细胞因子与Filovirus条目

文摘

尽管filoviral感染仍在世界的不同部分,目前没有有效的预防和治疗策略。不仅线状病毒可引起致命的感染,但他们也被用作生物武器的潜力。这使得我们必须全面研究这些病毒为了设计有效的策略来预防这些感染的发生。条目的最重要一步filoviral复制周期和不同的研究已经报道了无数的细胞因子参与包括质膜组件、细胞骨架蛋白,endosomal组件和胞质因素在这一过程中。信号分子如TAM的受体酪氨酸激酶家族Tyro3组成,妳,Mer因素也被牵连,假定的条目。此外,丝状病毒建议绑定到一个共同的受体和最近的研究提出了t细胞免疫球蛋白和粘蛋白域1 (TIM-1)和尼曼C1受体(NPC1)作为一个潜在的候选人。本文总结了现有文献对filoviral条目特别注重细胞因子参与这个过程,也强调了一些根本性的问题。未来的研究,旨在回答这些问题可以在设计新的抗病毒治疗是非常有用的。

1。介绍

的丝状家庭由三个属:Ebolavirus Marburgvirus,和Cuevavirus(暂定)。与消极意义上讲这些包膜病毒nonsegmented RNA和产生丝状病毒粒子,多形性的形状(1]。Ebolavirus有五个已知物种:扎伊尔(EBOV)、苏丹(SUDV)、莱斯顿(RESTV),大森林(TAFV),本迪布焦(BDBV),Marburgvirus只有一个物种:马尔堡病毒(MARV) [2- - - - - -9]。EBOV麦夫和已知血清,生物化学和遗传学上截然不同的(10,11]。

filoviral基因组编码结构蛋白七:包膜糖蛋白(GP),主要基质蛋白(VP40)核蛋白(NP),聚合酶辅助因子(VP35),复制/转录蛋白(VP30),较小的基质蛋白(VP24)和RNA依赖的DNA聚合酶(L)。此外,EBOV还表达了一个小,分泌,非结构糖蛋白(sGP)(见[12全面审查)。

丝状病毒通过接触受感染的血液或体液传输(13),可以感染许多细胞类型在不同的宿主物种与淋巴细胞是例外(14,15]。尽管丝状病毒被称为泛嗜性,首选的目标细胞包括肝细胞、树突状细胞、内皮细胞、巨噬细胞和单核细胞(见[16详细的审查)。几个种类的水果蝙蝠是建议采取行动水库为这些病毒(17- - - - - -21和销毁这些水库可能有助于减少这些病毒的传播。EBOV和MARV造成致命的出血热(2,6,9,12),目前没有疫苗或药物。此外,美国疾病控制和预防中心(CDC)尽可能分类丝状病毒武器生物恐怖主义(22]。因此,需要研究这些病毒在生物安全四级条件下,限制数量的研究实验室,可以使用这些传染性病毒。

条目是最早的一步病毒复制周期和filoviral条目过程大致包括以下步骤:绑定病毒的受体(s) /附件因素对细胞表面;病毒的吸收;通过网格蛋白胞内贩卖病毒的核内体,macropinocytic和/或caveolae-mediated内吞作用的途径;病毒核衣壳的融合并释放到细胞质中。早些时候报告调查各个步骤的输入过程得出相互矛盾的各种研究结果暗示或反驳的参与在这个过程中不同的细胞因子和内吞作用的通路。本文总结了主要的发现潜在的各种步骤filoviral条目中特别注重细胞因子参与这个过程,还讨论了一些在这个领域未解决的问题。

2。Filoviral GP介导进入靶细胞

filoviral GP是唯一在病毒表面蛋白和促进受体结合以及与宿主细胞膜融合病毒的信封(23]。GP是I型跨膜糖蛋白编码到第四基因3′末端的基因(24],表示为homotrimers,构成病毒表面的尖刺。EBOV GP的折叠和装配三发生独立于其他病毒蛋白(25]。

