δ型肝炎病毒:一种奇怪的病毒

文摘

δ型肝炎病毒(HDV为)全球分布和相关的最严重形式的病毒性肝炎。丁肝病毒卫星RNA病毒依赖乙型肝炎表面抗原组装其包络,从而形成新的病毒粒子和传播感染。丁肝病毒小1.7 Kb基因组最小的已知人类病毒。这差不多简单病毒具有独特的生物学特性和它的生命周期的许多方面仍然难以捉摸。目前的审查努力收集可用的信息丁肝病毒流行病学和临床特征以及丁肝病毒生物学。

1。介绍

1977年,小说在肝细胞的细胞核抗原被发现更严重的肝炎患者B,它第一次被认为是一个前所未知的乙型肝炎病毒(HBV)的标志。后,才发现当时被称为δ抗原并不是乙肝病毒的一部分,但一个单独的缺陷病毒,需要乙肝病毒感染的存在。新发现的病毒是指定δ型肝炎病毒(HDV为),到1986年,它的RNA基因组克隆和测序(由1])。这种奇特的病毒已经被列为属的唯一成员Deltavirus由于它的独特性(2]。丁肝病毒病毒粒子是一种混合粒子,由三角洲抗原和丁肝病毒RNA封闭的乙型肝炎病毒的表面抗原(hbsag)。丁肝病毒的RNA基因组最小所有已知的动物病毒。然而,可比,虽然大,类病毒rna,高等植物的致病原。

2。流行病学

丁肝病毒感染分布在世界范围内,虽然不一致,而据估计,5%的表面抗原携带者也感染了丁肝病毒,这意味着可能会有15至2000万HDV-infected个人3]。这是一个非常粗略的数字,因为它缺乏数据从地区乙肝病毒是非常普遍和丁肝病毒研究甚少。

丁肝病毒非常流行在地中海国家,中东,南美的部分地区,北部和中部非洲(4]。丁肝病毒还具有高患病率在土耳其[5)、中亚(6),和西方的巴西亚马逊地区的7]。

在南欧、丁肝病毒感染已经非常普遍,与1990年代和1980年代的研究表明,丁肝病毒hbsag阳性个体的发生率高于20%8]。与乙型肝炎病毒疫苗接种程序的实现在1980年代,丁肝病毒患病率显著下降到1990年代末[5 - 10%的9]。然而,在二十一世纪初,数量HDV-infected hbsag运营商在欧洲增加到8 - 12% (9,10]。这一增长归因于从高流行地区移民的人10]。另一份报告声称,丁肝病毒发病率的增加不仅是由于移民也由于其他因素与丁肝病毒传播模式(9]。药物成瘾和其他危险行为,如多个性伴侣,纹身和穿刺,或不受控制的医疗过程,已经被证明为D型肝炎的传播在意大利9]。事实上,在西方国家,病毒是非常普遍的在静脉吸毒者慢性乙型肝炎病毒感染9,10]。

需要更多的近期的和可靠的数据,特别是来自糟糕的研究区域。作为一个例子,只有最近的数据从美国开始出现。2013年的一项调查表明,在加州北部,499年8%的慢性乙肝患者阳性丁肝病毒感染(11]。

核苷酸序列分析的基础上,定义了八丁肝病毒基因型,其中一些分布在不同的地理区域(4,12]。核苷酸序列的差异之间的隔离同一基因型的不同基因型之间小于15%,它可以高达40% (4]。丁肝病毒基因型1是最常见和普遍在世界范围内,目前主要在欧洲,中东,北美,和北非。它与严重和轻微疾病的形式(13]。基因型2是更常见的在远东地区,目前在日本、台湾、俄罗斯和部分(14]。基因型2是与温和的疾病相关课程(13]。丁肝病毒基因型3只发现在亚马逊流域(7),与丁肝病毒感染的最激进的形式有关。丁肝病毒合并感染的基因型3重型肝炎和乙肝病毒基因型F与南美(15]。基因型4、现在在日本和台湾16),变量致病性。基因型4隔离从冲绳,日本,已发展为肝硬化与大于基因型4主要在台湾[17]。基因型5到8被发现在非洲患者迁移到欧洲北部[4,12]。系统发育重建基于三角洲抗原编码序列显示可能的古老的非洲血统(辐射4]。

