甲型流感病毒条目:影响毒性和未来的治疗

文摘

A型流感病毒具有广泛的宿主取向,能够感染宿主范围从野生禽类、猪到人类。这种广泛的取向使得高致病性流感菌株,如H5N1型病毒,对人体具有潜在危险的,如果他们能够从人类的动物宿主。甲型流感病毒是如何能够跨越种属屏障的不完全理解是由于复杂的病毒表面糖蛋白基因的本质,病毒血凝素,介导条目,结合使用各种受体联系的能力。当前治疗抗甲型流感包括那些目标条目后脱壳过程以及那些防止病毒出芽。发展这一目标条目中虽然有治疗,临床上目前没有可用的。我们回顾A型流感病毒的基因导致入口取向,这些基因改变可能导致受体如何使用和物种取向,以及如何开发新的疗法这一目标的主要表面糖蛋白,血凝素。

1。介绍

流感病毒属于Orthomyxoviridae家族,由几个属。第一个包括甲型和乙型流感病毒,而另一个由丙型流感病毒(1]。这些分类是基于内部核蛋白质的不同抗原性质和矩阵每个病毒的蛋白质。感染流感病毒亚型B和C主要局限于人类(2,3),而亚型能够感染寄主范围广泛的包括但不限于人类,猪,马,家畜和野生鸟类,鸟,和狗4- - - - - -8]。这广泛的宿主中起关键作用的能力病毒重组,变异,并传播,所有这些导致全球流感的威胁始终存在的。

甲型流感病毒造成危害最严重的三个亚型,引起全球经济损失以及严重的健康问题。甲型流感病毒是严重的呼吸道疾病的病原体感染近15%的世界人口超过250,00 -世界卫生组织估计的500000人的死亡。感染的特点是上呼吸窘迫和高烧、肌痛、头痛和严重不适、干咳、咽喉痛、鼻炎。严重疾病和死亡主要是年轻人,老年人,和免疫系统受损2]。

流感病毒肆虐人类和家禽数量在世界各地数百年来,导致严重疾病和死亡,重大的经济损失,除了灌输恐惧作为未来潜在的致命的流行病。在20世纪,这种病毒导致三大流行病,导致世界范围内大约有20 - 50百万死亡的总和(9- - - - - -11]。在二十一世纪,2009年的H1N1大流行性流感引起的可行性猪应变。重组包括流感病毒的人类,鸟类,和两个猪品种(12]。然后合成可行性猪应变跃升至人类,传播世界各地在几周内(12,13]。这个事件的初步结果是超过2200万报告病例,13000人死亡,阻止国家的边界,和众多学校的关闭14]。最近的一项研究表明,实际的影响可能是初步估计的10倍以上15]。虽然我们目前在postpandemic阶段,H1N1病毒是目前流行的人群中流行流感毒株。高达20 - 40%的世界人口被认为是免疫保护,因为他们已经暴露在病毒。

流感病毒具有一些独特的特征,其中许多加强这种病毒带来的威胁。其中一个特性是病毒基因组的分段特性(16]。病毒携带八消极意义上讲RNA片段。由于病毒RNA的分段特性,如果两种病毒感染宿主细胞不同的流感病毒,一种病毒的基因片段重组期间与另一种病毒的复制。这个重组事件被称为抗原转变。新成立的病毒可能特别危险的如果一个人类适应应变获得基因(s)将其转换为高致病性毒株,或者高致病性毒株获得必要的基因(s)在人类感染和传播。要么场景预测提高世界范围内严重威胁,1957年和1968年一样(17,18]。