全科医生是你表达为一个前体蛋白裂解的细胞proprotein转化酶furin成GP1中(140 kd)和GP2 (26 kd) (26),由二硫键连接。GP1中单元包含受体结合位点和严重糖化mucin-like地区(高),这促进了病毒对靶细胞为病毒条目但不是必需的在体外(27]。高钙还包含几个抗原表位,被anti-GP促进抗体依赖抗体增强filoviral感染在体外(28- - - - - -30.]。此外,EBOV GP的晶体结构表明受体结合位点的GP1中由多糖蒙面帽,高钙,因此,去除这些区域可能暴露受体/代数余子式绑定所需的额外的网站(31日,32]。GP2单元包含两个七个重复区域,促进全科医生的组装成三聚,锚跨膜序列,融合循环(25,33]。在MARV GP,假定的融合领域位于91氨基酸furin裂解位点(34]。羧基(C)终点站地区EBOV GP和MARV GP非常同源,包含七个高度保守的半胱氨酸残基,在脯氨酸含量高,短尾巴亲水(24]。

尽管C末端的广泛的同源性,EBOV GP和MARV GP也表现出一些重要的区别。EBOV GP和MARV GP份额只有31%的身份在氨基酸序列(35和不血清学交叉反应5]。同时,MARV GP合成为170 kd蛋白,由一个单一的开放阅读框编码(ORF) [24,36];虽然EBOV GP在两个orf编码和表达的长篇GP发生通过转录RNA编辑(4]。

3所示。细胞的质膜组件参与丝状病毒的吸附和吸收

考虑到广泛的组织趋向性和丝状病毒的宿主范围,人们相信这些病毒的受体广泛表达在大多数细胞。随后,β1整合蛋白[37)和多种凝集素,如DC-SIGN DC-SIGNR, l牌,hMGL被证明参与filovirus条目(38- - - - - -42]。Matsuno和他的同事们证明了c型凝集素介导的效率MARV条目不同菌株之间的不同(43),这些凝集素不是功能的受体filoviral条目(44]。另一个无处不在的细胞因素叶酸受体α的作用在filoviral条目已经牵连,驳斥了不同群体(45,46]。两份报告表明,TAM的受体酪氨酸激酶家族Tyro3组成,妳和Mer受雇于丝状病毒入口(47,48]。布林德利和同事的一项更广泛的分析表明,虽然妳促进病毒附件和macropinocytic吸收EBOV在几个细胞系和主细胞,它不直接绑定到全科医生,因此不是一个EBOV受体(49]。

EBOV GP和MARV GP最初建议绑定到不同的细胞表面残留的条目(14),也被推测为内化成不同的细胞类型使用不同的受体(50]。然而,现在知道这些病毒绑定到一个共同的受体(51- - - - - -53]。

最近,t细胞免疫球蛋白和粘蛋白域1 (TIM-1)据报道,是一个常见的受体EBOV和MARV54]。TIM-1也是绑定到磷脂酰丝氨酸,暴露在表面的凋亡细胞,从而促进这些细胞的吞噬作用55]。自已知病毒如流感引发的表达磷脂酰丝氨酸感染细胞表面(56),丝状病毒也可能触发磷脂酰丝氨酸感染细胞表面的表达,也可以绑定到TIM-1从而促进病毒吸收。有趣的是,TIM-1不是表现在巨噬细胞和树突细胞(57),filoviral感染的主要靶细胞。因此,也有可能TIM-1仅仅是许多细胞因子,促进filoviral条目之一。详细的机制管理filoviral GP和这些细胞因子之间的相互作用仍有待理解。

4所示。细胞骨架成分参与Filoviral条目

细胞骨架蛋白的参与EBOV条目已被广泛报道。使用准型病毒,Yonezawa和同事需要表明,微管和微丝骨架EBOV条目(58]。同样,Ruthel和他的同事证明了EBOV基质蛋白VP40直接与微管的同事(59]。几项研究也证明了肌动蛋白和肌动蛋白监管因素参与EBOV条目(60- - - - - -62年]。使用荧光标记EBOV,赛义德和同事表明phosphoinositide-3激酶(PI3K),一种蛋白激酶,Rac1所需入口(63年]。使用WT扎伊尔EBOV Kolokoltsov和他的同事们展示了一个需求的钙/钙调蛋白激酶(CAMK2)的入口(64年]。所有这些研究还支持在EBOV macropinocytosis入口的作用。

5。网格蛋白的参与,Macropinocytosis小窝内吞作用的通路Filoviral条目

使用化学抑制剂阻止内吞作用,几组表明丝状病毒内源性pH-dependent的方式(14,65年- - - - - -67年]。网格蛋白、macropinocytic caveolae-mediated内吞作用的通路都涉及参与filoviral条目。一些研究也报道了相伴filoviral条目中使用多个内吞作用的途径。然而,每一种的相对贡献在filoviral进入不同的细胞内吞作用的通路尚不清楚。

