最新进展在诊断、预防和治疗人类呼吸道合胞体病毒

文摘

人类呼吸道合胞体病毒(RSV)是一种常见的原因在婴儿和老年人呼吸道感染,导致重大的发病率和死亡率。跨学科的领域,尤其是生物技术和纳米技术,促进对RSV现代探测系统的发展。许多anti-RSV化合物如融合抑制剂和RNAi分子已成功的在实验室和临床试验。但是,目前,还没有有效的药物对RSV感染甚至经过几十年的研究。有效的诊断会导致有效治疗,但这两个方面的进步必须并发。RSV的预防和治疗措施的发展速度可观,但落实到临床实践仍然是一个挑战。本文试图呈现出有前途的不同研究方法和进展领域的诊断、预防和治疗,为RSV管理作出贡献。

1。介绍

在世界范围内,有报道称1200万年严重,300万年很严重的儿童下呼吸道感染(下呼吸道感染)(1]。呼吸道合胞病毒(RSV)是一种常见的呼吸道感染因素引起细支气管炎,肺炎,慢性阻塞性肺感染所有年龄段的人,但主要影响儿童和老人以及其他病毒感染导致高死亡率和发病率[2- - - - - -4]。最近的一项全球调查表明RSV不是全年盛行在热带的地区,但发病率高峰在冬季广泛持久性取决于地理拓扑(5]。RSV据报道是一个普遍的下呼吸道病原体分布包括来自两个国家,全球发达国家和发展中国家。主要RSV季节性暴发的国家包括美国、加拿大、柬埔寨、墨西哥、乌拉圭、巴西、秘鲁、法国、芬兰、挪威、瑞典、拉脱维亚、丹麦、德国、荷兰、爱尔兰、意大利、土耳其、伊朗、沙特阿拉伯、澳大利亚、新西兰、中国、韩国、香港、日本、印度、巴基斯坦、孟加拉国、尼泊尔、台湾、越南、缅甸、泰国、马达加斯加、肯尼亚、赞比亚、尼日利亚、和哥伦比亚。文学作品中描述的数据关于人类RSV显著多年来似乎一直不变,表明RSV的严重程度和解决这一问题的紧迫问题。估计每年超过24亿美元的经济成本是儿童病毒性下呼吸道感染(6]。

RSV是一个副粘病毒属于属肺炎病毒。RSV是一个笼罩,nonsegmented、负线性单链RNA病毒基因组(图1)。RSV基因组(~ 15 kb)有10 11基因编码蛋白质基因M2的两个开放阅读框架(7,8]。其他基因包括非结构蛋白NS1 NS2 (I型干扰素抑制剂),L (RNA聚合酶)、N(蛋白质)、P (L磷蛋白质代数余子式),M(基质蛋白),M2.1和M2.2(转录)所需SH(小疏水蛋白)G(糖蛋白)和F(融合蛋白)。作为一个负链RNA病毒基因组,RSV包自己的聚合酶核衣壳。这些蛋白的融合蛋白(F)是必不可少的病毒对宿主和进入宿主细胞。虽然G蛋白负责初步附件F蛋白融合是必要的,萌芽,病毒的传播9,10]。对宿主细胞后,RSV保险丝使用F蛋白与宿主细胞膜通过6螺旋卷曲螺旋束F蛋白,一种机制中发现的典型副黏液病毒科成员(11]。尽管RSV感染的具体机制并不完全理解,最接受机制是核衣壳进入宿主细胞由F蛋白通过网格蛋白介导的内吞作用12]。首先转换成正链RNA,是复制的模板;而对于转录,蛋白质合成的RNA基因组本身mRNA转录,没有任何中间。

几乎所有的孩子2岁有RSV感染,每年导致160000 - 600000人死亡4]。大约25%到40%的婴儿和儿童在第一次接触RSV有迹象或症状的细支气管炎或肺炎。这些症状包括鼻液溢、轻度发烧、咳嗽和喘息。成人症状可能包括感冒、鼻液溢,喉咙痛,咳嗽,不舒服,头痛,发烧。它也可以导致症状加重,比如在老年重症肺炎,尤其是居住在疗养院(13]。通常,孩子4到6天内症状感染,其中大部分是在1到2周恢复在担任病毒携带者的1 - 3周。RSV感染在儿童医院的起源与死亡率高于社区获得性疾病,因为已有的发病率(14,15]。严重的RSV疾病风险盘旋为老年人和成年人患有慢性心脏或肺部疾病或免疫系统较弱的16]。RSV感染不引发持久的免疫(17]因此,再感染是很常见的18]。据报道,最近,RSV感染占住院和死亡在老年人19]。RSV占严重的下呼吸道感染包括慢性肺部疾病,系统性并发症,甚至死亡。目前,没有特定的治疗RSV感染自从1956年首次发现(20.]。目前,食品和药物管理局(FDA)批准的预防性治疗RSV的药物,包括palivizumab和利巴韦林;随着症状治疗药物和支持性护理管理。目前,技术用于诊断RSV包括ELISA,直接免疫荧光、免疫印迹、PCR和实时PCR。诊断和治疗方案与先进技术的出现大大改变了RSV生物学和深入理解,但实际上这些临床发展的执行需要广泛的研究和时间。本文介绍了最新进展在诊断、预防和治疗RSV的(图2)。

2。诊断

有十个已知基因型的RSV RSV基因组序列分析的基础上,这表明病原体变化随着时间的推移和随之而来的基因型对公共卫生构成威胁。信息从比较基因组分析利用了进化研究和发展的最重要的是发现和治疗研究(21,22]。诊断化验检测病原体的一个关键的角色在公共卫生监测23]。然而,诊断变得困难时,病原体展品重叠症状与其他疾病(s)或仍然nonsymptomatic。因此,正确的诊断经验治疗。一些有前途的分子和生物物理技术RSV诊断讨论如下(表1)。

2.1。免疫测定

2.1.1。酶联免疫吸附试验

酶联免疫吸附试验(ELISA)是酶促进特定protein-antibody复合物的比色检测。ELISA广泛用于检测各种蛋白质在非常低的浓度在不同样品类型,从而使它在常规临床重要病原体的诊断。为RSV ELISA检测主要是基于针对RSV F蛋白(抗原)。最近,经典的几个修改已经有效地开发和采用ELISA技术检测RSV。ELISA的敏感性增加了使用anti-RSV F高亲和力抗体肽来源于motavizumab [85年]。Motavizumab高亲和力抗体为基础的治疗对RSV RSV F蛋白;然而,它是由FDA不同意由于更高的过敏症患者接受motavizumab palivizumab相比。Motavizumab还导致荨麻疹(34]。据推测是绑定目标比传统F蛋白ELISA。这种方法可能是更有效的比F蛋白ELISA由于其高灵敏度motavizumab的退化。在一个简单的薄层安培计的酶免疫测定,发现RSV早在25分钟,以低成本和相对灵敏度的实时PCR和免疫荧光检测(35]。发展的分析是基于一个双层三明治和ELISA方法相似。它涉及一个聚苯乙烯微阵列滑涂层与单克隆抗体捕获抗原(RSV)。辣根过氧化物酶抗原抗体检测到复杂的共轭二次抗体在屏幕上打印电化电池涂层与底物。

2.1.2。免疫荧光分析

目前,免疫荧光是一种最常见的使用和RSV的快速检测技术,在荧光标记的抗体抗原检测。直接荧光抗体试验(DFA)是一个标准的检测技术使用了几十年和其他RSV检测技术常被比作DFA评估他们的效率24]。间接测定使用二次荧光标记抗体的DFA是另一个选项。目前,有许多分子比DFA技术更敏感和可靠的,但DFA广泛用于RSV检测临床样本由于安逸和速度。DFA的敏感性和特异性的方差作为技术的成功取决于许多因素,主要是技术人员的技能和样品的性质。一项研究表明,DFA能够探测RSV的敏感性和特异性为77.8%和99.6%,分别(阳性预测值为98.6%,阴性预测值为94%)。DFA RSV是一个可靠的技术检测患者测试前3天内出现症状后,但敏感性降低如果测试后4 - 7天发病的症状24]。DFA可以检测RSV单独或多价测试其他呼吸道病毒(甲型和乙型流感病毒,副流感病毒病毒类型1到3,和腺病毒)使用SimulFluor屏幕呼吸试验(25]。