主要的流感大流行在20世纪,随着2009年H1N1大流行性流感被认为是通过抗原出现转变。1957年的大流行,也被称为是“亚洲流感”H2N2病毒,起源于中国南部和迅速蔓延到美国和欧洲的全球[造成超过100万人死亡19]。序列分析和生化研究表明这种病毒起源于重组或基因混合的禽流感病毒与人类流感病毒(19- - - - - -22]。虽然重组病毒并不是特别强,但高水平的与之相关的死亡率是由于受感染人群的免疫天真。也出现了类似的情况与1968年的流感大流行的“香港流感。“这种病毒的HA基因的H3亚型和起源于一个禽源PB1病毒聚合酶蛋白(21,23- - - - - -25]。这两个禽流感基因片段可行性与人类病毒,与更大的毒性和创建一个新的病毒感染人类的能力。此外,人群免疫天真的重组病毒,使健康影响更大。多的破坏和损失是由于抗原转移引起的流行病和抗原转移,预计下一次大流行的可能原因(26]。此外,证据表明抗原转移的犯罪者最严重的流感大流行。相信抗原转移负责第一和最严重的流感大流行在20世纪的1918年,全球估计有5000万人死亡(27- - - - - -32]。最近这个H1N1病毒的序列分析,称为“西班牙流感”,强烈表明,病毒直接从鸟类传播给人类来源(32]。

当抗原转移是一种强大的收购基因变化,抗原漂移导致基因组更微妙的变化。在流感病毒抗原漂移是指残留替换病毒的编码序列通过点突变(33]。由于缺乏校对功能的RNA聚合酶,流感期间不断积累突变在其基因组复制。这些突变可能保持沉默或者改变病毒的毒力和致病性。例如,如果一个高致病性禽流感病毒获得必要的突变,促进其有效地输入和复制的能力在人类中,病毒可以成为严重威胁人类。

病毒表面镶嵌着两个主要表面糖蛋白,血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA),在遗传变异(有很大的不同8]。此外,一个重要的离子通道蛋白,M2,存在于病毒粒子表面。血凝素和神经氨酸酶存在于病毒粒子表面大约4/5的比例:1,据估计400 - 600总峰值。HA负责调停进入靶细胞通过宿主细胞受体、唾液酸(SA)。NA在萌芽过程中扮演着重要的角色从宿主细胞通过释放子代病毒。到目前为止,16公顷和9亚型的亚型NA已确定(34,35]。这些亚型主要确定在不同的鸟类物种,如鸟类流感病毒的天然水库(7,8]。自进入感染,是第一个要求是至关重要的,我们在主机取向,了解其作用发病机理,以及哈子类型之间的差异和种专一性病毒的作用。此外,HA引来了最近的关注作为广谱中和抗体的目标(36,37]。

公顷已被证明是一个重要的行列式为流感病毒毒力和发病机理。基因组的研究1957 (H2N2)和1968年(H3N2)大流行表明毒性的主要贡献是由于人类和禽流感病毒株之间的HA段交换(24]。序列比较的1918其他甲型流感病毒(H1N1)病毒从不同物种显示,整个1918年流感病毒更接近于禽流感病毒比任何其他物种,即人类,这表明禽流感HA基因的突变积累使它更好地适应人类宿主。禽流感病毒基因组中的关键作用的突变是研究变异的重要性H5N1病毒基因组中可能持续感染的关键,在人类中虽然没有持续的人际传播报告(38,39]。

HA存在于病毒粒子表面的三聚物公顷₁和哈₂子单元由二硫键连接起来。这个表面糖蛋白是第一个合成为一个单一的多肽(HA₀)约550个氨基酸,这是高度N-glycosylated。HA组装成三聚物的粗面内质网(ER),然后再通过高尔基氏复合体的细胞膜。病毒的传染性,哈哈₀前体蛋白必须裂解到它的子单元,哈哈₁和哈₂(40,41]。如果哈不是裂解,融合病毒囊膜与膜的不能发生,因此,在靶细胞基因组的内容不能被释放。在结构层面上,HA的乳沟₀很重要,因为它揭示了疏水性的n端哈₂,融合肽插入主机膜在HA-mediated病毒/主机膜融合和病毒条目。内吞作用后,酸性pH值(5 - 5.5)环境触发公顷₂进行不可逆(42- - - - - -45]核聚变所需发生构象变化,使病毒和宿主细胞膜融合,释放出病毒基因组复制内容到细胞质开始(46]。