使用野生型以及准型病毒,我们和其他人已经表明,丝状病毒使用clathrin-mediated内吞作用作为一个进入的通路(66年- - - - - -69年]。我们也进行了全面的分析网格蛋白通路使用艾滋病毒准型EBOV GP和MARV GP,发现丝状病毒有一个共同的要求几个细胞因素的途径包括网格蛋白重链(CHC)、磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白质(PICALM) epsin1, intersectin 1, dynamin 2,麻木,适配器蛋白质低密度脂蛋白受体1 (LDLRAP1),肌醇多磷酸盐phosphatase-like 1 (INPPL1),包含1 (REPS1) RALBP1-associated Eps域,RALBP1-associated Eps域包含2 (REPS2)。有趣的是,尽管EBOV GP介导的条目被发现需要Eps15, AP-2, DAB2;麦夫GP是独立于这些细胞因子介导的条目,而需要Arrestin,β1 (ARRB1) [68年]。这个微分网格蛋白通路的关键部件要求EBOV GP和MARV GP介导条目可能是由于成分的差异这两个病毒的GPs或使用额外的细胞因子/ coreceptors条目。

许多组织也描述了macropinocytosis在EBOV条目(47,60,61年,69年,70年]。使用生物包含病毒和病毒样颗粒(一种),Nanbo和他的同事们研究发现,EBOV病毒粒子与排序nexin硝唑(SNX) 5,这是一个组成部分macropinosomes [70年]。汉特和他的同事们证明妳增强macropinocytic吸收EBOV [47]。其他细胞因子参与EBOV条目通过短暂快速脉冲刺激导致蛋白激酶(Pak1), 21 macropinocytosis包括ADP-ribosylation因子6 (Arf6) C-terminal-binding蛋白1 (CtBP1)、蛋白激酶C (PKC)和磷脂酶C (PLC) (47,60,61年]。的角色dynamin 2 macropinocytic条目的丝状病毒被牵连,驳斥了不同群体(60,61年,70年]。同时,macropinocytic吸收EBOV证明是独立的病毒形态(61年]。然而,filoviral形态的作用在条目通过网格蛋白和小窝通路尚未建立。

一些报告还表明,丝状病毒可以同时使用多个内吞作用的途径进入[47,66年,69年),建议也许病毒优先选择一个通路在另一个基于所使用的类型的靶细胞或受体(50]。

虽然脂质筏和膜胆固醇filoviral条目所需的证明(58,71年),上有冲突的报道作用是由膜胆固醇的小窝,与不同的研究暗示filoviral条目(47,66年,72年)或反驳45小窝的参与在filoviral条目。

因此,未来研究的相对贡献和偏好这些filoviral进入靶细胞内吞作用的通路将证明有见地。

6。Endosomal选民参与Filoviral条目

研究丝状病毒的交易表明,入口后,病毒从早期到晚期的走私核内体/溶酶体。使用GFP-labeled病毒粒子和一种,萨伊德和他的同事已经证明EBOV走私从EEA1 Rab5-positive早期核内体在HEK293T Rab7-positive晚核内体和维洛细胞(60]。同样,Nanbo和同事使用生物包含病毒和一种EBOV本地化Rab7-positive核内体后期州立细胞(70年]。

几项研究州立Jurkat细胞系以及小鼠胚胎成纤维细胞(mef)从组织蛋白酶B和L缺陷小鼠已经证明这些溶酶体蛋白水解解理EBOV GP的半胱氨酸蛋白酶删除的多糖帽和高钙GP1中产生一个稳定的GP中间,这是必要的感染(66年,73年- - - - - -75年]。相比之下,马丁内斯和他的同事们报告说,不需要组织蛋白酶L EBOV进入人类的树突细胞,这是一个filoviral感染的主要靶细胞(76年]。Misasi和同事的此外,最近的一项研究显示使用维罗和MEF细胞系,扎伊尔和大森林物种EBOV需要组织蛋白酶B,而苏丹和莱斯顿物种以及MARV不(77年]。因此,组织蛋白酶B和L的角色filoviral进入不同的细胞并不完全理解。