3所示。临床表现

δ型肝炎病毒通常是伴随着严重的肝炎,但临床表现的范围很广从无症状病例重型肝炎。

关于丁肝病毒传播,就像它的辅助病毒乙型肝炎病毒,它是不经肠道通过接触受感染的血液或体液传播。在高度流行地区家庭内部传播自然是常见的。

丁肝病毒需要表面形成新的传染性病毒粒子的存在和传播丁肝病毒感染。因此,D型肝炎只发生在个人感染了乙肝病毒。因此,感染主要有两种模式:与乙肝病毒和丁肝病毒合并感染或重复感染的病人已经感染了乙肝病毒。罕见的第三模式据报道;它可以为一个肝移植术后发生HDV-infected个人和被指定为“helper-independent潜伏性感染”(18]。在这个场景中,一个新的肝脏发生的初始丁肝病毒感染乙肝病毒没有任何明显的帮助。这样一个由乙肝病毒感染仍然是无症状的,除非重新激活(外观18]。

乙肝病毒和丁肝病毒急性合并感染,最常见的结果(95%)是病毒间隙(14]。然而,它可以比急性乙肝病毒monoinfection更为严重,导致急性肝衰竭(在某些情况下19]。急性肝炎罢工的潜伏期3 - 7周后,开始一段时间的非特异性症状,如疲劳、嗜睡、恶心(20.]。

丁肝病毒双重感染的慢性乙肝患者也会导致严重的急性肝炎,但在这种情况下,80%的病人,它发展到慢性21]。的流程,确定患者自发清除丁肝病毒或成为慢性感染,尚不清楚。建立慢性丁肝病毒感染时,先前存在乙型肝炎病毒造成的肝脏疾病通常是加重(22]。声称,在丁肝病毒感染的急性期,乙肝病毒复制是压制到非常低的水平,这种抑制可以坚持一旦建立慢性丁肝病毒感染(23]。丁肝病毒双重感染患者遭受更多的迅速发展为肝硬化24,25),增加了肝脏代谢失调,最终死亡26),与患者HBV monoinfection相比。尽管较高的发展为肝硬化,并非所有已发表的研究是指增加肝细胞癌率(27]。这方面的一个解释可能是上述丁肝病毒抑制乙肝病毒复制,因为其他研究断言血清HBV DNA水平较高与癌的风险更大28]。

4所示。诊断

丁肝病毒是一种卫星病毒乙型肝炎病毒以来,每个hbsag阳性病人应该筛查与丁肝病毒合并感染;病人应该被测试,至少一次,anti-HDV抗体。阴性结果并不证明测试为丁肝病毒RNA,到目前为止,似乎每个人都感染了丁肝病毒发展anti-HDV抗体(29日]。相比之下,一个积极的结果anti-HDV丁肝病毒持续感染的抗体需要确认,通过检测血清中丁肝病毒RNA。Anti-HDV抗体可能出现即使丁肝病毒RNA已经消失在复苏的感染(29日]。

目前,没有必要的量化丁肝病毒RNA水平在血清诊断步骤。没有证据表明肝脏疾病的阶段之间存在相关性和丁肝病毒RNA的水平30.]。因此,肝活检仍然是主要的工具评估阶段的三角洲肝炎患者(29日]。然而,定量测定丁肝病毒RNA是有用的在治疗阶段监测治疗反应的病人接受治疗。不幸的是,很少有数据可用的水平丁肝病毒RNA在疾病的不同阶段。因此,没有接受阈值水平,有人可能会推荐治疗。

丁肝病毒RNA水平的一段时间,量化在临床样本饱受缺乏标准化的测试。量化的丁肝病毒RNA在专业实验室使用内部协议,不幸成为无关紧要的原产地在实验室外。这些分析通常缺乏内部控制和限制在只有一个基因型。此外,没有国际参考标准从不同的实验室结果具有可比性。作为丁肝病毒RNA参考准备提出的其他地方,应该定义为世界卫生组织作为一个国际标准31日]。