两个已知类蛋白酶参与哈₀劈理(47- - - - - -49]。第一个已知的蛋白酶类识别一个精氨酸裂解位点。哈哈这样的裂解位点在萌芽过程中在细胞表面处理或释放病毒颗粒分泌蛋白酶,如类胰蛋白酶克拉拉,一个trypsin-like蛋白酶中发现鼠肺的肺泡液体,血纤维蛋白溶酶、细菌蛋白酶(50]。这组特定的trypsin-like酶被发现在特殊细胞或在特定的器官,因此携带这种病毒HA有更多限制激活,感染能力,因此有限的复制和传播40,41,50]。由于这个限制,trypsin-like激活病毒通常被认为是低致病性。有趣的是,尽管低致病性通常与病毒的HA trypsin-like裂解位点,人类最高致病性流感病毒仅限于trypsin-like酶劈理(51]。enzyme-limited,限制网站的复制与网站的自然感染人类和鸟类,这被限制为上呼吸道束(人类)或胃肠道(鸟)20.]。

HA的其他变体包含一个多元共识裂解位点序列,R-X-K / rr,公认的subtilisin-like endoproteases, furin, PC5/6 [52,53]。这种蛋白酶表达trans-Golgi网络,因此HA在病毒被激活在exocytic路线成熟(53,54]。蛋白酶几乎是广泛表达,与此病毒裂解位点可以复制整个主机和引起广泛的系统性传播。由于这个特征,病毒与多元的网站通常被认为是高致病性菌株,如H5和H7菌株(53,55]。比较分析之间的入门级低致病性H5N2应变和高致病性H5N1毒株透露,主要的限制进入分裂网序列。更换单碱的裂解位点到多元的裂解位点HA增强HA-mediated条目(56]。然而,最严重的人类流感疫情记录,1918年的西班牙流感,没有多元的裂解位点正如前面所讨论的那样。相反,它有一个单一的精氨酸,突显出流感病毒的复杂性质及其毒性和致病性51]。

除了上述两类蛋白酶,涉及公顷以下蛋白水解酶激活:II型跨膜丝氨酸蛋白酶(TTSPs) TMPRSS2 TMPRSS4,人工气道trypsin-like蛋白酶(帽子)47]。虽然这些蛋白酶所知甚少,他们的活动可能另外与病毒的致病性和取向。

流感条目取向主要是由HA的约束力的偏好₁其受体,SA。SA一直被认为是唯一的流感病毒的受体。发现近70年前,在增加流感病毒鸡红细胞、细胞粘合在4°C (57]。转变温度37°C会导致病毒洗提,而不再添加新的流感病毒引起凝集。这一现象表明,除了绑定在红细胞表面分子,病毒携带receptor-destroying酶。后来发现细胞组件被病毒SA和治疗红细胞与纯化唾液酸酶霍乱弧菌预防凝集(58- - - - - -60]。这一发现是第一个证明SA作为a型流感病毒的受体。

SA)包含一个大家庭的糖分子。最普遍的这个家庭的成员是N-acetylneuraminic酸(NeuAc)。它主要存在与几个独特的组件作为一个六元环从戒指。SA的最重要的特性,对于流感,是自由的方式糖与宿主细胞表面。宿主细胞进行各种表面糖蛋白和糖脂,其中许多是高度修改。这些表面蛋白与终端修改SA流感条目中发挥着至关重要的作用,作为病毒受体附件和条目。SA)可以被附加到底层glycocalyx三个主要的连锁模式,α2、3、α2、6或α2、8 (61年]。而其他联系存在,这三个是最流行的哺乳动物细胞(62年]。