2.1.3。光学免疫测定

直接可视化的抗原抗体复合物通常被称为光学免疫测定(伊)是用于定性检测链球菌和流感病毒。可以增强可视化immunocomplexes固定在一个特殊的反射表面。抗原抗体复合物形成一个薄层,改变表面的反射特性(36]。技术简单、快速、敏感和低至1抗体的ng / mL也可以检测到(37]。伊现在是用于检测RSV的敏感性,特异性,阳性,和阴性预测值为87.9%,99.6%,98.9%,和94.5%,分别。尽管伊提供了快速、高效的RSV检测,建议-伊应证实了其他测试的结果(38]。

2.1.4。侧流免疫测定

侧流免疫测定(LFIA)是一种检测试纸的快速检测技术RSV从鼻腔冲洗或鼻吸入等。衬底上的横向流抗原抗体复杂的矩阵达到反应区,导致形成的彩色带指示标本中抗原的存在。有许多LFIA套件像Remel Xpect,现在Binax RSV, BD Directigen EZ RSV, QuickLab RSV测试和RSV Respi-Strip [39- - - - - -42]。敏感性和特异性通常超过90%和95%,分别,但按照制造商的不同而不同。LFIA的修改可能包括胶体金与抗体针对RSV共轭矩阵捕获抗原和帮助乐队发展的黄金介导反应颜色。

2.2。Loop-Mediated等温扩增

Loop-mediated等温扩增(灯)是一个基于核酸检测方法用于细菌和病毒的病原体。它可以用于RNA病毒的附加步骤需要互补脱氧核糖核酸的合成,通常指定为逆转录灯(RT-LAMP)。灯由特有的双引物互补脱氧核糖核酸,然后放大DNA聚合酶的摩托车链置换活动一般在60°C。1 - 1.5个小时的反应时间是足够的,可以实时监控浊度计和由此产生的产品也可以被琼脂糖凝胶电泳。该方法可以区分RSV病毒A和B在限制消化产品的(41]。另外,RSV病毒A和B可以检测到特定的引物设计集。RT-LAMP效率测试的RSV检测鼻咽吸入并与病毒分离,酶免疫分析法,immuno-chromatographic试验,实时PCR。RT-LAMP是所有方法中最敏感测试,除了实时PCR。RSV RT-LAMP是具体的,也不与任何其他呼吸道病原体,如RNA病毒反应,DNA病毒或细菌(43]。尽管该方法快速、浊度计的要求使它稍微不方便有效的检测技术。开发化学的灯使得它可以去除浊度计的现在可以直观地检测病原体的存在在测试样本。灯现在被称为比色检测loop-mediated等温扩增反应由于掺入化学染料的援助视觉检测。王et al。(2012)已经开发出这样一个RT-LAMP试验检测的人类metapneumoviruses(包括鼻病毒、RSV,流感病毒/公关/ 8/34 (H1N1)),它可以检测到低至10病毒RNA复制比rt - pcr(更好的效率44]。现在可以检测RSV A和B菌株在鼻咽样本使用多路复用灯(M-LAMP)在短短30分钟。M-LAMP敏感性和特异性为100%相比,PCR (45]。

2.3。基于聚合酶链反应(PCR)检测

2.3.1。常规PCR

PCR的适用性是无处不在,使病原体的诊断非常快速和敏感46]。RSV通常是具有挑战性的检测由于病毒效价和差对抗原的敏感性为基础的检测方法。因此,基于PCR的方法开发和血清学和文化为基础的检测方法相比,在成人呼吸道感染(47]。PCR方法是基于反向transcription-nested PCR技术涉及外部和内部引物设计RSV F基因的菌株,在两天的过程的敏感性为73%。这种方法速度比传统的培养法通常需要3 - 5天,导致更快的治疗。

2.3.2。实时聚合酶链反应

虽然传统的反向transcriptase-PCR (rt - pcr)是敏感的文化方法相比,患有低灵敏度。这个问题已经被基于实时PCR的方法的发展。实时PCR是迄今为止最敏感的检测和诊断方法多种病原体,包括RSV。发展的几项研究已经进行了实时PCR为RSV检测化验,尤其是rt - PCR。在这样的一个研究中,一种快速、敏感,和具体的方法设计了基于TaqMan实时PCR的检测RSV a和B RSV病毒(48]。引物和探针集设计的核衣壳基因(N)。该方法的灵敏度被发现0.023微升(空斑形成单位)或两份RSV的信使rna,而RSV B的敏感性为0.018微升或九mRNA副本。这个方法是快速有效的诊断在6小时内进行采购样品。

类似的分析基于实时PCR检测的开发和使用RSV的支气管肺泡灌洗(BAL)肺移植患者或患者呼吸道感染(49]。试验的目的是基于RSV N基因和涉及筛选的第一步的RSV积极使用基于SYBR绿色的试验样品,紧随其后的是定量实时PCR使用基于TaqMan分析更符合成本效益。检测的同时,分析了A和B两种RSV单独子组。试验发现积极的在16%的移植患者,从而表明一些可能的RSV感染之间的联系和肺移植耐受。

实时PCR基于RSV N基因也被用来量化RSV从儿童的鼻腔吸入物(50]。方法是一个日志比常规培养法更敏感。实时PCR分析导致56%的阳性,而免疫荧光测定了41.3%和培养法阳性的45.3%。令人惊讶的是,RSV GAPDH比没有差别在儿童严重或长程感染,提高混乱的病毒载量的相关性感染的严重程度由于病毒复制的强度,遗传易感性的主机和免疫反应,因此,有必要考虑其他因素除了病毒载量。

类似的试验是检测RSV的开发使用RSV primer-probe集F基因(51]。比较分析了嵌套式rt - PCR、实时PCR、ELISA、在实时PCR是25%比传统的嵌套PCR更为敏感,因此更适用于临床样本。此外,实时聚合酶链反应分两步进行,目的是增加样本的敏感性。这种方法更快速的结果3.5到4小时收到样品。其他报告也强调实时PCR检测的适用性RSV在免疫功能低下的患者52]。除了RSV F和N基因,RSV矩阵基因和聚合酶基因也被用来检测RSV儿童(53]。后一种方法有能力量化和分类RSV高的效率和速度。然而,技术的敏感性依赖于患者的年龄。

2.3.3。多重聚合酶链反应

多重PCR的方法已被用于检测和子类型化RSV和人类流感病毒的同时(54)和多达18呼吸道病毒可能被检测到55]。方法是基于引物组血凝素和流感病毒核蛋白基因和RSV的核衣壳蛋白基因,并发现迅速,特定的和敏感的。方法遭受的缺点,它不能区分RSV A和b,这个方法可能是重要的在呼吸爆发的监测。在这种情况下,多路实时PCR鉴定,如商业“Simplexa流感A / B & RSV工具包”区分甲型流感病毒、乙型流感病毒,RSV,是非常有用的56]。同样,最近,快速和敏感的检测分析方法对RSV和其他呼吸道病毒是由爱达荷州技术命名为FilmArray(爱达荷州技术、盐湖城、UT)。这是一个自动实时分子站功能的核酸提取,初始逆转录和多重PCR紧随其后singleplex阶段的PCR反应为特定病毒检测(57]。

2.4。微阵列

相关基因表达特征与疾病进展的患者的个体基因档案的全面了解和解释是可能的动力学biome-interactions的肺。这将导致更有效的治疗呼吸道疾病通过个性化医疗的概念,其中微阵列发现其应用程序。微阵列是小型试验平台的高密度阵列固定化DNA或蛋白质。杂交的相应样本生物分子DNA或蛋白质芯片检测,它允许多种分析物测定样品在一个实验中(60]。微阵列已经证明是一个健壮的和可靠的工具来理解梯形的基因组学、转录组和蛋白质组学。实现微阵列的宏基因组方法为快速病毒识别服务。基于微阵列的识别和表征的病毒在临床诊断是可能通过设计寡核苷酸探针使用公共数据库中可用的序列数据。这种方法能够发现新病毒,即使没有保存基因,可以有针对性的进行排序。在呼吸系统疾病的情况下,它可以通过收集执行支气管肺泡灌洗丰富了核酸酶治疗其次是过滤和总核酸的提取。此外,核酸是由随机priming-based放大方法,称为序列独立单引物扩增,给near-full-length读取基因组的RNA或DNA病毒,它可以与已知病毒相比,用于设计的寡聚物微阵列(61年]。因此,测序加上微阵列是一种强大的高吞吐量的诊断工具。