2012年,两个标准协议提出了检测和量化丁肝病毒RNA从临床样本32,33]。一种方法被描述为能够自动准确地量化主要丁肝病毒基因型出现在欧洲(基因型1和移民非洲菌株5 - 8;(32])。其他标准化考试被描述为能够检测和量化所有丁肝病毒基因型(33]。协议都使用一个商业工具从样本中提取核酸和包括一个内部控制,使监测的整体性能试验。一步RT-qPCR利用另一个商业工具(32,33]。

应用程序的标准化过程是至关重要的改善我们的理解丁肝病毒RNA动力学过程中疾病。它将改善病人的管理,收集的数据可以将帮助决定开始治疗,以及监测慢性病人对治疗的反应。也将有助于在流行地区丁肝病毒感染的筛查,提供更可靠的流行病学数据。总的来说,接受标准化将有助于澄清丁肝病毒感染的病理生理学。

5。治疗

理想情况下,一个成功的治疗丁肝病毒感染超越了丁肝病毒及其辅助病毒HBV。间隙的丁肝病毒获得当丁肝病毒RNA和HDAg肝脏持续察觉和一个完整的决议是当hbsag清除也获得实现。

然而,在这个时候,没有有效的疗法。长期用重组干扰素治疗是唯一的治疗方法,对丁肝病毒显示抗病毒活性。这样的治疗,持续2年,已报告只有20 - 40%的效率(34]。

一般来说,寻找治疗病毒性疾病时,第一个和首选目标分析病毒成分,如酶参与病毒复制周期。但丁肝病毒缺乏任何特定酶的功能目标。以来唯一已知的酶活性病毒具有核糖酶,病毒依靠宿主细胞提供所需的所有其他酶活动的生命周期。这是一个严重的挑战找到一个HDV-specific治疗目标。

但奇怪的是,核苷和核苷酸类似物用于治疗乙型肝炎病毒感染对丁肝病毒是低效的。尽管他们阻止乙肝病毒DNA合成在慢性病人,他们甚至对丁肝病毒几乎没有影响,不提高干扰素治疗(34]。Famciclovir、拉米夫定、阿德福韦,用于治疗乙型肝炎病毒,已被证明对丁肝病毒(缺乏任何重要的抗病毒活性35- - - - - -37]。利巴韦林,核苷酸类似物,它能抑制丁肝病毒复制在细胞培养中,当管理的单独或结合干扰素,也未能增加丁肝病毒RNA间隙率(38]。

干扰素-(IFN -丁肝病毒感染的)已经被用于治疗自1980年代中期(39]。几个试验进行探索不同剂量和持续时间。对治疗的反应不同,间隙发生在不同的时间从一开始治疗,停药后发生的治疗(35]。研究人员尚未确定预处理特征确定反应者和nonresponders干扰素-治疗。似乎用干扰素治疗2年-治疗优于短时间获得丁肝病毒RNA间隙(35]。据报道,在一年的治疗,只有10 - 20%丁肝病毒清除的机会,和2年的治疗试验中,20%的患者清除(40]。反应的速率成正比的剂量干扰素-;患者反应比治疗剂量的900万台只有300万台,以及复发时常见的IFN -剂量减少(35]。不幸的是,长期治疗与高剂量的干扰素-容忍是只有少数的患者(29日]。干扰素-副作用包括流感样症状,疲劳,和减肥以及严重的精神障碍。病人倾向于成为深度萧条;自杀和自杀未遂已报告(35]。反应的严重程度往往与干扰素-成正比剂量,和间歇使用干扰素-,观察到药物滥用,增加副作用的发生率和严重程度(35]。

到2006年,干扰素-在很大程度上取代了更持久的聚乙二醇干扰素-(PEG-IFN -)[38,41,42]。丁肝病毒RNA的间隙获得6 14个病人在一年治疗计划41]。然而,在类似的研究中,仅在12 2例治愈(42]。在第三个研究中,8例38成了丁肝病毒的RNA - 72周的治疗后(38]。利巴韦林也是本试验中使用但没有任何明显的效果(38]。

