水痘一带状疱疹病毒重组疫苗作为外来抗原的表达平台

文摘

水痘一带状疱疹病毒(带状疱疹)疫苗诱导免疫攻击儿童水痘和带状疱疹在老年人。安全、功效和带状疱疹疫苗的广泛使用表明,它们也可能是有效的重组疫苗对其他传染病影响年轻人和老年人。重组带状疱疹疫苗的产生及其在动物模型评价进行了综述。重组带状疱疹疫苗的潜在优势和局限性。

1。介绍

水痘一带状疱疹病毒(带状疱疹)疫苗免疫预防疾病提供影响年轻人和老年人。现场,水痘疫苗(VARIVAX)使儿童免疫预防水痘减毒,一种童年的疾病,其特征是发热和水泡皮疹。带状疱疹的Zostavax疫苗保护老年人预防带状疱疹(带状疱疹),带状疱疹引起的水泡的皮肤疾病神经ganglia复活从潜伏性感染。

证明的水痘和带状疱疹疫苗的安全性和有效性提供支持重组带状疱疹(rVZV)疫苗对不仅能诱导免疫,但也对其他病原体。带状疱疹疫苗的安全产生持久的体液和细胞免疫反应提供了优于其他生活、减毒疫苗载体和死亡,亚单位疫苗。本文总结了研究开发和评估带状疱疹向量作为重组疫苗其他疾病。

1.1。水痘和带状疱疹

水痘是一种高度传染性的疾病的儿童和青少年1]。传染病是通过气溶胶传播通过咳嗽和打喷嚏或直接接触皮疹分泌物。10 - 14天的潜伏期后,出现发热、不适和水泡皮疹特点,出现在脸上,躯干和四肢。水痘在健康儿童通常是良性疾病症状通常在两周内完全解决的疾病发作和随后对水痘终身免疫力。然而,并发症可能包括水痘肺炎、肝炎、脑炎,继发细菌感染。免疫力低下的儿童,包括癌症和艾滋病患者,尤其容易受到严重的,有时是致命的水痘(2,3]。成年人逃避能暴露在儿童时期有更严重的水痘症状和并发症。带状疱疹感染孕妇在第一次妊娠28周可能导致胎儿感染和先天畸形(4]。后来母亲感染可能会导致新生儿水痘。水痘每年负责常规疫苗接种之前,100 - 200年美国varicella-related人死亡,11000人住院

后决议的主要疾病,能建立终身潜伏性感染神经内神经节(5]。在以后的生活中,病毒可能重新激活,沿着感觉神经,使再感染的皮肤。带状疱疹,主要发生,但不仅限于,老年人,特点是单方面的疼痛和水泡疹支配有限的皮片由一个脊髓或颅神经1]。带状疱疹会影响估计大约有20 - 30%的患者一百万例,每年在美国。Postherpetic神经痛,带状疱疹的常见并发症,特点是强烈的,有时慢性疼痛。免疫抑制癌症和艾滋病患者严重的带状疱疹可能传播疾病的风险(3]。

阿昔洛韦和相关的核苷类似物可能对水痘和带状疱疹有效,尤其是在管理过程中早期感染。然而,预防带状疱疹疾病暴发了带状疱疹疫苗的发展。

1.2。带状疱疹疫苗

带状疱疹的VARIVAX疫苗诱发儿童的免疫力和预防水痘(1]。批准的疫苗,在美国于1995年,是第一个人类疱疹病毒疫苗临床使用许可。活疫苗来源于临床孤立,带状疱疹奥卡河,和减毒的通道在几内亚猪胚胎和人类WI38细胞,尽管衰减仍然未知的分子基础。为儿童推荐一个初始免疫12 - 15个月大的时候,后跟一个助推器疫苗接种在4至6岁。由皮内接种,这剂治疗儿童水痘的免疫方法降低发病率的90 - 95%。水痘疫苗是现在推荐常规儿童免疫接种在美国每年超过80%的学龄儿童接种。疫苗接种也有利于敏感的成年人,他们的风险严重的水痘。疫苗耐受性良好,只有轻微的副作用,包括接种网站时的疼痛,发烧,轻微的皮疹。带状疱疹疫苗更安全有效的对一些癌症患者和一些免疫抑制患者,包括艾滋病毒感染儿童与抑郁症的CD4 + T细胞(6]。疫苗不建议怀孕的女性。带状疱疹的奥卡河疫苗病毒能够建立在神经神经节和潜伏性感染可能激活引起带状疱疹,尽管发病率似乎明显低于野生型带状疱疹引起的(7,8]。