基于宏基因组策略的效用为广谱利用基因芯片诊断化验证明扫描病毒像犀牛病毒,副流感病毒病毒、仙台病毒、脊髓灰质炎病毒,腺病毒,RSV从临床样本62年]。一个著名的例子是“Virochip”pan-viral微阵列,设计同时检测所有已知病毒,类似或优于常规诊断的敏感性和特异性63年,64年]。同样,流感微阵列,FluChip-55微阵列,对甲型流感病毒亚型H1N1的快速识别,H3N2, H5N1开发(65年]。过程很简单,遵循一些步骤包括从临床样本中提取RNA,随后他们的反转录,两样东西互补脱氧核糖核酸的合成,然后随机启动cDNA的PCR扩增。核酸杂交的探针是由荧光染料或另一种的电化学检测方法。后一种方法依赖于一系列氧化还原反应产生电流的测量。整合Cy3荧光染料和杂化微阵列(66年)被授权通过特定的算法来匹配诊断需求,导致最后和扫描和分析的关键步骤67年]。

中的基因参与的途径刺激神经组织的互动,p53信号、泛素介导的蛋白质水解,Jak-STAT信号cytokine-cytokine受体相互作用,造血细胞系,细胞周期,细胞凋亡,癌症是调节RSV-infected BEAS-2B细胞。RSV感染上调947和3047个基因在4 h和24 h,分别,124个基因在两个实例是很常见的。此外,1682和3771个基因表达下调4 h和24 h,分别只有192个基因是相同的。呼吸道疾病生物标志物如最长,SCNN1G、EPB41L4B CSF1, PTEN、TUBB1, ESR2也被检测到。RSV感染的症状和体征渲染部分宿主病原体相互作用的结果,但转录概要文件以微阵列要好。的转录概况RSV感染小鼠肺和淋巴结显示基因表达的抗原加工和炎症。在肺反应更高比第三天RSV感染后的第一天。的基因表达谱RSV感染后不久可以作为诊断的生物标志物,可以扩大在体外和在活的有机体内配置文件(68年,69年]。

有时DNA微阵列不授予他们的效用非常具体的调查在个性化医疗的情况下在疾病发生在转录水平上的表现。这种情况下可能出现的并发症和其他相关疾病如哮喘(RSV70年,71年]。蛋白质丰富的功能性生物分子,反映器官的生理或病理状态,蛋白质微阵列配置文件是在这种情况下一个选项来访问(72年]。蛋白质微阵列分析和功能应用程序来研究蛋白质,protein-DNA, protein-ligand交互。这些特性使免疫反应,因此重要的分析诊断和生物标志物的发现。蛋白质微阵列可以作为一种快速、敏感,和简单的工具用于大规模识别特异性病毒抗体的血清(73年,74年]。一个广泛的研究是在2002年SARS流行使用冠状病毒蛋白质微阵列筛选抗体在人类血清(> 600个样本)> 90%的准确率和至少一样敏感,和更具体的比可用的ELISA测试73年]。因此,这个系统有巨大的潜力可以作为病毒感染流行病学工具屏幕。

2.5。质谱法

质谱分析(MS)已成为分子的首选方法调查病原体的可靠性增强是由于良好的核酸或蛋白质的序列信息,甚至完整的病毒(86年,87年]。但务实的使用是可能的女士当加上各种色谱法和affinity-based技术。结合基于亲和力病毒性拘留和核酸女士作为低检测解决方案的限制。Affinity-based方法采用纳米技术可以用来找到目标病原体的痕迹来提高检测的限制。PCR扩增的病原体核酸结合可以作为替代品(女士88年- - - - - -90年]。女士的优势迅速同时识别多个病毒甚至识别蛋白质修饰状态(86年,91年]。现在,女士已不再局限于基于蛋白质组学的分析,和女士基因组学已经成为惯例。有几种不同的女士,就像Matrix-assisted激光解吸/电离质谱法(MALDI-MS),表面增强激光解吸/电离质谱法(SELDI-MS),采样器质谱(BAMS)、裂解气相色谱质谱(Py / GC / MS)、毛细管electrophoresis-MS,液相色谱质谱分析(质)的一些例子是用于识别病原体的89年]。但是MS技术保证健壮的病原体检测的实际应用是电喷雾电离质谱(质)92年,93年)图3(一个)。

电喷雾质谱明显的全球监测流感病毒是通过位于et al。75年)通过耦合女士逆转录聚合酶链反应(rt - PCR)。哺乳动物的研究中正确辨认出92例和禽流感病毒分离株(代表30种不同H和N类型,包括禽流感H5N1病毒分离株29日)。分析显示超过97%的敏感性和特异性识别的656临床人类呼吸道标本收集了7年(1999 - 2006)在物种和亚型水平。2005 - 2006年的流感病毒样本的监测显示发病率H3N2的新基因型菌株的证据。研究还表明大约1%在2005 - 2006年样本混合病毒准种病毒进化提供见解。这项研究导致了一系列基于rt - pcr /质检测方法对RSV及相关呼吸道病毒如流感a和B,副流感病毒类型1 - 4,adenoviridaef类型,coronaviridae、人力bocavirus和人类metapneumovirus筛查(76年]。这些化验有87.9%的准确率,而传统临床病毒学化验和病原体被传统的临床病毒学方法可以成功地检测到。电喷雾质谱rt - pcr /平台的优势是能够确定病原体的数量,详细的病原特性,和多个病原体的检测灵敏度高和效率。

2.6。基于纳米技术的检测

近期在纳米技术方面的进步已经改变了看法和观点的研究。按比例缩小纳米时,物质的属性变化和纳米技术利用这些新的属性,利用现有的技术,特殊功能。技术讨论下面的例子基于纳米技术的检测方法利用基本传统但必不可少的检测技术。

2.6.1。纳米粒子放大Immuno-PCR

Immuno-PCR ELISA和PCR,广泛用于各种细菌和病毒的检测抗原滴度较低的微薄如zepto摩尔(58]。佩雷斯et al。59]报道immuno-PCR使用金纳米粒子的改性RSV检测。目标提取是增强通过使用磁微粒(基质金属蛋白酶)携带anti-RSV抗体捕获抗原(RSV)。MMP-RSV复杂然后反击与金纳米粒子功能化,palivizumab (Synagis) anti-RSV F蛋白抗体,标记和DNA序列部分杂化DNA序列(fAuNP)。MMP-RSV-fAuNP复杂然后加热释放部分杂化标记的DNA序列,然后从上层的量化的实时PCR。这些修改使得检测RSV甚至在4.1空斑形成单位/毫升。这个试验提供了一个提高4000倍的极限检测ELISA和4倍提高检测与实时rt - pcr(相比59]。

2.6.2。活细胞RNA成像

活细胞成像可以提供有效的诊断和治疗的好处,如果能力识别、监控和量化生物分子。然而,开发这样的系统检测病毒制剂是困难的,尤其是在感染的早期阶段。随着分子信标技术,现在可以跟踪mRNA的主机和RSV [32]。基于这个框架,修改oligonucleotide-functionalized黄金nanoparticulate探测器是一种进步,在金纳米颗粒由硫醇携带DNA发夹结构的联系。DNA是如此设计,循环部分有互补序列对RNA进行检测和5′干细胞与金纳米粒子通过硫醇基和3′末端与荧光团。在杂交靶RNA与循环,淬火的荧光团消失黄金和排放跟踪。因此,实时成像的信使rna是可能的。这种机制的发夹DNA功能化金纳米粒子(hAuNP)执行Jayagopal等人在检测RSV mRNA在HEp-2细胞(33]。这种技术提供了实时检测多个mRNA的优势同时,包括RSV的mRNA和甘油醛3 -磷酸脱氢酶HEp-2细胞。定量分析使用这种方法可能使用DNA发夹结构功能化金灯丝,沉浸在一个包含病毒RNA和扫描荧光毛细管。设置能够检测到低至11.9空斑形成单位,这是比标准比较ELISA ~ 200倍。

