白藜芦醇对人和动物病毒的抗病毒活性

摘要

白藜芦醇是一种有效的多酚化合物，在改善病毒感染方面得到了广泛的研究在体外和体内．其抗氧化效果主要通过抑制如NF-的重要基因途径引发κβ尽管白藜芦醇在几种病毒性疾病中的有益作用已被充分证明，但也有一些不良反应被报道。本文着重介绍了白藜芦醇的抗病毒机制白藜芦醇在人类和动物病毒感染中的作用，以及其中一些作用与该化合物抗氧化性能的关系。

1.介绍

白藜芦醇（RSV）是一种天然存在的多酚二苯乙烯，主要存在于发酵葡萄、桑树、红酒和花生中。它以反式和顺式异构体形式存在；然而，顺式白藜芦醇异构体不稳定，在光照下反应时容易转化为反式。它不溶于水，但溶于极性溶剂，如乙醇白藜芦醇清除超氧物和羟基在体外，以及脂质氢过氧化物自由基[1］．以前的研究显示白藜芦醇，提升长寿，调节血脂水平，并作为对抗癌症和相关病毒感染[预防性复合2］．它还衰减在线粒体超氧化物的产生和抑制由花生四烯酸诱导的线粒体功能障碍[2，3.]RSV的抗病毒机制和作用已在许多病毒中得到广泛研究，包括流感病毒、丙型肝炎病毒[4]， 呼吸道合胞病毒 [5- - - - - -9水痘带状疱疹病毒[10]，Epstein-Barr病毒[11，12]， 单纯疱疹病毒 [13- - - - - -16，人类免疫缺陷病毒[17，18]、非洲猪瘟病毒、肠道病毒、人偏肺炎病毒、鸭肠炎病毒和多发性硬化症，其动物模型可通过病毒感染诱导。在几乎所有这些研究中，RSV显示出显著的病毒感染衰退，除了多发性硬化症和丙型肝炎，这些疾病进展在使用RSV后恶化[4，19］．

2.结构、生物利用度和功能

白藜芦醇（RV）或3,5,4′-三羟基反式二苯乙烯（3,5,4′-三羟基二苯乙烯）是一种天然生物类黄酮化合物，存在于植物和水果中。其化学结构由两个酚环组成，这两个酚环通过双苯乙烯键结合，从而形成分子量为228.25的3,5,4′-三羟基二苯乙烯 g/mol（图1)。除了其天然异构体顺式和反式外，还存在几种RSV的合成和天然类似物，它们表现出与RSV相似或略有不同的药理特性[20］．

白藜芦醇水溶性差，口服生物利用度差，在系统中代谢快，其生物利用度差的原因是其在肝脏中快速代谢为葡萄糖醛酸盐和硫酸盐[21］．尽管口服RSV的剂量没有显著影响其在血浆中的生物利用度，但食用的食物类型和个体内代谢差异显示显著影响其生物利用度[20，22]在一项相关研究中，口服红酒30分钟后RSV的血浆生物利用度仅为微量，而片刻后RSV葡糖苷酸类化合物在较长时间内系统性丰富[23］．近年来，研究重点集中在结构纳米颗粒的开发，以提高RSV的生物利用度和延长其释放体内．固体脂质纳米颗粒(SLNs)和纳米结构脂质载体(NLCs)负载RSV的包封效率为70%，稳定性超过2个月。在体外模拟研究表明RSV的缓慢持续释放在两个胃和肠道的pH值[24］．类似地，使用玉米醇溶蛋白为基础的纳米颗粒被报道来增强体内在内毒素性休克的小鼠模型RSV的递送[25］．

白藜芦醇通过上调或下调许多对细胞功能重要的基因，包括但不限制于TRAIL-R2/DR5、TRAIL-R2/DR4、p53、Bim、Noxa、PUMA、Bak、Bax、mcll -1、survivin、Bcl-XL和Bcl-2，从而诱导细胞凋亡。RSV已被证明在G1和G1/S期抑制细胞生长，并通过抑制核因子-kappa成为一种抗炎介质β(NF -κβ)活性、前环氧合酶-2活性和前列腺素的产生。此外，它在延缓心血管疾病发病和癌症进展方面的作用以及抗病毒作用也已被广泛研究[2，20］．

3.抗氧化作用的机制

白藜芦醇（RSV）清除哦⁻在体外以及脂质过氧化氢自由基。它最重要的抗氧化作用之一是通过抑制活性氧的产生和谷胱甘肽的消耗而引起的。它还能减弱线粒体中超氧化物的生成，抑制花生四烯酸引起的线粒体功能障碍。这些作用通过ampk介导的GsK3的抑制磷酸化而导致线粒体膜的恢复β在聚（ADP-核糖）聚合酶-LK的下游β1通路[26，27］．RSV还使H暴露培养的上皮细胞过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和血红素加氧酶-1水平升高₂O₂．这表明其在介导H₂O₂［28]类似地，RSV已被证明对亚麻酸乳液的脂质过氧化具有89.1%的抑制作用，并且对2,2-二苯基-1-吡啶酰肼、2,2-叠氮基-（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）、N，N-二甲基-p-苯二胺具有较强的清除活性，,和H₂O₂．它还具有很高的还原能力和铁^２＋螯合活性(3.］．然而，最近的一项研究表明，RSV的抗氧化作用在很大程度上依赖于它的剂量，因为高剂量会增加ROS的产生，导致内皮细胞线粒体依赖性死亡[29］．它可以被如此表示，RSV同时充当抗氧化剂和根据施用的剂量助氧化剂。