组成的带状疱疹(Zostavax)疫苗还活着,减毒带状疱疹奥卡河但管理>高10倍比水痘疫苗病毒剂量(9]。由皮下注射,疫苗可以减少带状疱疹发病率和postherpetic神经痛总体的50%和67%,分别至少持续5年(10]。美国食品和药物管理局(FDA)批准了带状疱疹疫苗2006年50岁及50岁以上的人。美国疾病控制中心(CDC)建议60岁及以上的成年人获得这种疫苗。疫苗功效随年龄增长(64%的人60 - 69年,41%在70 - 79人,超过80人)和18% (11]。只观察到轻微副作用,包括可能刺激的接种和头痛。带状疱疹疫苗不批准免疫力低下的个人,虽然它已被证明是安全有效的在一些癌症患者(12]。

2。带状疱疹的奥卡河疫苗作为一个潜在的重组疫苗向量

水痘和带状疱疹带状疱疹疫苗候选人车辆交付的外国对其他传染性病原体的抗原和免疫。带状疱疹疫苗具有免疫原性诱导持久的中和抗体和细胞免疫反应。除了证明安全、功效和广泛使用,疫苗提供优势作为外源抗原的表达一个向量(1)能基因组的大小(125 kb)允许多个外源基因插入特定位点不稳定影响病毒的复制(28]。(2)能复制在细胞核中,外源基因可能正确拼接,病毒抗原表达、处理,提出了在感染细胞在自然感染(25]。(3)病毒的复制能力放大外国抗原表达了潜在优势复制缺陷向量。(4)保护Th1型t细胞免疫反应对带状疱疹和外国抗原诱导[26]。(5)带状疱疹DNA不包含遗传因素与肿瘤形成有关。(6)带状疱疹的宿主范围仅限于男人,限制不受控制的环境传播。(7)周期性的亚临床的带状疱疹复活延迟可能提供引发刺激免疫反应的带状疱疹和外国抗原如下面所讨论的(58]。重组水痘或带状疱疹疫苗可能适合预防其他疾病影响儿童或老人,分别。rVZV疫苗提供了更大的安全作为一般人口比其他活病毒载体疫苗,如牛痘病毒、水痘疫苗是唯一活病毒疫苗批准某些群体的癌症和其他免疫抑制患者,包括儿童与艾滋病病毒感染(13]。

3所示。遗传方法代rVZV

最初的方法将外源基因插入到带状疱疹基因组cotransfection涉及敏感人类黑色素瘤细胞(MeWo)基因组DNA带状疱疹和外源基因在DNA序列同源带状疱疹。通过免疫组织化学方法观察基因重组产生rVZV斑块的利用抗体来外国基因产物(14]。rVZV空斑纯化在连续传播。而成功的,这种方法是艰苦的,由于带状疱疹的细胞相关性质,使得它难以无性生殖隔离rVZV。

发展cosmid-based系统操纵的带状疱疹基因组是带状疱疹遗传学的一个重要进步15]。125 kb的带状疱疹基因组克隆成四个重叠的30 - 45 kb cotransfected成MeWo细胞粘粒。重组DNA序列同源的重叠收益率传染性rVZV和病毒斑块在十天内(图1)。这种方法有助于创建rVZV突变位点突变或插入的外源基因在个体能粘粒由RecA-assisted限制性内切核酸酶(罕见)乳沟16),其次是转染的所有四个带状疱疹粘粒成MeWo细胞。这个系统的有效性是有限的要求高效转染的所有四个粘粒到相同的细胞和多种复合事件。