除了病毒入口,SA扮演同样重要的角色在决定主机取向。流感取向深受SA的联系,与禽流感和人类病毒优先利用不同的联系。禽流感病毒已被归类为主要α2、3具体,而人类病毒倾向于α2,6键(63年- - - - - -66年]。这些首选项已经建立了从研究SA分布在一个特定的主机,绑定病毒SA的蛋白质水平,以及研究分析复制这些特定的存在联系的效率。患病率的增加α2,3-linked SA的鸟类胃肠道与病毒的能力进入和复制在这里,因为它是自然感染鸟类的网站(23,61年]。人口的自然载体病毒,禽流感通常显示一些疾病症状(7]。由于胃肠道内的受体的高患病率,病毒复制最有效,通过废物排泄。另一方面,人类流感病毒主要利用SAα2,6构象上呼吸道(是非常普遍的23,65年,67年,68年]。SA联系在人类呼吸道鼻粘膜上皮细胞存在,鼻旁窦、咽,气管、支气管,所有携带α2,6 SAα2、3 SA被发现在nonciliated立方形的支气管和肺泡,以及II型肺泡壁细胞(69年]。基于这些数据,它是低水平的α2、3联系在上呼吸道被假定为一块有效的感染和复制α2、3喜欢人类的病毒。另一方面,流式细胞术研究使用指定的凝集素α2、3、α2,6 SA显示联系都出现在人类支气管上皮细胞α2,6 SA被绝大多数(70年,71年),暗示另一层复杂性的流感取向超出SA的偏好。此外,它仍然不清楚如果所有亚型流感病毒的呼吸道细胞的目标相同的子集和/或有相同的亲和力和热望α2、3、α2,6 SA的联系。除了终端唾液酸联系,特异性也受到内部联系以及修改内部低聚糖硫酸盐化作用、fucosylation, sialylation [72年,73年]。克服这种约束力的限制可能一步所需禽流感从人类更有效地传播。

SA的联系及其影响流感条目已经广泛在取向特征来确定它的作用;然而在2008年初额外程度的复杂性了。Chandrasekaran等人报道,流感取向的重要因素是底层glycocalyx的结构,而不是终端SA链接(74年]。通过一系列的分析,据报道,禽流感病毒喜欢SA在体拓扑。这个形状是采用SAs,两者兼而有之α2、3、α2,6,短底层多糖(s),并允许HA联系Neu5Ac在三糖和半乳糖糖图案。据报道,人类病毒喜欢一个伞状多糖拓扑,它是独一无二的α2,6 SAs与底层聚糖。这份报告也得出结论α2,6仅是不够的对人类传播,为禽流感病毒可以利用α2,6 SA短糖链,这表明病毒必须采取利用的能力α2,6 SA在糖链。得出结论,它是多糖成分,因此SA拓扑可能影响流感取向,不仅SA链接。

公顷的区域负责绑定SA被称为受体结合域(RBD)。这pocket-shaped抑郁症是位于membrane-distal中每个单体的三聚物的190公顷的结构和由螺旋(残留190 - 198),130年的循环(残留物,135 - 138年),和220年的循环(残留221 - 228)基于H3编号(25]。几个关键守恒的残留包括酪氨酸98、153年色氨酸,组氨酸183表单绑定口袋的底部,是至关重要的维持绑定口袋的结构基础以及与SA(形成互动75年]。序列分析从几株流感随着结构建模提供了伟大的见解中发挥关键作用的残留SA绑定偏好(25,76年]。

HA的结构研究表明,禽流感和人类流感病毒似乎是不同的在他们的rbd职位226年和228年(77年,78年]。鸟类往往谷氨酰胺和甘氨酸在各自的位置虽然人类携带亮氨酸和丝氨酸(78年- - - - - -81年]。鸟类的HA与这些残留物形成一个狭窄的绑定的口袋里α2、3受体而残留对人类的变化导致了更广泛的口袋里α2、6受体。无论是位置226还是228年绑定起着直接的作用,而他们似乎影响轮廓的口袋70年,82年]。这些差异在口袋形状拓扑关联与多糖的研究。此外,结果表明,一个喜欢lab-adapted应变α2,6绑定能够开关的偏好α2、3在的存在α2巨球蛋白,α2,6糖蛋白中发现高浓度在马血清65年]。基于这些和其他的研究看来,剩余226年和228年有一个重要的间接作用在SA绑定兼容性,因此偏好。

有趣的是,1918年的H1N1病毒HA进行谷氨酰胺226年和228年甘氨酸的鸟类α2、3受体,然而病毒能够绑定α2,6受体,证明在这些位置变化不改变受体结合所必需的30.]。1918公顷的进一步分析显示,一个从天冬酰胺谷氨酸在190位置负责修改绑定表型(30.]。此外,改变从天冬酰胺、甘氨酸在225年结合在190年增加呼吸道传播的病毒在雪貂模型中,进一步突出RBD残留的重要性。