2.6.3。量子点

基于免疫荧光显微镜检测RSV,直接上分析(DFA),被认为是黄金标准(39),但DFA的比较疗效与其他化验似乎并没有达成共识(39,40,94年- - - - - -97年]。DFA的主要缺点和矛盾可以归因于染料的褪色,接合抗体与染料、灵敏度有限由于背景染色,和两种不同波长的激发26- - - - - -28]。为了解决这些问题,荧光纳米粒子,即量子点(量子点),表现为有前途的候选人为临床诊断领域。由于其无机自然,他们不太容易代谢降解。量子点是photostable;他们不失荧光在长时间的曝光可以兴奋在同一波长光和而不同波长的辐射,因此可用于多路复用(27]。各种成功试图改善RSV检测量子点使用。RSV感染的进展在HEp-2细胞系研究量子点用共焦显微镜探测F和G蛋白和发现这个方法更敏感于实时定量rt - pcr,特别是在早期感染(29日]。这种方法被特里普et al。在体外维罗细胞系和外推的在活的有机体内BALB / c小鼠研究结论无法诊断的方法,因为它可以用于多路复用病毒和/或宿主细胞抗原检测和细胞内跟踪研究(28]。

流式细胞术是现在广泛应用于诊断和提高可靠性,因为数以百万计的细胞分析一次和全面的数据产生30.]。跟踪和瞄准细胞蛋白质和多个参数相关性的缓解允许流式细胞术用于各种定性和定量分析。流式细胞分析仪检测RSV灵敏度和再现性(31日]。Agrawal et al。26量子点)显示,抗体结合可以检测RSV迅速和敏感使用微细管的原则流式细胞术(结合定点共焦显微镜)和单分子检测。一个40 carboxylate-modified量子点荧光纳米颗粒和streptavidin-coated使用在他们的研究中,可以估计相对的表面蛋白表达水平。

2.6.4。黄金纳米粒子促进微阵列

FDA批准了微阵列系统,半自动的呼吸道病毒核酸测试(VRNAT)和全自动呼吸道病毒核酸检测SP(RVNATSP)(Nanosphere,诺斯布鲁克,IL)的例子基于微阵列检测系统对甲型流感病毒,乙型流感病毒,RSV A, B RSV [56,98年]。这些系统都是基于微阵列的有效检测杂交利用金纳米粒子。寡核苷酸探针之间的杂交和目标DNA / RNA检测专门与他们再次金纳米粒子功能化与寡核苷酸和信号是由金促进减少银还原剂的存在(99年]。

2.6.5。表面增强拉曼光谱

拉曼光谱学的基础上工作的非弹性散射单色辐射近红外、可见,或接近紫外线,交互分析物与低频振动或转动能。但产生的信号是低的,因此信号增强使用金银矩阵基板。有很多修改的拉曼光谱,但使用最广泛的一个是表面增强拉曼光谱(ser)(图3 (b))[77年]。直接的内在,间接内在和外在检测三个主要ser检测配置(78年]。与红外光谱,拉曼光谱可以没有水分子的干扰,因此生物分析物可以在本国学习构象。ser经常用于各种生物分析的目的是由于分析物的快速、无损检测的敏感性,特异性,精度甚至单分子或活细胞(79年,80年]。ser可以针对各种分析物可能构成DNA, RNA,蛋白质或其他有机化合物。核酸是首选的候选人在生物ser调查、碱基组成和顺序的影响,构象(本地和/或全球)的核酸,或与蛋白质和配体分子间动力学是相应的表达为典型的光谱特征(81年]。细菌和病毒从各种生物样本可以被识别,特征,分类从临床样本77年,82年]。ser可以区分DNA或RNA病毒腺病毒、鼻病毒、轮状病毒(83年],RSV [84年]。儿童的常见原因是轮状病毒肠胃炎和快速、敏感的检测证明了爵士(83年]。爵士是一个建立敏感的有力工具,加快,各种呼吸道病原体,和具体的检测肺炎支原体和RSV。使用银奈米棒阵列(NA)的ser平台,分化m .肺炎在文化和上升和真正的临床咽喉拭子样本实现(82年]。ser解决应变水平的显著的敏感性差异RSV病毒/长,A2,ΔG, B1可以利用临床诊断仪器(84年]。

3所示。预防

预防是最重要的医疗和主要贡献的高潮疾病比治疗措施。有效的预防措施减少死亡率和疾病的经济负担。直到现在没有有效的疫苗预防RSV。直接或间接接触的鼻咽分泌物或水滴(打喷嚏、咳嗽和亲吻),污染物和食品可以传输RSV感染的病人。活病毒可以在表面生存数小时(One hundred.),但在细胞水平上,病毒传播是一系列系统入侵的事件,其中包括病毒附件和融合其次是病毒复制和蛋白质合成。F蛋白在宿主体内积累膜,然后围绕着崭露头角的子代病毒,因此感染蔓延到相邻细胞和加剧感染(图4)。因此这些蛋白质视为潜在的候选抗体等预防措施的发展,DNA疫苗、亚单位疫苗。

3.1。抗体

RSV有三个信封蛋白F, G, SH。F和G是糖化和代表中和抗体的目标。RSV F蛋白成为一个很好的候选疫苗因其在细胞附件守恒和至关重要的作用。被动免疫是一个直接的方法来对抗RSV(图5)。最初,多克隆抗体从健康人类个体抗RSV是成功预防RSV感染的高危婴儿和这些汇集和纯化immunoglobins RespiGam很受欢迎。专门单克隆抗体中和F蛋白授予有效预防RSV RespiGam相比,这个许可的单克隆抗体,palivizumab (Synagis),现在用于被动保护高危婴儿从严重疾病,从而取代RespiGam。palivizumab重组单克隆抗体的功效,已经测试了在棉花大鼠免疫功能不全的预防和治疗作用101年]。重复剂量的palivizumab必须防止反弹RSV复制。Palivizumab管理单独或结合雾化利巴韦林。Palivizumab不能治愈或治疗严重的RSV疾病但中和RSV有助于预防严重的RSV感染。Motavizumab已经被绑定发现中和RSV RSV融合蛋白F附件后主机,但是在病毒转录(102年]。病毒条目不被palivizumab或motavizumab当使用RSV,但减少病毒转录,从而抑制信息和virus-cell融合最有可能通过防止F蛋白的构象变化所需的病毒融合。

palivizumab的有效使用是有限的,由于成本和它的使用在婴儿毛细支气管炎的风险高的基础上,由不同的医疗保险系统(103年]。尽管palivizumab这些限制,但它有一个广泛的社会影响在使用婴儿患有慢性肺部疾病由于早产或那些haemodynamically显著的心脏疾病。根据修改建议委员会传染病的疾病控制中心和预防RSV, palivizumab建议婴儿先天性心脏病(CHD)、慢性肺疾病(CLD)和32周之前出生104年]。本月最低5剂量建议不管第一剂量的地理位置对于婴儿的胎龄32周0天32周6天没有血液流动显著的冠心病和CLD。委员会的新建议是针对高危人群包括婴儿参加儿童保健或一个或多个兄弟姐妹或其他孩子未满5年和孩子生活在一起。此外,婴儿只适合接受预防,直到他们达到90天的年龄。Palivizumab虽然有效,是昂贵的,因此不是有利于接受者特别是在时期RSV不是循环。生产成本的有效手段RSV F中和抗体试验在噬菌体和植物。在这方面成功palivizumab生产中观察到烟草benthamiana植物系统提供糖基化和高生产成本较低的上游和下游等效,哺乳动物相比,palivizumab派生而来。植物的功效派生palivizumab超过palivizumab派生的哺乳动物或植物派生人类单克隆抗体在棉花大鼠(105年]。

3.2。DNA疫苗

RSV基因组编码结构和功能的蛋白质免疫原性,对RSV疫苗开发。基于DNA疫苗是基于这些蛋白质因为概念是简单的,因为它涉及一个DNA片段编码部分或全部蛋白质的RSV插入到一个适当的表达质粒向量组成型启动子控制下(图6)。这种方法的初步工作是成功的在细胞和表达在活的有机体内小鼠模型来消除RSV感染,但问题相关的RSV Th2型免疫反应是持久的。解决这个问题是试图通过操纵的参数选择的蛋白质表达,表达载体,佐剂,配方和质粒的细胞内稳定。