4.预防和治疗用途的病毒相关条件

RSV的抗病毒作用已在一些致病性人类和动物病毒中得到证实。然而，在大多数这些报告中，抑制病毒增殖与其抗氧化活性并不直接相关，而是其在不同水平上抑制病毒蛋白生产和基因表达的能力[41，42］．

4．1.流感病毒

在流感病毒感染中，RSV被证明能有效阻断MDCK细胞中病毒核糖核蛋白的核质易位，从而降低与抑制蛋白激酶C相关途径相关的晚期病毒蛋白的表达。这种活性也被发现与谷胱甘肽介导的抗氧化活性无关化合物的分子量[30］．表总结了白藜芦醇对某些病毒的各种抑制机制1．

4．2．巴尔病毒

在Epstein-Barr病毒(EBV)感染中，RSV利用Raji细胞对EBV早期抗原诱导表现出增强的抑制作用。研究还表明，接种20周后，小鼠乳头状瘤的产生减少了60% [31］．在另一个研究中，通过抑制转录基因和蛋白质，RTA，ZTA和扩散的早期抗原（EA-D）以及抑制EBV即时早期蛋白的活性，依赖性依赖性抑制EBV裂解循环，以及抑制EBV即时早期蛋白的活性：brlf1和bzlf1启动子。看到这种效果是减少病毒群生产[12].同样，另一个在体外这项研究证实了之前的发现，RSV确实以剂量依赖性的方式抑制裂解基因表达和病毒颗粒产生。在此，其主要抗病毒机制与抑制蛋白质合成、减少ROS产生和抑制转录因子NF有关-κβ和AP1[32］．由于EBV是最著名的致癌病毒之一，因此研究EBV在细胞转化和肿瘤进展中的作用十分必要。因此，RSV可以通过下调抗凋亡蛋白Mc1和survivin来阻止EBV在人b细胞中的转化。这也与抑制EBV诱导的NF-信号传导有关κβ和STAT-3，以及的miR-155和miR-34a的在EBV感染的细胞[11］．

4．3．单纯疱疹病毒

RSV可抑制单纯疱疹病毒-1和单纯疱疹病毒-2（HSV-1和HSV-2）的复制在这项研究中，作者观察到由于复制周期早期事件的抑制，病毒产量降低：早期病毒蛋白ICP-4的产生减少。RSV还延迟了细胞周期的间期阶段，阻止了潜伏感染的神经元细胞中的病毒再激活反恐执行局[15］．在作者使用裸鼠的另一个研究中，局部施用12.5％和15％白藜芦醇软膏抑制了用HSV-1感染的磨损皮肤的皮肤病变的发育[16］．同样，在用HSV-2和HSV-1感染的小鼠阴道上施加19％的RSV霜，完全阻止了阴道病变的发育，而死亡率率为3％，而死亡率率为37％[14］．据报道，RSV对HSV-1和HSV-2感染的显著作用是由于促进了ROS的快速和持续释放，从而抑制了NF-κβ和细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶(Erk/MAPK)，以及直接早期、早期和晚期HSV基因表达和病毒DNA合成的阻断[13，33］．

4.4。呼吸道合胞体病毒

呼吸道合胞病毒(RPSV)感染是影响人类呼吸系统最重要的病毒性疾病之一，目前尚无特效治疗方法。在感染RSV的小鼠中给予RSV可降低伴随的炎症和干扰素- γ (IFN-γ.）。这里的机制归因于toll样受体3的表达，抑制信令收费/ IL-1R结构域的适配器诱导IFN（TRIF）的，和毒蕈碱2受体的诱导（M2R）的控制[9］．在A.在体外研究表明，RSV处理接种RPSV的上皮细胞后，白细胞介素-（IL-）6的产生减少，病毒复制部分减少，病毒诱导的toll样受体结构域和坦克结合激酶1（TBK1）蛋白表达也受到抑制[7].对感染RPSV的小鼠进行RSV治疗，结果显示可增加不育率-α.-和犰狳基序蛋白（SARM）的表达，并降低基质金属蛋白酶12（MMP-12）和含TIR结构域的适配器诱导干扰素的表达-β(TRIF)表达式;这些反过来又会降低IFN-γ.表达和气道炎症和超反应性（AHR）[6，34]。在一项相关研究中，经RSV治疗的RPSV感染小鼠的炎症细胞和AHR水平也降低。然而，尽管RSV能够在感染21天后显著降低神经生长因子（NGF）的水平，但脑源性神经营养因子（BDNF）的水平治疗组和未治疗组均未受到显著影响[9］．RSV的组合和黄芩苷（以无数种黄酮类FOUND黄芩）联合灌肠显示增加肿瘤坏死因子-α的水平（TNF-α.），IFN-γγ.，和IL-2感染的小鼠RPSV，这被认为是它的抗病毒机制中[5］．