最近的报告表明,膜蛋白尼曼C1 (NPC1)可以直接绑定到EBOV医生,是丝状病毒的细胞内受体(78年- - - - - -80年]。这些研究指向TIM-1等有趣的可能性,细胞表面受体和endosomal受体如NPC1也许彼此一致行动促进filoviral条目。

7所示。胞质细胞因子参与Filoviral条目

几个胞质因素被证明需要filoviral条目。使用EBOV GP准型病毒,Yonezawa和他的同事们已经表明TNF -增强病毒入口和融合58]。同样,使用EBOV GP准型病毒,奎因和同事需要表明,ρB和C EBOV条目(62年]。未来的研究调查的参与额外的胞质因素,引发的信号通路促进filoviral条目将会非常有用。

8。细胞因子参与融合Filoviral核衣壳和释放到细胞质中

后GP1中由主持人半胱氨酸组织蛋白酶裂解,裂解的GP结合NPC1 [78年- - - - - -80年),经历了一系列的构象变化导致的重折叠GP2 six-helix束,其融合循环插入主机膜。病毒膜融合结果NP的释放,VP35, VP30, L, RNA基因组进入宿主细胞的细胞质中。细胞因子和融合过程的分子机制管理不同的步骤不清楚。

9。影响使用共同的细胞受体的条目

由于丝状病毒建议绑定到一个共同的细胞受体,但可以通过多个输入内吞作用的途径,这些病毒可能需要不同的coreceptor (s)和/或不同的处理或修改形式相同的主要受体或coreceptor (s)条目。同时,细胞表面受体的参与,如TIM-1以及endosomal受体如NPC1 filoviral条目表明丝状病毒利用多个条目的受体在不同阶段的过程。未来的研究剖析filoviral GP与这些受体之间的相互作用可以很有见地。

10。治疗的影响

小分子抑制剂NPC1的抑制EBOV感染(78年]。因此,未来的研究旨在设计小分子抑制剂TIM-1可能非常有用的用于治疗目的。因为TIM-1可以促进吞噬作用[55),特定抑制剂的吞噬作用还可以探索作为潜在的治疗候选人。此外,一些受体酪氨酸激酶抑制剂已经被用于治疗许多癌症的81年- - - - - -84年]因此,特定的TAM受体抑制剂也可以作为anti-filoviral药物开发的候选人。

11。未来的发展方向

管理机制filoviral条目并不完全理解虽然最近的研究已经确定了一些细胞因子,而在这一过程中扮演关键角色。图1总结了我们现有的知识filoviral条目和关键细胞因子参与这个过程。然而,有几个重要的未决问题的答案将大大提高我们对这个领域的理解和促进发展的治疗的新途径。

了解详细的丝状病毒与细胞的相互作用受体/条目因素将是非常有用的在设计有效的策略来阻止这些交互。从细胞因子是固定的目标,他们很适合发展有效的广谱抗病毒疗法。因此,这将是重要的调查下面的广泛问题。(我)如何endosomal受体如NPC1 TIM-1等与细胞表面受体相互作用促进病毒入境?的分子机制是什么filoviral受体相互作用的管理呢?做同样的残留Filoviral GP绑定到所有的假定的Filoviral受体?如何filoviral受体相互作用关键部件的内吞作用的通路参与filoviral条目吗?(2)EBOV和MARV需要任何额外的受体和coreceptor (s)条目吗?如果是这样,这些受体和coreceptor (s)守恒两个病毒?是受体的需求和/或coreceptors特定细胞类型?微分表达受体/ coreceptors在不同的细胞类型中发挥作用在确定偏好的内吞作用的途径呢?的分子机制管理的交互是什么/ coreceptors filoviral GP与细胞受体,使丝状病毒表现出广泛的组织趋向性和宿主范围?(3)的分子机制是什么管理构象变化的感应GP的下游GP-NPC1绑定,推动膜融合和病毒核衣壳释放到细胞质中?而细胞在这一过程中发挥作用的因素?

未来的研究应该旨在回答上述问题,这将有助于揭示和描述所涉及的许多错综复杂的受体结合,吸收,filovirus粒子进入靶细胞。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者后悔的疏忽遗漏任何相关研究由于空间的限制。t . j .希望是由国立卫生研究院(NIH)授予AI052051和也是一个伊丽莎白。格拉泽的科学家。

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