老鼠的挑战与RSV-G构造平衡系统和肺Th1 / Th2细胞因子和RSV中和抗体反应(106年]。然而,RSV F蛋白基因被认为是一种广泛使用的和潜在目标开发疫苗和DNA疫苗通常是一个最喜欢的模型RSV [107年]。但野生型RSV F蛋白表达质粒DNA是不善表达,所以一个密码子优化DNA疫苗是为了更好的设计的在活的有机体内表达式,因此更多的免疫原性,减少了RSV效价(108年]。解决F蛋白的免疫原性低,RSV的敌对活动干扰素和免疫病理的构造设计F基因插入鸡新城疫病毒(NDV)向量(NDV-F)。这一修改服务的目的启发NDV-F干扰素的高于RSV,预防RSV感染没有免疫病理和增强适应性免疫BALB / c小鼠(109年]。吴et al。110年)开发了一种DNA RSV疫苗接种策略使用黏膜佐剂。两个DNA疫苗向量,即drf - 412和drf - 412 - 412 - 524 p含有残留的RSV F基因被克隆到phCMV1 DNA疫苗向量。DNA疫苗向量drf - 412包含了霍乱毒素基因区域称为ctxA2B作为黏膜佐剂。DNA疫苗在小鼠肌肉组织成功表达,这证实了immunohistological分析和rt - pcr。免疫小鼠诱导中和抗体,系统性Ab(免疫球蛋白,IgG1、IgG2a IgG2b)反应,和粘膜抗体反应(Ig)模仿生活RSV的挑战。drf的小鼠免疫- 412矢量包含更少的RSV RNA在肺组织和诱导更高的混合Th1 / Th2细胞因子的免疫反应,更好的保护比免疫drf - 412 p矢量,由肺免疫组织学研究证实(110年]。理性方法赋予防止各种病原体通过单一疫苗接种或更通常被称为组合或组合为RSV疫苗受雇,甲型流感病毒(INF-A)和单纯疱疹病毒1型111年]。小鼠免疫通过注射或基因枪(黄金珠子的载体质粒DNA)的混合四质粒:INF-A血凝素(HA), INF-A核蛋白(NP), 1型单纯疱疹病毒糖蛋白D (gD)和RSV糖蛋白f .这导致保护老鼠从各自的病原体的挑战;此外,它还提供了保护支原体pulmonis挑战也(111年]。最近几个领域的发展进行了重组疫苗。在一个这样的方法中,牛结核分枝杆菌杆菌Calmette-Gue 'rin (BCG)修饰携带RSV疫苗N或平方米,进行了测试,发现在RSV挑战建立Th1型免疫小鼠(112年]。重组疫苗也引起RSV的激活特异性T细胞产生干扰素-γ和2,以及减少体重,和肺病毒蛋白负荷,从而建立一个Th1-polarized免疫反应。

Bactofection是细菌的质粒DNA转移到哺乳动物细胞介导的。谢等人采用这种有趣的方式的传递和表达DNA疫苗在小鼠体内对RSV [113年]。这种方法的目的是自然激活宿主的免疫刺激性反应并交付的DNA疫苗。减毒鼠伤寒沙门氏菌应变SL7207表达向量包含RSV pcDNA3.1 / F F基因口服接种BALB / c小鼠,触发有效抗原特异体液、细胞和粘膜免疫113年,114年]。

新方法发展中RSV DNA疫苗是由结构基因替换为RSV发明基因在委内瑞拉马脑炎病毒减毒株(VEEV)。VEEV有ssRNA(+)基因组和包含subgenomic强启动子。复制子粒子是由提供辅助rna编码VEEV衣壳和包膜糖蛋白组成结构蛋白,和所有这些,当转染到维洛细胞,导致了一个复制子粒子可以独立于RSV蛋白质合成,从而激活免疫反应和保护。系统可以通过管理助手rna进行调制。这种策略被应用于小鼠和恒河猴模型,赋予预防RSV和一个理想的平衡程度Th1 / Th2型免疫反应受到[115年]。

3.3。亚单位疫苗

几种方法被认为是开发一个有效的RSV疫苗包括福尔马林灭活RSV疫苗开发的1960年代后期,这反而导致增强感染(116年]。一个高效RSV疫苗会有适当的免疫原性和保护之间的平衡没有任何过敏反应(8]。

RSV F已广泛被接受的候选疫苗由于其守恒性质不同菌株以及其他地利亚(8,117年- - - - - -119年]。对应RSV抗原区域F蛋白(地区255 - 278年)与ctxA2 B基因克隆到一个向量rF255霍乱毒素和命名,这引起了辅助T细胞1型小鼠的免疫反应。这也导致了更高的血清中和抗体在免疫小鼠表达120年]。类似地,多价重组蛋白是由克隆RSV F, M2,和G蛋白细菌pET32a(+)向量(称为rFM2G),导致增强血清免疫球蛋白浓度(121年]。rFM2G也与鞭毛蛋白结合使用作为一个辅助,没有增加免疫球蛋白浓度。为了解决免疫原性的问题,几项研究已经使用其他与RSV病毒基因相结合的方法。其中一个研究使用病毒粒子(车牌区域)由NP和M蛋白鸡新城疫病毒(NDV)和嵌合蛋白组成的细胞质和跨膜域NDV HN蛋白和ectodomain RSV的G蛋白(H / G) (122年]。这一种导致免疫反应比UV-inactivated RSV并提供完整的保护老鼠从RSV即使在单剂量,引发了中和抗体。VLP-H / G-immunized老鼠没有显示增强的病理学FI-RSV相比。另一种方法解决设计RSV疫苗免疫原性相关问题,重组向量,根据小鼠PIV 1型或仙台病毒被用来提供RSV G蛋白通过反向遗传学123年]。这提供了有效的预防RSV棉花老鼠。另一个类似的研究使用仙台病毒(股票)作为疫苗携带RSV F基因提供保护四个病原体包括hPIV-1,鼠标PIV-1 hPIV-3, RSV [124年]。这种方法被用来比较两个疫苗模型,一个骨干签订和PIV-3骨干。基于股票的疫苗显示RSV负荷减少非洲绿猴肺滴度。

另一项研究与重组疫苗利用重组猴水痘病毒(rSVVs)表达RSV G和M2蛋白基因和评估在州立细胞系(125年]。这种重组疫苗的方法可能是非常有用的在老年人感染的风险水痘RSV,以及儿童水痘RSV。rSVV基础疫苗导致增强免疫反应RSV抗原作为合适的疫苗在恒河猴。一个非常类似的方法是采用开发重组甲病毒或免疫刺激复杂(ISCOM)对RSV抗原(126年]。重组向量设计使用一种称为Semiliki森林的self-abortive甲病毒病毒携带RSV F和G基因。使用这种流产重组病毒的优点是,他们可以接受病毒感染,消除不利影响的可能性造成进一步感染,和感染宿主细胞导致RSV插入基因的表达其次是体液和细胞介导的免疫反应。ISCOM习惯组成的Quillaja皂素、脂质和RSV抗原,辅助属性。ISCOM已经证明可以提高抗体生产、T细胞增殖和MHC一级反应以及RSV特定的中和抗体,免疫球蛋白和IgA。重组疫苗SFV / F或SFV / FG导致干扰素γ响应以及抗RSV感染RSV疾病恶化,而对面的结果与增强的杯状细胞增生post-RSV ISCOM / FG的挑战。

3.4。纳米疫苗

最近,出现了一些应用纳米技术发展的疫苗俗称纳米疫苗。DNA疫苗是容易快速退化时引入一个动物系统;所以增加保留和增加DNA疫苗的功效,他们可以被封装成一个聚合物保护和促进控制释放(图5)。现在各种合成或天然聚合物试验目标交付和控制释放载体。壳聚糖的聚合物是呼吸道疾病的治疗有着极大的兴趣,因为其mucoadhesive产权和生物降解性,平衡的目的不再保留和控制释放载体分子的封装。因此,壳聚糖纳米粒子对RSV正在开发。DNA疫苗(DR-FM2G)组成型表达向量F RSV抗原组成的地区,M2,和G基因由人类巨细胞病毒启动子驱动封装使用壳聚糖纳米粒子(DCNPs)。DCNPs的优点是,它比裸DNA或壳聚糖更稳定,所以适合保护DNA核酸酶降解。在老鼠的可持续性DCNPs高出裸DNA相应表示的RSV蛋白表达明显免疫组织化学和实时PCR研究[127年,128年]。类似的研究是由厄罗古鲁et al。129年),高度保守的RSV F基因克隆到pHCMV1表达载体并封装到poly-hydroxyethyl-methacrylate团簇涂布壳聚糖和转染到Cos-7细胞。系统的转染效率与代理商用使转染平价。在活的有机体内研究与BALB / C小鼠还表示F蛋白表达和降低RSV感染。