改善了粘粒系统是整个带状疱疹基因组插入细菌人工染色体(BAC)允许维护的带状疱疹基因组内稳定大肠杆菌(图2)[18- - - - - -20.]。感染带状疱疹可以重组DNA转染的rVZV-BAC成MeWo细胞。BAC序列已经插入的基因间区域内带状疱疹开放阅读框(orf) 11和12 (18,19]或子之间的65年和66年(20.和一般的陪同下loxP网站,允许删除向量序列的带状疱疹细菌基因组Cre重组。最近的进步允许markerless, self-excision MeWo BAC序列重建后的细胞(20.]。VZV-BAC发展提供了一个有效的方法的介绍和插入位点突变,包括外源基因、带状疱疹的基因组。

4所示。能基因组中的外源基因的插入

大尺寸(125 kb)能促进DNA插入一个或多个带状疱疹基因组中的外源基因。带状疱疹编码多个基因是不必要的在体外插入的外源基因复制和目标。例如,一些rVZVs整合外源基因在病毒胸苷激酶(TK)基因(14,21,22]。这些rVZV -病毒复制和在细胞培养中野生型带状疱疹一样有效。代rVZV -通过选择与溴脱氧尿苷等核苷类似物。然而,rVZV疫苗所产生的内的外源基因插入病毒TK基因可能不是临床上有用有效的抗病毒治疗带状疱疹感染无环鸟苷和其他核苷类似物取决于功能TK。在其他情况下,外源基因插入的基因间区域内带状疱疹orf 12和13或子65年和66年之间。

包括各种复合方法RecA+重组和红色的重组可用于其他病原体的基因插入到特定网站内带状疱疹粘粒或BACs利用同源序列侧翼带状疱疹20.,23]。Tn7-mediated特定站点换位也被用于一个外源基因引入VZV-BAC DNA (24]。

外源基因在rVZV已经从内生带状疱疹启动子表达,如TK或通用电气启动子(14,21]。在这些rVZVs,外源基因表达即早期,早期或晚期基因在自然感染。在其他rVZVs,外源基因表达从人类巨细胞病毒立即早期基因启动子/增强器(HCMV-IE) [23]。虽然这种常用的外源基因启动子诱发强烈的基因表达,长期组成型表达可能导致有害的重组蛋白的积累。

5。重组带状疱疹疫苗

几项研究提供支持的带状疱疹疫苗病毒作为外源基因表达的一个向量。最初,一个rVZV表达eb病毒(EBV)膜糖蛋白(gp350/220)生成和空斑纯化14]。带状疱疹的gpI (gE)启动子和初始35氨基酸被融合在坐标系与EBV gp基因密码子21开始。这种构造两侧带状疱疹TK DNA序列与带状疱疹cotransfected奥卡河成MeWo细胞DNA。TK允许插入序列的同源重组EBV DNA gp成带状疱疹病毒TK基因内,证实了印迹杂交。约10%的病毒空斑表示EBV医生使用EBV单克隆抗体抗原,通过免疫组织化学方法检测到。EBV抗原是糖化和在细胞等离子体膜的方式类似于EBV-infected表达细胞(14]。EBV gp也证明免疫电镜rVZV病毒粒子。由于插入病毒TK基因的失活,在感染MeWo rVZV复制在存在溴脱氧尿苷和这个属性可以用于选择rVZV。

一个rVZV奥卡河表达乙型肝炎表面抗原(HBs)是由哈佛商学院基因插入病毒TK ORF (21,25]。哈佛商学院从带状疱疹TK基因表达启动子,在带状疱疹TK ATG起始密码子开始,和紧随其后的是25个氨基酸的密码子HBs pre-S2和整个哈佛商学院的蛋白质。DNA的构造与带状疱疹cotransfected奥卡河成MRC-5人类肺细胞。rVZV-HBs病毒使用单克隆抗体免疫荧光探测到哈佛商学院,空斑纯化。哈佛商学院被合成为26 k和30 k蛋白在感染细胞内。哈佛商学院是与N -糖基化的和O-linked聚糖和分泌30 k和35 k蛋白质在文化上层清液25]。由皮下接种免疫豚鼠的rVZV-HBs诱导抗体滴度生成重组引起的哈佛商学院与哈佛商学院在酵母。此外,rVZV-HBs Th1-type诱导细胞介导免疫反应包括dth [26]。