4.5。人类免疫缺陷病毒

在HIV-1的治疗，RSV和地西他滨（骨髓增生异常综合征的治疗中使用的核苷代谢障碍）的组合被发现是比RSV更有效单独作为抗HIV-1药物。然而，该研究还报道RSV的15种其它衍生物被认为是在抗HIV-1药物更有效[17].RSV（5）抑制含有突变M184V逆转录酶（RT）的HIV分子克隆NL4-3的复制 μ.M)被报道在HIV生命周期的逆转录步骤中与抑制DNA合成有关。没有突变体M184V RT的NL4-3克隆给予RSV不能抑制病毒DNA合成，这一事实得到了证实[18］．

4.6。Varicella泽东和肠道病毒71

其他被RSV抑制的病毒包括水痘带状疱疹病毒，当在感染的前30小时内加入培养细胞时，水痘带状疱疹病毒在MRC-5细胞中受到剂量依赖和可逆抑制。在这里，RSV被证明可以减少中间早期蛋白(ie62)的合成[10]肠道病毒71型（EV 71）也易受RSV治疗，因为该化合物有效抑制其病毒蛋白1（VP1）的合成和促炎细胞因子（IKK）的磷酸化α.，IKKβ，IKKγ.，IKBα.NF -κβp50和NF-κβ横纹肌肉瘤细胞系中IL-6和TNF的分泌-α.在被RSV感染的细胞中也受到抑制[35］．

4.7.鸭肠炎病毒、人偏肺炎病毒、非洲猪瘟病毒、人鼻病毒和巨细胞病毒

鸭病毒性肠炎又称鸭疱疹病毒性肠炎或鸭瘟，是一种由鸭肠炎病毒(鸭疱疹病毒)引起的高度致命的鸭鸭疾病[43，44]在DVE中，RSV通过抑制核酸复制和抑制病毒衣壳形成而损害病毒复制在体外．在感染后的前24小时内也抑制了病毒蛋白的产生[36]RSV与生物类黄酮槲皮素联合使用可减少细胞氧化损伤和促炎症介质（IL-1）的分泌α.，IL-6和TNF-α.)和趋化因子(CXCL10和CCL4)，通过抑制NF-κβ干扰素调节因子(IRF-3)，以及人偏肺炎(hMPV)病毒感染的病毒复制。然而，RSV并不影响病毒基因转录和蛋白质合成[37］．非洲猪瘟病毒（ASFV）引起的一种急性出血性疾病在猪的结果高达100％的死亡率。白藜芦醇和oxyresveratrol（白藜芦醇羟基类似物）也发现有非洲猪瘟病毒的剂量依赖性效应在体外．这是通过抑制早期和晚期病毒蛋白合成来实现，减少病毒DNA的复制，和病毒粒子的形成。因此，在病毒滴度一个98-100％减少观察到[38］．在人鼻病毒(HRV)感染HeLa和鼻上皮细胞时，RSV对病毒表现出高剂量依赖的抗病毒活性，这是通过逆转HRV诱导的ICAM-1表达实现的。此外，还观察到IL-6、IL-8和RANTES的分泌减少[39］．在白藜芦醇对人胚胎肺成纤维细胞巨细胞病毒(HEL 299)感染的抗病毒研究中，RSV可阻止病毒蛋白的合成，并抑制病毒诱导的表皮生长因子激活和磷脂酰肌醇-3-激酶信号转导。此外，NF-的转录因子κβ和Sp1的是也有抑制作用。观察这些机制以减少病毒的整个复制[40］．

4.8。丙型肝炎病毒和多发性硬化症

在Nakamura等人进行的一项研究中[4]，发现RSV可剂量依赖性地增强丙型肝炎病毒感染的病毒RNA复制在体外有趣的是，RSV也被报道逆转了利巴韦林和干扰素对HCV RNA复制的抗病毒作用，并且在治疗HCV感染时被认为是非治疗性的[4］．类似地，RSV还发现加剧多发性硬化的模型病毒（MS），通过泰勒氏鼠脑脊髓炎病毒（TMEV），属于小核糖核酸病毒科[诱导的临床和组织学迹象19］．Sato等人还发现RSV也加重了MS的自身免疫模型，即实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。然而，这样的研究很少，更多的研究强调了RSV对病毒感染的有益影响，而不是其有害的恶化影响。

五，结论

白藜芦醇已显示出很高的抗病毒潜力，可在人类和动物病毒感染中探索。其主要抗病毒机制是通过抑制病毒蛋白的合成、抑制各种转录和信号通路以及抑制病毒相关基因的表达。尽管在摄取后对其生物利用度仍有限制，目前正在进行广泛的研究，但更多的研究应该集中在其直接用于改善人类和伴侣动物的病毒感染。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者都对这项工作做出了同样的贡献，并已阅读并批准了最终论文。

致谢

作者非常感谢马来西亚普特拉大学(Universiti Putra Malaysia)的资助。9438740，马来西亚高等教育部基础研究资助项目5524641。

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