基于重组RSV疫苗N基因环,称为N-SRS,封闭细菌RNA已经开发和评估在BALB / c小鼠鼻内(130年]。N-SRS佐剂的了大肠杆菌肠毒素LT (R192G)和有效预防RSV IgG1滴度高,IgG2a IgA,等等。虽然这种纳米疫苗引起轻微炎症反应在航空公司的老鼠,它增强抗原特异性CD4的表达⁺和CD8⁺响应。在另一个新颖的方法,nanoemulsion (NE)作为辅助粘膜RSV疫苗在小鼠模型,发现对RSV提供重要的的保护,随着RSV特定的体液反应和一个增强Th1 / Th2反应[131年]。时不呈现RSV无效治疗2或3小时,以减少病毒效价比媒体控制多达10倍。NE-RSV也导致更高的RSV表达特定的抗体,病毒载量显著下降,没有代答,没有Th2细胞因子归纳。因此,这部小说的方法似乎是一种很有前途的和安全的选择对RSV疫苗。

福尔马林灭活的苦集RSV疫苗已经阻碍了疫苗开发和事实上带来了严重关切使用本地RSV或其组件。这种方法是新颖,其中工程RSV F蛋白聚集形成纳米粒子,被用来作为疫苗,这些纳米颗粒诱导保护性免疫的棉花大鼠(132年]。战斗RSV,主机中和抗体总是比治疗性抗体更优先。但中和抗体的抗原表位大于治疗的中和抗体(palivizumab和motavizumab)。因此,使用这些中和抗体的抗原表位疫苗需要保留免疫功能蛋白质构象而摆脱不想要的。RSV F寡聚蛋白质纳米粒子合成插入RSV F基因重组杆状病毒和Sf9昆虫细胞系中表达。这导致高重组蛋白表达与本地的蛋白质。这也导致了构象的莲座状纳米颗粒的聚合多个RSV F寡聚物免疫原性。研究结果外推到第一阶段人体临床试验,显示其对RSV的安全性和有效性(133年]。

3.5。营养

营养不视为治疗,不过是体内平衡的先决条件和任何营养失衡吸引了疾病和疾病。补充营养可以逆转疾病和疾病的副作用,所以在美国标准营养可以作为治疗和预防服务。碳水化合物丰富的食物和饮食缺乏抗氧化剂如水果和蔬菜在怀孕期间被怀疑为RSV易感性(134年]。白藜芦醇(trans-3 4 5-trihydroxystilbene),从葡萄多酚已经证明降低RSV复制和炎症(135年,136年]。一项研究证明了脐带血缺乏维生素D与RSV细支气管炎;新生儿是RSV的风险在生命的第一年(137年]。维生素D抑制NF -κB信号负责RSV炎症而不影响宿主的抗病毒活性138年]。低水平的微量元素如锌、铜、硒和视黄醇(维生素A),α-生育酚(维生素E)观察孩子们受到RSV和人类metapneumovirus [139年]。在一项研究中,RSV感染孩子们服用维生素A来弥补较低的血清维生素A水平有利于发现患有严重RSV感染的儿童(140年]。此外,益生菌饮食表明增加抵抗病原体通过调节免疫反应,如RSV的情况下,乳杆菌(益生菌)对BALB / c小鼠后显示显著降低肺病毒载量和病理学RSV挑战[141年]。这些研究表明的重要性和协会营养RSV易感性。

4所示。治疗

有非常有限的治疗方案对RSV可用。然而,有许多药物与RSV感染相关的症状。目标基因和蛋白质对RSV感染至关重要(在讨论部分3)是重要的发展中预防和治疗措施。一种药物的作用方式和效力决定预防或治疗程序的方法。考虑到提出RSV的生命周期,从理论上讲,有许多模式干扰RSV感染,但是这些选项可能并不实用。复制、转录和融合的几个目标过程对RSV药物开发。因此,关注发展强有力的药物持有合格的人体试验。下面描述的方法的承诺是一个潜在的治疗RSV(表2)。

4.1。抗病毒药物

利巴韦林或1 - [(2 r, 3 r, 4 s, 5 r) 3, 4-dihydroxy-5 -(羟甲基)oxolan-2-yl] 1 h, 2, 4-triazole-3-carboxamide是一种广泛使用的广谱抗病毒药物合成的DNA和RNA病毒治疗。口腔和鼻腔的利巴韦林治疗重症下呼吸道感染RSV引起的流感病毒是一个选项(104年]。利巴韦林与腺苷磷酸化细胞和竞争′三磷酸和guanosine-5′三磷酸RNA病毒的病毒依赖RNA的RNA聚合酶。然而,利巴韦林的机制不同DNA病毒,因为它是肌苷一磷酸脱氢酶的竞争性抑制剂(IMPDH),导致删除三磷酸鸟苷和信使核糖核酸(mRNA) guanylyl转移酶(mRNA限制酶)和影响蛋白质合成(142年,143年]。利巴韦林的确切机制的抗病毒活性对RNA和DNA病毒还不清楚。利巴韦林的有用性对病毒不仅是由于其抗病毒活性,也由于其调节免疫系统的能力。利巴韦林建议immuno-stimulatory影响Th细胞(144年]。利巴韦林的衍生品,如viramidine merimepodib,和其他IMPDH抑制分子霉酚酸和mizoribine对丙型肝炎病毒显示抗病毒活性,因此,调查他们潜在的anti-RSV药物的范围(143年,145年]。还有许多其他的化合物可以抑制RSV复制和著名的复合RSV 604 ((S) 1 - (2-fluorophenyl) 3 - (2-oxo-5-phenyl-2, 3-dihydro-1H-benzo [e] [,4]diazepin-3-yl)尿素)对RSV展示出了有前景的结果(146年]。

导数的抗生素geldanamycin 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin(17亚美大陆煤层气有限公司)和17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin (dmag 17日)针对癌症现在已经吸引了研究人员由于其抗病毒性质。这些化合物是一半抑制剂,因此对RSV有用,RSV是依赖热休克蛋白(一半)的复制165年]。这些化合物的anti-RSV活动被视为人类呼吸道上皮细胞(HAEC)和被认为是耐药疗法,由于高度保守的目标监护人蛋白质。这些化合物也被认为是抑制复制HPIV,流感病毒、鼻病毒。抗病毒活性剂量不是细胞毒性和吸入治疗方式可以增加当地的功效和避免不必要的暴露于其他器官166年]。

4.2。融合抑制剂

最近的进步抗病毒药物包括融合抑制剂的发展。融合抑制剂通常合成化合物或分子打断病毒与宿主细胞的融合通常通过绑定融合蛋白(图5)。融合抑制剂被广泛研究抗病毒药物在几个病毒包括艾滋病毒,RSV,存在亨德拉尼帕病毒,便是亨德拉病毒,尼帕病毒,副粘病毒,metapneumoviruses,艾滋病毒,RSV [11,167年- - - - - -173年]。第一个报告的使用肽(s)融合抑制剂包括dp - 178的发展,合成肽基于HIV的亮氨酸拉链地区融合糖蛋白gp41 [167年),这表明一个IC50与hiv - 1在0.38海里。地利亚的融合抑制剂也已开发基于保守区域的融合蛋白F F蛋白广泛而闻名的守恒的大自然中副黏液病毒科家庭(7]。兰伯特et al。174年)开发融合抑制剂属于守恒的七个重复(人力资源)域F蛋白的F1地区类似于肽dp - 107和dp - 178艾滋病毒gp41。这些融合抑制剂对RSV测试,人类副流感病毒病毒3,麻疹病毒,显示特定的物种起源抗病毒活性。dp - 178是FDA批准的抗艾滋病病毒药物与国际非专有名称(酒店)Enfuvirtide Fuzeon和贸易名称。测试的肽,肽t - 118由RSV是最有效的EC50 0.050μm .这些融合抑制剂被进一步的特点和测试。结果表明,不同融合抑制剂来自同一地区人力资源有不同的抗病毒活性(147年]。HR121和HR212肽显示3.3和7.95的IC50μM,分别对RSV。同样,另一个肽抑制剂是由ρ显示抑制合胞体形成RSV引起的(148年]。RhoA(小GTPase)参与许多生物过程和显示绑定RSV-F蛋白质氨基酸146 - 155。肽来源于RSV F绑定域RhoA (rhoa77 - 95)被证明抑制RSV感染PIV-3和合胞体形成,阻断细胞间融合,减少病毒滴度和疾病在老鼠身上。