Hep-Net国际肝炎D干预试验,其中包括90名患者来自德国、希腊和土耳其,PEG-IFN——进行测试2单独或与阿德福韦和阿德福韦单36]。丁肝病毒RNA间隙只是观察到患者接受治疗包括PEG-IFN -2,显示一种抗病毒功效在40%以上的病人,和25%丁肝病毒RNA - (36]。阿德福韦显示小疗效降低丁肝病毒RNA水平,但PEG-IFN -2 +阿德福韦治疗在降低表面抗原血清水平[优越36]。

目前,它通常是治疗慢性肝炎与PEG-IFN D——推荐一年或更久,如果患者能忍受这种治疗的副作用(14]。对于晚期肝病患者,肝移植是唯一可用的治疗(40]。

一种优化可用的治疗策略显然是必要的,对于剂量或持续时间,还可能的组合,例如PEG-IFN -2与阿德福韦也解决hbsag,丁肝病毒传播的关键。最重要的是,治疗需要探索,是当前治疗的效果显然是不满意的。最有前途的方案之一是prenylation抑制剂后,随后将讨论,prenylation HDAg与表面相互作用至关重要。此外,prenylation抑制剂已经研制出来治疗恶性肿瘤和被证明是安全的(43]。

6。丁肝病毒生物学

6.1。丁肝病毒病毒粒子和假定的宿主细胞受体

丁肝病毒传染病病毒粒子是一个包裹,大约球形颗粒,直径大约36海里(44]。病毒粒子的外套包含主机脂质和hbsag包围着一种内在的核衣壳组成的病毒核糖核蛋白(rnp)基因组RNA和大约200 HDAg每个基因组的分子(45]。

因为丁肝病毒和乙肝病毒共享相同的膜蛋白,通常认为,通过吸附和细胞侵入发生类似的机制。

几项研究试图确定所需的hbsag的地区丁肝病毒和乙肝病毒的条目。L-HBsAg preS1地区是myristoylated n端。这转译后的修改,大约48相邻氨基酸对于乙肝病毒和丁肝病毒进入肝细胞至关重要。合成肽模拟该地区强有力的病毒抑制剂条目(46]。

许多研究旨在发现乙肝病毒的宿主受体(也许丁肝病毒)。许多候选人提出了但没有证实47]。

有人建议,所需功能purinergic受体是丁肝病毒入口等化合物,阻止激活受体抑制丁肝病毒和乙型肝炎病毒感染的主要人类肝细胞(48]。然而,不同的研究已经报道,这样阻止化合物干涉丁肝病毒和乙型肝炎病毒感染由于他们收取,而不是因为受体直接参与这个过程49]。事实上,使用的阻塞化合物之一,伊维菌素、丁肝病毒感染后,添加减少病毒接种一样当添加在接种之前(49]。这表明,伊维菌素主要关注的一步丁肝病毒复制周期以外的受体结合阶段。在这项研究中,它也表明,丁肝病毒细胞进入取决于绑定到肝细胞的糖胺聚糖侧链硫酸乙酰肝素蛋白聚糖,就像被观察乙型肝炎病毒感染(49]。

与先前的研究,一个重要的新报告,燕和他的同事证明,一个必要的和足够的乙肝病毒和丁肝病毒受体是牛磺胆酸盐钠协同转运多肽(50]。这种蛋白质是一个多个跨膜转运蛋白表达在肝脏。沉默表达的蛋白在原发性肝细胞使用小干扰rna抑制乙肝病毒和丁肝病毒感染。这种蛋白质的表达在人类肝细胞线呈现它们容易感染乙肝病毒和丁肝病毒。因此,现在可能首次研究这些病毒的感染过程在体外,通过建立人类肝细胞系,比小学更方便和可再生的肝细胞的文化。

6.2。丁肝病毒rna

丁肝病毒只有一个小圆形RNA基因组,~ 1700核苷酸;这个序列长度在丁肝病毒分离株之间的差异不超过30个核苷酸(51]。在本地的条件下,RNA折叠成一个无支链的棒状结构由于分子内涉及大约74%的核苷酸碱基配对(52]。

