％）。在另一方面，大多数的病毒有彼此相似的≥65岁年龄组患病率中：A / H1N1pdm09，10.2％;HREV，9.3％;其他呼吸道病原体，7.4％。因此，缺乏积极的诊断是在这个年龄组更常见。

最多的AE-COPD剧集（；63.6％）被记录为大流行，其次是Fluep1（；20.5％）和FLUEP2（；12.8％）（表2）.只有6个AE-COPD发作发生在任何拟血症时期，并且它们都没有被诊断出患有呼吸道病毒感染。在大流行期间AE-COPD患者的平均年龄，年（表2），不是来自于所述第一或第二疫患者年龄显著不同。病毒的发现在AE-COPD患者的比例从流行病增加（；47.6%)，直至研究期结束(图2）.最大比例发生在FLUEP2期间(；64.0%)，尽管在此期间招募的患者数量较少。相比之下，在西班牙普通人口中，流感的最高发病率发生在大流行期间，每10万居民中有221.7例，而在以下两次流感大流行期间，FLUE1期间有195.9例，每10万居民中有200.3例(图2)3.）.

流感病毒是在大流行和疫情之后在AE-COPD患者最检测呼吸道病原体。具体地，流感病毒A / H1N1pdm09在处于大流行35案件（28.2％）和在FLUEP1在6例（15.0％）中检测到，而11例（44.0％）FLUEP2期间检测H3N2流感病毒。事实上，这两种流感病毒株代表一起在这项研究中确诊的AE-COPD发作病毒的54.7％。同时，HREV和RSV是处于大流行的第二和第三位确诊病毒（；11.3％和；3.2％，resp。）。然而，在甲型流感流行病学后，这两种病毒的诊断不断增加。其他呼吸道病原体在流行病中的AE-COPD病例中增加了患病率（；4.8％）直到Fluep2（；12.0%)。同时感染在FLUEP2期间更常见。

我们使用或分析检测病毒类别（ORP，HREV，任何流感病毒和RSV）以及AE-COPD患者的病毒繁殖，不同的人口统计学和流行病学特征，如性别，年龄组和流行病学特征分析不同的时期。呼吸道病毒或辛纤维的检测率没有性别差异。30-64岁年龄组的检测流感或用于≥65岁的群体（CI95％= 1.44-5.38）的次数为2.78倍（CI95％= 1.44-5.38）（）.在大流行检测RSV概率为显著低于在所述第一检测疫情它（OR = 0.19; CI95％）=（0.05-0.71;）.另外，检测第一次流行病中的流感病毒的概率显着低于第二流行病（或= 0.27，CI95％= 0.09-0.84;）.最后，在大流行期间发现合并感染的概率显著低于第二次大流行(OR = 0.02;IC95% = 0.01 - -0.37;）.

4。讨论

准确地检测AE-COPD的原因对于为患有该疾病的患者的患者制定和改善特定疗法和医疗保健是重要的。通过这种方式，临床医生和微生物学实验室可以更好地为常见的新呼吸道病原体和MERS-coronavirus进行持续的呼吸道病原体的恒定出现。我们的研究在2009年之前揭示了2009年大流行和以下两种流感流行病学的差异以及科学文学中描述的AE-COPD病因动态的其他差异。尽管大多数AE-COPD呼吸样本都是在大流行期间获得的，病毒病因从大流行病的47.6％增加到Fluep2中的64.0％。影响AE-COPD集发作的呼吸病毒已在2009年之前的流行病式中传达，在前一篇出版物中的40％至60％[27.那28.］．此外，在几项研究中，与细菌感染或空气污染相比，病毒与AE-COPD的发病率更高[29.］．此外，病毒感染充当与迅速下降和严重的呼吸道症状[相关继发性细菌感染的原因11.那30.那31.］．我们的发现与之前描述的AE-COPD中病毒的全球相关性一致[11.那15.那16.］．这表明，除了病毒流行病学特征的独立性外，细菌和病毒感染之间存在一种平衡，促进了这些恶化。

30-64岁的AE-COPD患者的分布和≥65年龄群体相似（48.2和51.8％，RES）。在这些年龄段内，AE-COPD发作中的呼吸道病毒随着年龄越来越多的年龄段减少。因此，病毒感染是30-64岁的AE-COPD发作的62.2％的病因，同时只占≥65岁的人口AE-COPD病例的38.0％。这些数据揭示了呼吸道病毒在AE-COPD发作中的作用的明显下降，作为易感人群年龄。因此，细菌感染或环境条件可能是老年人恶化的最常见原因。尽管年龄似乎是检测AE-COPD发作中呼吸道病毒的因素，但我们没有发现呼吸道感染与患有阴性病毒诊断的人之间的平均年龄的任何差异。另一方面，在研究的大流行和流感流行病中，患者的平均年龄也类似。