融合抑制剂不仅限于肽抑制剂;但一系列化学抑制剂也已测试对RSV和苯并咪唑是众所周知的融合抑制剂(175年]。铅化合物被确定随后合成一个模拟JNJ2408068,低分子量苯并咪唑,显示高抗病毒活性。它的EC50 0.16 nM,优于利巴韦林的100000倍。这种化合物显示anti-fusion活动对RSV的双模式的行动,包括预防cell-virus融合活动以及信息融合活动。然而,它对其他病毒被发现无效的家庭包括HPIV-3和麻疹病毒。巨大的多达16671种化合物筛选(源ChemBioNet库)进行anti-RSV活动在体外和两个新化合物,N - (2-hydroxyethyl) 4-methoxy-n-methyl-3 - (6-methyl []triazolo [3, 4] phthalazin-3-yl) benzenesulfonamide(命名为P13)和1,4-bis (3-methyl-4-pyridinyl) 1, 4-diazepane(命名为C15)开采,减少病毒的传染性IC50值为0.11和0.13μ米,分别176年]。

最近,几组报道合成RSV的融合抑制剂,特别是苯并三唑衍生物(177年]。在评估这些化合物的构效关系(SAR),命名为系列1化合物,发现这些化合物的侧链的拓扑结构是重要的和促进他们的物理属性的修改,其中许多化合物显示可怜的治疗指数(细胞毒性效应)宿主细胞进行测试。为了解决这些问题,第二个系列化合物的衍生品1开发和评估SAR和它们的功能融合抑制剂(178年]。这些化合物是由1,宽容diethylaminoethyl与极性和非极性侧链功能对RSV和取代苯并三唑与benzimidazole-2-one。这些是RSV的强有力的抑制剂在体外。这些化合物命名2和有一个额外的结构性向量缺席1,占增强力量融合抑制剂和担任融合抑制剂的进一步发展的基础。此外,这些组2化合物被修改的酸性和碱性官能团引入侧链(179年]。oxadiazolone anti-RSV活动相比,利巴韦林,而酯组修改2化合物适合口服。这些研究进一步识别了benzimidazole-2-one导数称为bms - 433771是一个口头活跃RSV抑制剂(149年]。另一个化合物是5-aminomethyl模拟研究10 aa强有力的anti-RSV活动对bms - 433771抗RSV。复合bms - 433771在侧链进一步修改,通过引入一个氨甲基取代基的5-position核心苯并咪唑啉(180年]。氨甲基取代的苯并咪唑环被发现提高抗病毒活性。

此外,苯并咪唑的连续修改导致benzimidazole-isatin肟为anti-RSV活动进行评估(181年]。分析了复合的抗病毒活性,细胞渗透性,在人类生活微粒体代谢稳定性。其他衍生品与O-alkylation等修改和增加氮原子靛红苯基环也实现了提高抗病毒活性。三个化合物18 j,18岁的我,18 n被证明具有抗病毒活性对RSV的BALB / c小鼠。此外,复合rfi - 641被发现是最强大anti-RSV剂抑制RSV在体外和在活的有机体内在第一阶段的临床试验。rfi - 641是由耦合diaminobiphenyl联苯三嗪合成两个chlorotriazine分子在微波条件下(150年]。rfi - 641对6实验室和18被发现有效临床病毒浓度之间的0.008和0.11毫米(0.013 - -0.18毫克/毫升)。复合的病毒载量在一定程度上降低1.7日志在非洲绿猴模型老鼠和老鼠和棉花。为了进一步加强rfi - 641的抗病毒活性,它被替换修改三嗪基团与嘧啶(182年]。然而,这一修改在抗病毒活动没有多大区别,因此呈现这个修改不实用。有几个小说nonbenzimidazole化合物为基础,展示anti-RSV活动在体外,但更极性化合物thiazole-imidazole 13选择复合能力,温和的渗透率,在老鼠和较低的代谢率,更详细在活的有机体内研究进一步预期[183年]。

4.3。纳米粒子

它已经建立,银等金属(184年和金185年)具有抗菌活性,但这些活性金属细胞毒性的影响使他们不适合使用在人类身上。金属的反应和行为可以通过减少调制纳米尺度的大小。碳纳米管(碳纳米管)新兴纳米材料的生物医学应用程序(186年]。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共轭银纳米粒子显示在低浓度和低毒性HEp-2细胞表现出44% RSV抑制(151年)(图6)。辛格等人使用融合抑制剂肽功能化金纳米粒子及羧酸盐金纳米粒子的大小对RSV 13海里,分别抑制RSV显示,83%和88%,(152年]。类似的方法是采用重组RSV F蛋白功能化金纳米棒(187年]。纳米技术的出现打开了RSV治疗的新途径。

4.4。反义治疗

核糖核酸干扰(RNAi)这是一个正常的细胞事件已经成为一个强大的控制基因调控的手段。干涉由核是用来对付人类免疫缺陷病毒,脊髓灰质炎病毒、丙型肝炎病毒、副流感病毒病毒(PIV)在细胞培养188年- - - - - -190年]。使用有针对性的反义抑制RSV感染机制的概念应用由RSV-NS2基因沉默(Jairath等人191年]。RNAi方法后,Bitko等人设计的siRNA RSV的P基因和PIV保护小鼠免受个人和混合感染在鼻内管理(192年]。观察核行动的有效性有或没有转染试剂的使用。这种方法也有效针对RSV-F基因(193年]。类似工作HEp-2细胞系是复制使用四核,旨在沉默RSV F基因,显示对RSV抑制行动在不同浓度(194年]。沉默不同RSV基因的抑制作用也RSV,质粒编码核与壳聚糖的针对RSV-NS1基因减少RSV感染BALB / c小鼠和费舍尔344只老鼠,也减少了相关炎症(195年,196年]。张等人表明,核纳米靶向RSV NS1基因导致增加干扰素-β和IFN-inducible基因在A549细胞和树突细胞在人类,升高1型干扰素,增加CD4细胞的分化⁺T细胞Th1细胞(196年]。老鼠也接受siNS1纳米粒子表现出显著降低肺病毒滴度和炎症。

interferon-inducible酶,2-5A-dependent核糖核酸酶,存在于高等脊椎动物需要5′磷酸化,2′,5′与oligoadenylate (2-5A)与单链rna的内切核糖核酸酶的活动。这个特性的2-5A-dependent核糖核酸酶是视为一种有效的治疗RSV [197年]。RSV感染后引发宿主的免疫反应,尤其是干扰素水平(68年),这一现象是利用2-5A-dependent RNaseL anti-RSV活动的。的内切核糖核酸酶活动2-5A-dependent RNaseL被共价用于专门针对RSV M2基因2′5′oligoadenylate目标反义,导致减少RSV复制。内切核糖核酸酶活动的影响可以忽略不计的二聚的形式的2-5A反义,2-5A与随机的核苷酸序列,和反义分子缺乏2-5A,不影响其他rsv或细胞rna (198年]。此外,扩大范围的方法,修改寡核苷酸和RNA目标站点的影响进行了研究[199年]。该模型改进了对特异性和活动2-5A-antisense的嵌合体,命名为NIH351。RSV基因组的序列信息是用于开发NIH351, 50 - 90倍更有效对RSV应变比利巴韦林A2 (200年]。小干扰rna结合管理利巴韦林是有效的治疗建议(201年]。父分子化学改性,进一步增加在活的有机体内NIH351稳定、特异性和效价。由此产生的新版本RBI034 ~ 50%比父母更有效分子对RSV(应变A和B)和没有细胞毒性的有效剂量范围。RBI034治疗非洲绿猴显示了有前景的结果(202年]。