丁肝病毒包含一个功能开放阅读框(ORF),编码三角洲抗原(53]。这并不是编码RNA基因组RNA,而是另一个物种出现在复制、丁肝病毒antigenome,准确的补的基因组。

δ抗原是翻译的第三个RNA物种,一个线性0.8 Kb信使核糖核酸(mRNA) antigenomic极性和5′帽和3′腺苷尾巴(54]。丁肝病毒RNA不同物种在图表示1。在受感染的细胞,三丁肝病毒RNA物种积累非常不同,虽然基因组RNA是唯一物种组装成丁肝病毒病毒粒子。丁肝病毒基因组RNA是最丰富;大约300000册在受感染细胞内积累而100000份antigenome存在(53]。丁肝病毒信使rna是大大减少了约500册/丰富的细胞(55]。

特定场地self-cleavage和结扎报道antigenomic丁肝病毒RNA, RNA具有核糖酶显示这个活动,就像植物类病毒(56]。基因组和antigenomic rna显示这种核糖酶活动,这是由在一个连续的不到100个核苷酸序列(57]。他们提高丁肝病毒RNA self-cleavage 10⁶- 10⁷倍相比,uncatalyzed劈理(58,59]。虽然核酶是病毒的特征,从丁肝病毒核糖酶结构是不同的,这更与胞质聚腺苷酸化元件结合蛋白3 (CPEB₃)核糖酶、守恒CPEB的哺乳动物在内含子序列₃基因(60]。事实上,许多HDV-like核糖酶已经被发现在几个真核物种(61年]。

6.3。丁肝病毒RNA复制

丁肝病毒rna在感染细胞的细胞核转录,但这个过程的细节仍然缺乏定义。三个RNA物种积累在感染细胞转录后的加工的产物。前兆,从他们出现,被认为是由双辊圈转录机制,比如在图2。在这个模型中,圆形基因组RNA作为模板来生成multimeric物种相反极性的62年]。这些单位长度大于rna随后self-cleaved丁肝病毒核糖酶和religated,生产单位长度循环antigenomic rna。religation一步被认为涉及主机连接酶(63年]虽然已经表明,丁肝病毒核糖酶可以self-ligate在体外(64年]。通过一个类似的机制,单位长度循环antigenomic转录的RNA作为模板multimeric物种基因组RNA加工生产。的基因组RNA还可以作为模板加工成信使RNA的转录。

尽管这种滚动循环机制已被广泛接受为丁肝病毒复制的模型,关键细节仍有待确认和/或澄清如宿主细胞组件参与(看过的65年])。

丁肝病毒没有DNA中间,被称为观察逆转录病毒(65年),唯一的丁肝病毒蛋白质,三角洲抗原,太小了聚合酶。这意味着丁肝病毒RNA必须将主机重定向使用丁肝病毒RNA聚合酶RNA为模板。这是如何实现的,哪些主机聚合酶(s)(是)涉及都进行了广泛的研究,但结果仍有些争议。

主机RNA聚合酶II (pol II)似乎所需基因丁肝病毒RNA转录。核加添一个内生丁肝病毒RNA模板实验已经表明,抑制波尔II低浓度的特定抑制剂鹅膏蕈碱块丁肝病毒RNA合成的基因组和antigenomic链(66年]。一个可能的解释是,丁肝病毒RNA的棒状构象可能欺骗波尔II接受RNA双链DNA模板。它已被证明,通过免疫沉淀反应化验,波尔II结合丁肝病毒基因组的终端杆循环区域67年]。它也报道,绑定后茎环结构,波尔II能够拉长multimeric RNA物种,进行转录(68年]。这种观察伸长部分antigenomic RNA茎环和起源新合成记录的嵌合分子共价结合的5′端模板。因此,它是不清楚这样的伸长是生物相关。