单纯疱疹病毒2型- 2)糖蛋白D (gD)插入到独特的短的带状疱疹奥卡河基因组内基因间区域开放65年和66年之间使用带状疱疹粘粒基因系统[27]。HSV-2 gD表达式被更有效地从内生HSV-2 gD比能通用电气启动子的启动子。HSV-2 gD是表达在细胞内细胞质和rVZV-HSV2gD感染细胞表面的免疫荧光和免疫印迹分析使用HSV-2 gD-specific抗体。此外,免疫电镜检测HSV-2 gD rVZV-HSV2gD病毒粒子的信封。HSV-2 gD表达式并不影响病毒复制的VZV-HSV2gD复制在细胞培养中野生型带状疱疹Oka一样有效。带状疱疹基因组不编码gD同族体可能与它的物种特异性的有限数量的人类细胞系。然而,除了HSV-2 gD没有增强细胞的放纵能不能有效地复制。与rVZV-HSV2gD诱导中和抗体的免疫豚鼠HSV-2和显著降低疾病严重程度,包括预防下肢瘫痪和死亡后阴道内的HSV-2挑战。在随后的研究中,一个rVZV奥卡河表达HSV-2 gD和gB是构造(28]。带状疱疹内插入HSV-2 gD ORF 13和自然HSV-2 gD启动子表达,而羊痘疮内插入HSV-2 gB 65 - 66基因间区域和由SV40早期启动子驱动的。免疫豚鼠的皮下接种诱导体液和细胞免疫反应对HSV-2 gB和gD,包括中和抗体,并减少病毒传染(> 100倍),疾病严重程度和死亡率在阴道内的HSV-2挑战。然而,rVZV-HSV2gD rVZV-HSV2gBgD疫苗并没有阻止HSV-2延迟和复活。

rVZV疫苗表达hiv - 1 env基因被插入的hiv - 1构造env基因编码的氨基酸296 - 463,哈佛商学院融合抗原在带状疱疹TK基因(22]。抵抗sorivudine rVZV-HIVenv被选中,核苷类似,免疫荧光雇佣一个HIVenv单克隆抗体。rVZV-HIVenv免疫诱导体液和细胞免疫反应对艾滋病毒抗原gp120几内亚猪接种疫苗。

腮腺炎病毒(MV) hemagglutinin-neuraminidase (HN)基因插入在带状疱疹奥卡河ORF 13使用VZV-BAC系统(23]。HN在细胞质中高效表达,rVZV-MVHN感染细胞表面的但不是纯化病毒粒子的信封内。rVZV-MVHN复制有效野生型带状疱疹,细胞取向并没有改变。免疫豚鼠诱导中和抗体的带状疱疹和MV。随后的研究表明,MV融合(F)蛋白质可以插入到rVZV基因组,和F蛋白高效表达rVZV-MVF感染细胞(24]。

rVZV疫苗诱导的免疫能力对抗猴免疫缺陷病毒(SIV)在非人灵长类动物模型研究[29日]。从IE血巨细胞病毒SIV env基因表达启动子之间插入到基因组带状疱疹orf 65年和66年。恒河猴,免疫rVZV-SIVenv鼻内,气管内的,和肌内注射,生成的抗体带状疱疹和SIV env的ELISA和免疫沉淀反应。然而,SIV-specific细胞毒性T淋巴细胞、CD8 + T细胞的反应没有检测到。挑战与致病性SIVsmE660后,rVZV-SIV免疫动物表现出猴免疫缺陷病毒滴度增加,快速的CD4 t细胞增殖,和增强发展猴艾滋病,而控制猴子与野生型带状疱疹免疫。作者推测的能力有限,能复制在恒河猴导致组织效率低下的感应的CD8 + t细胞反应和CD4 t细胞增殖导致更高的猴免疫缺陷病毒复制和增强疾病进展。因此,非人灵长类动物可能不是最佳的动物模型来评估rVZV-SIV疫苗。问题可以避免使用猴水痘模型来评估潜在的重组水痘疫苗如下所述。