阿尔瓦雷斯和同事(153年想出了一个新的RSV-NS1基因特定核(ALN-RSV01)有广谱的抗病毒活性,目标是RSV的核衣壳基因。在活的有机体内BALB / c小鼠的研究表明,鼻内给药的ALN-RSV01导致减少2.5 - 3.0 -log-unit RSV肺浓度。扩大这个分子在人类治疗RSV,安全,耐受性,健康成年人和药物动力学测试,证明其安全性和宽容在人类受试者154年]。人体临床试验的ALN-RSV01健康受试者分组和服用安慰剂或ALN-RSV01 RSV的喷鼻剂。有RSV感染减少44%受试者接受ALN-RSV01没有任何不利影响。因此,本研究的实际建立了一个独特的“概念验证”RSV的RNAi治疗剂治疗(155年]。ALN-RSV01被证明是安全的,甚至对RSV是有效的在一个复杂的临床情况下肺移植,这是一个了不起的成就156年]。Alnylam制药的产品,公司和IIb阶段已完成临床试验。

RNAi治疗抗RSV的另一种方法是减速的副作用RSV介导免疫反应,因为加重Th2型宿主免疫反应的危害超过RSV感染本身。尤其是在新生儿,RSV细支气管炎增加il - 4α水平导致增加Th2反应,所以一个反义低聚物合成为当地il - 4的沉默α基因。鼻内应用反义寡聚物为新生儿小鼠模型减少了Th2型介导肺病理炎症和肺功能障碍的迹象203年]。组合方法对RSV的反义低聚物和il - 4α将控制RSV感染RSV的不良反应介导的炎症。

Phosphorodiamidate吗啉代寡聚物(pmo)的寡聚物碱基与吗啉环取代脱氧核糖共价结合糖磷酸二酯键时被Phosphorodiamidate链接(157年]。吗啉代化学改性可以用作反义RNA特异性的优点,在活的有机体内稳定和有针对性的交付。pmo块目标互补的RNA和目标RNA未能与蛋白质和RNA功能受阻。这是专门适用于信使rna及其翻译。这一现象不同于反义核糖核酸酶H是不涉及204年]。因此pmo可以包含起始密码子对病毒抗病毒。更好的细胞摄取在活的有机体内系统可以通过接合细胞穿透肽(s) (arginine-rich肽(RXR) 4 xb)。这种方法试图对RSV-L基因抑制RSV在细胞和小鼠模型(205年]。

4.5。民族植物学的

各种天然和人工合成的化合物筛选治疗RSV感染的应用程序。植物生物碱的丰富来源,类固醇,黄酮类化合物和其他复杂的化合物,有药用价值和药用植物对印度和中国传统医学作出了重大贡献。中国古代文学的描述植物提取物对呼吸道疾病(206年]。的活性化合物或操作传统的配方是不理解207年]。现在,现代化验能得到一个洞察活跃的植物性化合物的机理和净化。提取的金银花deflexicalyx(下巴Jinyinhua对RSV)测试。活性化合物的提取是3,5-dicaffeoylquinic酸(CJ 4-16-4),这是孤立的,由一系列色谱纯化过程。建议CJ 4-16-4是一个融合抑制剂和在体外和在活的有机体内研究表明,这是一个更有效的比利巴韦林(RSV抑制剂208年]。细胞病变效应(CPE)基于试验筛选显示27的44个草药有中度或有力anti-RSV活动(206年]。植物提取物的肉桂,升麻Sheng-Ma-Ge-Gen-Tang (SMGGT) (Shoma-kakkon-to) Xiao-Qing-Long-Tang (Sho-seiryu-to so-cheong-ryong-tang) Ge-Gen-Tang,姜(生姜)anti-RSV活动。这些提取物可能抑制RSV感染通过阻断F蛋白结合到细胞甚至一些提取物刺激干扰素-β生产(158年- - - - - -163年]。等汤修改Dingchuan(包括Salviae miltiorrhizae基数,黄芩基数,Farfarae红花和Ephedrae草),Liu-He-Tang(包括13植物提取物),甘草和水提取物(甘草和甘草说明附子)显示对RSV的有效性在体外。此外,修改Dingchuan汤(MDD)在小鼠表现出抗炎、抗病毒效果(SPF ICR小鼠感染RSV)。MDD抑制eotaxin、il - 4和干扰素-γ血清中水平、mRNA表达TLR4和NF -κB在肺RSV感染的老鼠164年]。

5。挑战在诊断、预防和治疗RSV

技术提供了足够多的能力检测的各样本RSV感染的类型在不同阶段使用的数组技术,但面临的挑战是,在正确的时间获得这些设施合理的成本。最重要的视角RSV之间选择的战略管理诊断医疗测试和中心实验室测试的点36]。虽然关心测试的点给快速检测的优势,它遭受低敏感性,因此是需要解决的问题。电喷雾质谱像rt - pcr /快速诊断工具,基于微阵列的半自动的呼吸道病毒核酸测试(VRNAT)和全自动呼吸道病毒核酸检测SP (RVNATSP) (Nanosphere,诺斯布鲁克,IL)已经证明了他们的效率,但他们的应用程序在日常临床实践中仍然是一个挑战。

有许多分子可以潜在的抗病毒药物,但大量的化合物的筛选非常繁琐;因此,高通量筛选是药物开发的重要组成部分。作为一个例子,当313816化合物分子库小分子库筛选对RSV HEp-2细胞系,只有409种化合物显示50%抑制细胞病变效应(209年]。这个复杂的筛选后的挑战是翻译成药物的清理阶段在活的有机体内动物实验和人体试验。挫折疗法的发展对RSV是缺乏良好的动物模型,因为他们并不真正体现RSV感染的人类的影响。RSV各种实验动物模型如BALB / c小鼠,棉花老鼠,猕猴,非洲绿猴,猫头鹰猴子,宿务猴子,帽子的猴子,橄榄狒狒,黑猩猩在文献中很明显。小动物模型BALB / c小鼠和棉花大鼠常用由于易于处理和低成本,而灵长类动物的研究进行更严格的规定和承担沉重的费用(210年,211年]。有许多方面需要解决的挑战疫苗发展规划和技术干预处理RSV [212年]。这些挑战包括安全问题涉及受试者参与临床试验,明显的福尔马林灭活RSV疫苗的失败和motavizumab临床试验水平导致不受欢迎的免疫原性反应所涉及的患者(34,116年]。

虽然目前的数据得出结论,RSV是发病率和死亡率的主要原因之一在儿童和老人,之间没有显著相关性疾病严重程度增加,呼吸死亡,和检测的呼吸道病毒(6,213年]。情况更复杂的一些作者报告与non-RSV呼吸道病毒合并感染往往会增加RSV严重程度(214年),也有一个假设的一个协同RSV协会与其他病毒或细菌感染(215年]。因此,这个话题是一个有争议的话题,这些矛盾需要澄清和共识的合适的治疗方案。特异反应性之间的联系、哮喘和RSV被怀疑了很长时间,但是现在有证据(这可能关系216年- - - - - -218年),也在一定程度上归因于遗传因素的RSV和主机70年,71年,219年,220年]。RSV的活动在社区可能会受到许多因素的影响,包括气候、空气污染(221年],种族/民族[222年),和社会行为的人口。这些复杂的RSV的相关因素,建立风险因素的早期检测和医疗干预可以减少RSV的发生率[223年]。平衡的执行和/或中止的预防措施是至关重要的对上述讨论决定因素(224年]。有有限的数据关联RSV全球传播动力学与气候和人口(2),由于它很难制定RSV预防和治疗策略。

6。结论

目前还没有治疗RSV疫苗或有效,但快速和敏感RSV检测是可行的。检测技术是通过将一个或多个方法改善和进步在材料科学和生物物理功能,它加强了RSV检测系统的开发和设计。然而,一个有效的检测技术可以转化为有效的诊断将它集成到社区卫生监控程序在一个合理的成本。预防RSV感染目前仅限于高危患者疗效有限。新的预防措施研究DNA疫苗、亚单位疫苗,和纳米疫苗已达到动物试验。另一方面,使用反义寡聚物的RSV治疗方法,融合抑制剂、苯并咪唑药物进入临床试验。与RSV管理直截了当地众多的挑战。然而,以目前的科学研究和发展的步伐,实现科学、商业、和程序开发流行病学的策略建议,它似乎乐观的一个有效的诊断、预防和治疗RSV解决方案在不久的将来。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者承认美国国家科学基金会授予NSF-CREST (hrd - 1241701)和HBCU-UP (hrd - 1135863)。他们感谢伊娃丹尼斯所使用的数据。

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