尽管表明波尔二世与基因组丁肝病毒RNA,有人建议,一个不同的主机聚合酶负责合成antigenomic丁肝病毒RNA (69年,70年]。认为至少有两个不同的主机聚合酶参与丁肝病毒复制周期是基于观察,在转染细胞,合成新的丁肝病毒antigenomic RNA不是由浓度的抑制鹅膏蕈碱能抑制波尔II活动(70年]。这导致我基因组丁肝病毒RNA复制的猜测,波尔产生新的antigenomic RNA (70年]。这是违背了上述核溶合化验,这表明,基因组和antigenomic RNA合成都是低剂量的敏感鹅膏蕈碱,符合波尔II [66年]。注意,发现丁肝病毒RNA在培养细胞的核浆与核仁排斥(71年]。这表明,如果另一个主机聚合酶,除了波尔II,参与丁肝病毒RNA复制,这是波尔三世,而不是波尔,耐高浓度的鹅膏蕈碱。

一个额外的并发症出现在体外研究表明,丁肝病毒RNA基因组片段相互作用不仅与波尔二世还波尔我和波尔三世(72年]。然而,这样的在体外相互作用可能没有生物相关性,特别是因为他们不导致RNA-directed转录。

丁肝病毒信使rna具有特征的mRNA波尔II处理的记录,也就是说,5′帽结构和3′保利(a)的尾巴。事实上,波尔II的角色在丁肝病毒mRNA转录被普遍接受66年,69年,70年,73年,74年]。

争议关于转录过程因此限于是否由聚合酶II基因组RNA转录聚合酶,波尔我或者波尔二世(75年]。如果涉及不同的聚合酶,那么不同的代谢需求,以及附属因素,是必要的来完成这些过程(综述[76年])。

除了转录后的加工,使上述三丁肝病毒rna, rna编辑有一个重要的事件。病毒复制周期期间,一些antigenomes编辑在一个特定的网站由一个主机腺苷脱氨酶(ADAR1)。这改变了腺苷酸琥珀密码子中肌苷。后续RNA-directed RNA合成后,它会导致更换肌苷与鸟嘌呤核苷77年]。即UAG终止密码子改变UGG色氨酸密码子。这样,δ抗原并延长19个氨基酸,也就是说,到下一个终止密码子。编辑网站的特异性是由具体的折叠部分中丁肝病毒antigenomic RNA (78年]。

因此,尽管丁肝病毒只有一个ORF,这两种蛋白质编码:小型三角洲抗原(S-HDAg)的195个氨基酸和大型三角洲抗原(L-HDAg)和214个氨基酸。

7所示。三角洲抗原

两个三角洲抗原亚型分享195个氨基酸,只有在不同的大形式对糖有19个额外的氨基酸。因此,S-HDAg和L-HDAg分享几个功能域内常见的氨基酸序列,如图3。三角洲抗原含有核本地化信号(NLS)由氨基酸66年至75年(79年];一个卷曲螺旋域(CCD),也称为二聚作用域,在氨基酸12到60;和RNA绑定域内氨基酸97年和146年(80年]。在其额外的序列,L-HDAg核出口信号(NES)生成氨基酸198 - 21081年]。

两个三角洲抗原进行转译后的修改(天车)由几个主机酶。几组调查了这些铝可能影响抗原的函数,但大多数这些修改的确切意义仍不确定。

除了是一个多功能天车,L-HDAg特征只,已被证明是至关重要的。它发生在半胱氨酸残基211年,是由一个主机批(82年,83年]。这isoprenylation L-HDAg是必要的,但不足以病毒包装。是必要与表面的相互作用,导致新的病毒粒子的组装(84年,85年]。

还有其他多功能天车事件,两种形式的共享的δ抗原。这些包括磷酸化、甲基化、乙酰化和sumoylation(了75年])。

磷酸化已经观察到多个站点,主要是在丝氨酸和苏氨酸残基。不同的磷酸化模式观察S-HDAg和L-HDAg,如果相关,不同的模式可能在他们不同的生物功能(占一部分86年]。报导了几个主机酶使磷酸化δ抗原在不同站点:酪蛋白激酶ⅱSer2和Ser213 [87年];双链RNA-activated蛋白激酶在残留Ser177 R, Ser180, Thr182 [88年];细胞外signal-related激酶1和2 (ERK1/2) Ser177 [89年];和蛋白激酶C在残渣Ser210 [87年]。有人认为S-HDAg磷酸化增加基因组丁肝病毒RNA的复制antigenomic链(89年]。通过提高ERK1/2的表达在细胞转染质粒表达S-HDAg和二聚的丁肝病毒antigenomic RNA,增加观察丁肝病毒基因组RNA的积累而不是antigenomic RNA (89年]。最近,有人建议,磷酸化Ser177可以开关的S-HDAg丁肝病毒antigenomic RNA复制从起始到拔节期(90年]。