rVZV表达外源基因也可以用来调查病毒致病的分子基础。带状疱疹的粘粒系统是用于生成rVZV奥卡河表达融合蛋白组成的立即早期基因ORF 63 (IE63)及其重复基因ORF 70融合在坐标系磕头虫荧光素酶基因(30.]。IE63细胞质内的表达检测rVZV-63/70 -卢克-共焦显微镜和黑色素瘤细胞的病毒感染复制在体外野生型带状疱疹一样有效。rVZV-63/70 -卢克保留的致病性SCIDhu带状疱疹发病机理的小鼠模型。在活的有机体内IE63表达式在至少21天以rVZV-63/70 -卢克人类皮肤和背根神经节来华的异种移植的整个动物成像。

6。猴水痘,模型评估重组水痘疫苗

带状疱疹发病机理研究、抗病毒治疗和疫苗是阻碍因为带状疱疹实验动物接种,从老鼠到猴子,未能引起varicella-like疾病。然而,类似人类的自然疾病密切水痘发生在非人灵长类动物症状以发热和水泡皮疹(31日]。旧世界猴散在发生水痘暴发的动物流行病设施住房猴子(32]。在某些传染病之一,临床症状轻微,类似,而良性水痘通常在孩子。其他人,更严重的,水痘传播疾病观察症状类似的一些成年人和免疫抑制的病人。

病原体,猴水痘病毒(SVV),是人类的灵长类动物的疱疹病毒的属性类似于带状疱疹。SVV和带状疱疹基因组规模和结构很相似,分享70 - 75%的DNA同源性,是共线的基因组织(33- - - - - -35]。SVV和带状疱疹抗原性上相关的带状疱疹免疫的能力赋予免疫预防急性猴水痘后猴子SVV挑战[36,37]。如带状疱疹,SVV建立潜伏感染神经ganglia并可能重新激活导致继发性疾病类似于带状疱疹(38,39]。

基于SVV的基因和抗原亲缘和带状疱疹临床相似性猿和人类的水痘,SVV感染灵长类动物是一种有用的动物模型研究病毒的发病机理和评价抗病毒药物和疫苗的有效性(31日,40,41]。

SVV模型提供了一种方法来评估重组水痘疫苗。最初的重组SVV插入(rSVV)生成的绿色荧光蛋白(GFP)基因表达的劳斯氏肉瘤病毒(RSV)启动子之间的基因间区域SVV orf通过同源重组(65年和66年42]。GFP基因插入到这个地区的SVV基因组在细胞培养中没有抑制病毒生长。rSVV-GFP病原在非洲绿猴诱导坏死性肺炎在气管内的接种。感染细胞内检测到GFP表达来自10 postinfection天肺组织。

一个SVV粘粒基因系统是用来生成一个rSVV表达猴免疫缺陷病毒抗原。内的SIV呕吐和env基因插入SVV糖蛋白C (ORF 14)基因,与感染猴免疫缺陷病毒抗原表达证实了维洛细胞免疫荧光和免疫印迹分析使用猴免疫缺陷病毒单克隆抗体(43]。rSVV-SIVenv和rSVV-SIVgag复制像野生型SVV在维洛细胞感染有效。rSVV-SIVenv和rSVV-SIVgag最初评估合并感染的感染非洲绿猴接种和气管内的皮下接种。病毒减毒在猴子的减少皮疹和病毒血症与野生型相比SVV感染(43,44]。衰减可能由于SVV gC的插入失活,已与带状疱疹,疱疹病毒毒性45- - - - - -47]。rSVV-SIVgag和SVV-SIVenv疫苗诱导体液和细胞免疫反应的猴免疫缺陷病毒抗原有关酶联免疫斑点分析,揭示了ELISA和分别。每个病毒还建立了病毒检测延迟的神经节的rSVV DNA PCR分析。