研究期间在AE-COPD患者中最常见的病毒是A/H1N1pdm09，其次是HREV和RSV。分析各个时期，流感A/H1N1pdm09是大流行和FLUEP1期间检测到的最常见病原体。在FLUEP1期间，RSV也被诊断为与A/H1N1pdm09流感相同的比例。另一方面，流感A/H3N2是FLUEP2期间AE-COPD患者最常诊断的病原体。在2009年新的流感毒株A/H1N1pdm09出现之前，有几项研究认为HREV是引起AE-COPD的主要病原[28.那32.］．HREV的流行率为总恶化的10 - 12%，而其他病毒，如RSV和流感A和B的流行率分别为6 - 7%和3 - 4% [28.那32.］．这种新的流感病毒的出现似乎改变了AE-COPD发作的病原学病毒模式。至少在研究期间，与其他不同的病毒科如小核糖核酸病毒相比，它导致A型流感病毒的AE-COPD发病率更高。尽管如此，在本研究中纳入的患者中，HREV仍然是导致AE-COPD发作的第二大原因。

我们分析了在研究人群的人口统计学和流行病学特征中检测不同呼吸病毒和繁殖的概率。虽然COPD是一种慢性疾病，历史上与男性更有关，近年来妇女一直在不断增加[33.］．在我们的研究中，男性占AE-COPD的60％以上的人口;然而，我们没有发现检测男女之间任何病毒或繁殖的差异。

我们还研究了两年龄组之间检测不同病毒和合并感染的概率。在30-64岁的成人中，流感病毒的检出率是≥65岁的老年患者的2.78倍。另一方面，在两个年龄组中检测到的其他所有病毒的比例相同。大多数流感病毒亚型为A/H1N1pdm09流感毒株，并在大流行期间确诊。这种病毒株自2009年出现以来对年轻人产生了强烈影响。这种流感毒株对年轻人的明显趋向性可能是由于与老年人相比，免疫记忆和交叉免疫水平较低甚至缺乏，这一现象在这个年龄组中被充分证明为一种保护因素[34.］．

我们也研究了检测这项工作研究的周期中不同的呼吸道病毒混合感染和概率。我们发现在RSV检测中的流行和FLUEP2在合并感染的流行和FLUEP1，区别不同流感检测两种流行病之间的差异，以及。这些数据支持对本研究中所描述AE-COPD发作的呼吸道病毒的病因动态。我们的研究表明，一个新的大流行流感病毒的出现彻底改变了在AE-COPD患者病毒感染的病因。这些变化可能是由人口的很大一部分缺乏免疫力造成的。这种变化可以在接下来的几年被看作是造成这些病情加重的病毒波动。为此，有必要继续仅几年研究这个数据系列知道是否呼吸道病毒的病因可绝对AE-COPD或改变一种新型病毒的出现，或者，如果出现这一新行为后流感大流行事件。

流感病毒与慢性肺病中的死亡率和发病率有关[31.］．最近的研究侧重于流感疫苗接种的重要性，重点是COPD患者等风险群体，特别是工作成年人（30-64岁），COPD通常不被疫苗接种覆盖[35.那36.］．此外，早期使用抗病毒药物在住院患者中对流感病毒导致AE-COPD发作的更好管理[37.]，特别是考虑到本工作中描述的由流感病毒感染导致AE-COPD的患者比例很高。因此，设计经验性和快速的实验室诊断策略以尽快开始治疗这类患者是很重要的。与此同时，我们的数据提供了基于人口统计学和流行病学特征的极有价值的信息，可以帮助临床医生诊断AE-COPD患者。因此，该标准可以适应每个患者的具体临床特征和一年中的时间。根据这些数据，诊断怀疑可能在两个不同方面得到支持:AE-COPD患者的病毒感染在年轻患者中比在老年患者中更有可能发生，而导致AE-COPD的病毒性呼吸道感染的检测直接取决于流感流行特征，至少在流感大流行出现后的几年。此外，这些数据支持对多种微生物诊断技术的需求，这些技术允许检测AE-COPD中最常见的病毒靶点。

大流行后的样品数量较少限制了更复杂的统计分析的性能。具体而言，在拟血症期间较少的募集患者损害了将流行病与未持续流感循环的流行病进行比较的能力。在实验室处理的一些微生物顺序中缺乏AE-COPD临床信息也产生了AE-COPD病例的丧失，然后不能包含在研究中。然而，对这个问题的认识产生了对临床医生在其医疗服务完成的临床请求方面产生了更好的动态。诊断术的高百分比的阴性样品显示有必要改进的诊断，以鉴定细菌感染在我们卫生地区的AE-COPD中的作用。重要的是在以下甲型流行性流行病中继续进行这项研究，以检查A / H1N1PDM09变得完全流行后病因动态的变化。

5。结论

新型流感大流行病毒A/H1N1pdm09的出现使A型流感病毒成为研究期间影响COPD患者的主要病原体。然而，A/H1N1pdm09并没有改变呼吸道病毒作为大流行期间和两次流感流行后COPD加重的主要原因的全球作用。需要住院治疗的AE-COPD发作中呼吸道病毒的存在与若干人口统计学和流行病学因素有关，如患者的年龄和流感流行活动的特征。临床医生需要利用这些因素来完成侧重于呼吸道病毒在恶化中的作用的临床和实验室诊断指南。强烈建议这类患者接种疫苗和使用抗病毒药物。

利益冲突

提交人声明没有关于本文的出版物的利益冲突。

致谢

这项工作由支持Consejería德Sanidad德拉军政府的卡斯蒂利亚莱昂，巴利亚多利德，西班牙和研究所德埃斯图迪奥斯科学城德德拉Salud的卡斯蒂利亚 - 莱昂（IECSCYL），索里亚，西班牙成为可能。

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