乙酰化作用的Lys72 S-HDAg,主机p300乙酰转移酶,被认为病毒RNA的调节核质穿梭91年,92年]。注意,此氨基酸的NLS HDAgs [79年]。因此这样的修改可能会影响核进口。乙酰化作用的S-HDAg也被建议作为开关在不同种类的病毒RNA的合成这天车据报道是必不可少的丁肝病毒基因组和信使RNA合成但可有可无的antigenomic RNA合成(93年]。

甲基化的Arg13 S-HDAg,蛋白质精氨酸甲基转移酶,已被观察到在体外并提出对丁肝病毒RNA复制转换效应(93年,94年]。的研究进行S-HDAg R13A突变,这没有是甲基化在体外。转染细胞的突变S-HDAg基因组RNA合成减少,几乎完全抑制丁肝病毒信使RNA合成(93年,94年]。

最后,SUMOylation多个赖氨酸的网站,由小型ubiquitin-related修饰符同种型1 (SUMO1),据报道。这种多功能天车检测S-HDAg但不是L-HDAg (95年]。这提出了多功能天车提高基因组RNA和信使RNA合成基于实验SUMO1 S-HDAg融合,以模仿SUMOylated S-HDAg [95年]。

尽管这两个三角洲抗原共享序列和功能域,丁肝病毒复制周期中扮演独特的角色。S-HDAg对丁肝病毒RNA的积累至关重要,而L-HDAg充当主导-丁肝病毒复制抑制剂(96年),也为大会是至关重要的,通过hbsag,丁肝病毒RNA到新的病毒颗粒。然而,一个共同的功能和自身抗原:它已经观察到两者都可以表达下调乙肝病毒复制在培养细胞97年]。

关于L-HDAg的外表,重要的是要记得,因为丁肝病毒antigenome积累编辑的,这种形式的比例与HDAgs积累的总量,增加复制周期期间从0%到30%左右,(98年]。这是足以抑制复制但是允许病毒基因组的积累,可以打包成新的传染性微粒L-HDAg的帮助下。学院在L-HDAg允许病毒RNP从细胞质的核出口包装(81年]。丁肝病毒rnp然后与hbsag endoplasmatic网形成新的传染性病毒粒子,然后分泌进一步传播轮丁肝病毒感染(71年]。这种新病毒粒子的组装只发生在表面存在;否则,病毒rnp重返核(71年]。

S-HDAg比大的更彻底地研究形式,可能是因为它需要丁肝病毒RNA的积累。几个角色一直归因于这种病毒蛋白包括公认的和观察到的功能。

S-HDAg存在于病毒粒子形成病毒rnp丁肝病毒基因组。它执行的第一个任务是运输被感染细胞的病毒基因组进入细胞核,RNA-directed RNA合成发生的地方。这个运输是通过前面描述NLS和RBD的存在。核进口可以促进karyopherin 2,因为这importin与S-HDAg交互在体外(99年]。

另一个角色的监管是归因于S-HDAg丁肝病毒RNA编辑,尤其是ADAR-1脱氨基作用。这个编辑似乎发生在多个位置上丁肝病毒RNA,但是它是集中在antigenomic RNA在终止密码子腺苷酸(One hundred.]。S-HDAg已经发现抑制编辑在这个终止密码子当转染细胞表达水平接近观察在丁肝病毒复制(One hundred.]。这个观察表明抗原在限制丁肝病毒RNA编辑过程中发挥作用,过度编辑已表现出抑制丁肝病毒RNA的积累(101年]。