随后的研究评估的能力rSVV-SIVenv和rSVV-SIVgag疫苗免疫恒河猕猴对SIV感染(44]。rSVVgag / env免疫诱导对SIV抗体和细胞免疫反应。六个月rSVV免疫后,猴子们挑战与致病性SIV毒株SIVmac251-CX-1静脉接种。rSVV-SIVgag / env免疫减少了100倍的SIV血浆病毒载量rSVV-SIVgag / env免疫猴子猴子相比与消极的控制rSVV免疫。增加CD4 + t细胞增殖和SIV-specific多重的细胞因子反应相关的减少病毒血症rSVV-SIVgag / env免疫猴子[48]。这项研究的结果表明,rVZV-HIV疫苗可能是一种有效的艾滋病疫苗接种方法。

rVZV疫苗表达呼吸道合胞体病毒(RSV)抗原可能是有效的免疫接种的儿童或老年人最容易RSV-induced呼吸道疾病。评估重组水痘疫苗,rSVV表达RSV糖蛋白G和M2基质蛋白建立了采用SVV粘粒系统[49]。免疫的猕猴rSVV-RSVG和M2对RSV疫苗诱导中和抗体反应。

最近125 kb SVV基因组克隆BAC和保持稳定大肠杆菌(50]。SVV BAC被用来插入位点突变SVV基因组内使用红色- - - - - -重组介导的。SVV BAC基因系统将促进代rSVV表达外源基因重组疫苗和评估候选人。

7所示。既存的带状疱疹免疫和病毒延迟对rVZV疫苗

重组水痘疫苗可以有效的带状疱疹血清反应阴性的儿童。然而,年龄较大的儿童和成年人通常是带状疱疹血清反应阳性的通过自然带状疱疹感染或带状疱疹疫苗接种。先前存在的抗体能有可能阻碍rVZV疫苗的有效性,可能通过疫苗病毒的中和。事实上,体液和细胞免疫反应模型表达的抗原重组削减1型单纯疱疹病毒1型单纯疱疹病毒血清反应阳性的老鼠(51]。然而,在这样的约束条件下有效免疫可能是可行的。先前存在的免疫向量可能不会阻碍时重组抗原疫苗免疫反应是由一个路线不同于自然感染。例如,皮下或粘膜免疫之前不是被全身感染(52,53]。此外,一些重组载体的免疫原性,如巨细胞病毒、麻疹,辛德毕斯病毒,不受现有免疫向量(54- - - - - -56]。先前存在的影响免疫rVZV疫苗的免疫原性没有被调查,但需要解决的一个重要因素来评估疫苗的安全性和有效性。

像野生型带状疱疹,带状疱疹疫苗病毒可以建立潜伏感染神经神经节和有可能重新激活引起带状疱疹(7,57]。然而,活化为带状疱疹疫苗病毒疾病的发病率似乎明显低于野生型带状疱疹引起的(7]。带状疱疹会发生零星的亚临床活化导致周期性引发刺激对带状疱疹(带状疱疹免疫反应和终身的免疫力58]。亚临床rVZV疫苗病毒的激活可能是一种优势,提供零星的免疫增强对带状疱疹抗原的重组抗原。

8。结论

病毒载体疫苗提供新颖的机会平台,特别是针对疾病的传统疫苗的方法没有效果。重组病毒疫苗几个人类疾病目前正在临床试验(59]。大多数这些重组疫苗利用腺病毒或痘病毒作为病毒载体。减毒,replication-competent带状疱疹奥卡河疫苗广泛使用,建立了安全性,产生持久的抗体和T-cell-mediated免疫的能力提供了一个机会来开发有效的重组疫苗。rVZV疫苗可以用作主要的疫苗或异种的启动—提高战略的一部分,加上DNA疫苗或腺病毒/痘病毒组合。rVZV水痘和带状疱疹疫苗提供了灵活性发展免疫策略对疾病影响儿童和老人,分别。

承认

这项工作是由公共卫生服务支持格兰特AI052373国立卫生研究院。

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