大家都知道二十多年的小型三角洲抗原对加工丁肝病毒rna的积累至关重要(96年]。提出了几个理论的精确(s)可能发挥作用,我们将会讨论。

S-HDAg已被证明与主机交互波尔II。在一个下拉试验,S-HDAg L-HDAg融合与谷胱甘肽S-transferase标签能够绑定波尔二世海拉核提取物(102年]。在相同的研究中,观察S-HDAg提高波尔II伸长,想必通过取代子单元的负面延长因子(NELF-A)。S-HDAg因此报道的伸长增强剂RNA-templated波尔II转录在体外(102年]。然而,观察到增强似乎仅限于3′-哦添加结束,而不是转录。在随后的研究中,山口等人报道,S-HDAg功能与波尔II表明S-HDAg可能参与促进罕见RNA-directed合成RNA聚合酶,通常是DNA-directed [103年]。他们建议之间的交互波尔二世和S-HDAg放松,从分子结构研究,被认为是波尔II夹,从而减少富达和允许识别典型的RNA转录模板。

在所有的报告,S-HDAg积极参与丁肝病毒RNA转录,有矛盾的结果表明S-HDAg的存在不需要加工的积累丁肝病毒记录,虽然完整的成绩单,基因组或antigenomic需要S-HDAg甚至L-HDAg [104年]。作为一种解释,它提出了长篇丁肝病毒rna是容易缺乏S-HDAg nucleolytic退化,而且,由于其尺寸,这样的rna更容易比小rna降解。换句话说,S-HDAg与丁肝病毒rna保护他们,从而让他们在感染细胞的积累。

另一个角色归因于S-HDAg丁肝病毒RNA的伴侣。在体外有研究报道,S-HDAg可以刺激丁肝病毒RNA核糖酶活动105年]。从这些研究中,它是被推断出来的在活的有机体内S-HDAg可能直接参与转录后的加工初期multimeric成绩单通过加强卵裂到单位长度的分子。然而,值得注意的是,上述Lazinski和泰勒的研究表明,在活的有机体内核糖酶所需,HDAg不是直接劈理和随后的结扎(104年]。

S-HDAg也可能参与偏差/重定向其他宿主细胞组件促进丁肝病毒RNA复制。S-HDAg相当淫乱的蛋白质在许多细胞合作伙伴已发现。

丁肝病毒RNA基因组很小,如前所述,并将只有一个病毒蛋白,编码HDAg。尽管事实上,第二个同种型HDAg出现后的复制周期,S-HDAg和L-HDAg不够丁肝病毒复制周期完成。丁肝病毒必须广泛依赖宿主细胞因子来完成它的复制周期。

全面研究使用immunopurification紧随其后的是质谱确定了超过100个主机与一个相关的蛋白质标记S-HDAg [105年]。这组包括9 12单元的pol II复杂,进一步支持这个想法,波尔II是参与丁肝病毒RNA转录(106年]。在另一项研究中,酵母二者混合方法确定30蛋白质编码由人类肝cDNA文库与S-HDAg [107年]。只有三个蛋白质从这项研究也曾通过前面提到的immunopurification识别方法。

怎么一个小蛋白参与许多交互和执行等不同的功能呢?答案可能是S-HDAg缺乏相关结构。基于S-HDAg序列,预测蛋白质广泛无序(108年]。预测S-HDAg本质上是一个无序蛋白质(IDP)已被实验证实了圆二色性测量,这表明蛋白质几乎没有结构分开的卷曲螺旋域(108年]。

事实上,S-HDAg有几个特征通常归因于国内流离失所者。这些蛋白质通常核酸结合蛋白显示伴护活动,比如S-HDAg。此外,高净电荷特性和S-HDAg估计有净电荷+ 12的52]。Multimerization能力是另一个功能存在于S-HDAg的国内流离失所者。

缺乏严格的三维结构可能占蛋白质的滥交和能力参加一些与不同合作伙伴的互动。因此,一个差不多简单的病毒,只编码一个蛋白质,可以劫持宿主细胞机制需要完成其生命周期。

8。结论

30多年后发现,很多丁肝病毒生命周期的基本方面和互动与宿主仍然未知。但其特有的简单性使它所有的美丽。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢约翰·泰勒的建设性意见。卡阿尔维斯和克里斯蒂娜•布兰科博士赠款支持通过Fundacao para Ciencia e Tecnologia(葡萄牙)。

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