更广泛的研究关注H3亚型表明人类病毒α2,6偏好有亮氨酸在226和丝氨酸在228,而禽流感病毒α2、3偏好有谷氨酰胺在226年和甘氨酸22863年,82年]。残留193年和218年也被牵连在H3亚型受体偏好的重要决定因素,然而具体残留变化尚未完全建立83年]。

同样,研究专注于季节性循环H1病毒发现禽流感和人类病毒在绑定的两个位置不同的偏好。在186年和225年的甘氨酸脯氨酸与相对应α186年2、3类型绑定,而丝氨酸和天冬酰胺225所青睐α2,6类型绑定(25]。有趣的是,禽流感和人类病毒的HA蛋白质谷氨酰胺在226和甘氨酸228。差异所反映出的H3和H1研究结合研究西班牙流感H1N1说明受体结合的复杂的性质,也就是说,并不是所有的A型流感病毒相同的行为,甚至在禽流感病毒株和人类的菌株。

最初的H5N1流感爆发以来在中国1997年,几项研究已经集中在RBD的这个特殊的病毒毒株。这些研究包括使用sialoglycoconjugates、水晶结构,和模拟计算机绑定化验(55,69年,72年,74年,84年- - - - - -87年]。残留已经涉及人类receptor-type绑定包括天冬酰胺227,天冬酰胺159,192年182赖氨酸和精氨酸。建议残留159、182和192年影响绑定通过稳定HA绑定口袋和维护结构完整性,这些残留物并不直接接触SA。谷氨酰胺的开关亮氨酸在226位置和甘氨酸,丝氨酸的开关位置228相当于从禽流感人类受体特异性受体,可以看到在H3病毒(86年,88年]。进一步研究专门针对HA /越南/ 1203/2004的H5N1病毒演示的重要性突变E190D也减少了绑定2,3联系,以及双突变体Q226L / G228S [86年]。除了H5N1 HA表面残留酪氨酸161最近涉及改变glycoconjugate识别和程控依赖项。替代161 -丙氨酸酪氨酸绑定偏好从N-acetylneuraminic酸转向N-glycolylneuraminic酸(87年]。重要的是要注意,不同菌株不同时间点的H5N1病毒在这些研究中使用的病毒爆发。

为了更好地理解自然获得突变的作用和加强他们的能力持续传播,最近的两项研究表明,只有四到五个氨基酸替换以及基因重组可能是足够的雪貂之间的呼吸道飞沫传播(89年,90年]。Herfst等人发现(基于H5编号)谷氨酰胺亮氨酸在222年和224年甘氨酸,丝氨酸临界残留改变唾液酸禽流感的特异性α2、3 SA的人类α2,6 SA。两个额外的替换,苏氨酸,丙氨酸在156年和103年组氨酸酪氨酸在扮演一个角色在扰乱N-linked糖基化和单体相互作用,分别。最后,一个开关从谷氨酸、赖氨酸在聚合酶627 PB2亚基被确认,这是一种常见的改变在哺乳动物流感毒株。Imai等人发现了四个替换,所有在哈。类似的结果Herfst et al .,发现替换的天冬酰胺赖氨酸220和谷氨酰胺亮氨酸222可以改变SA禽流感的特异性α2、3 SA的人类α2,6 SA。再次中断N-linked糖基化通过天冬酰胺154天冬氨酸在位置被确定和茎变化区域对应于苏氨酸异亮氨酸,享年315岁。

虽然SA和内的残留的连杆RBD病毒条目中起着重要作用,SA的glycoconjugate连接似乎是另一个重要的因素。朱棣文和维特克确定细胞缺乏GnT1基因缺乏终端N-linked糖基化,使他们缺乏甲型流感病毒入口(91年]。N-acetylglucosaminyltransferase GnT1基因编码的酶,参与修改N-linked聚糖在高尔基体。这些细胞缺乏N-glycoproteins,但仍然具有表面α2、3 SA和α2,6 SA。同时考虑这种表型,这变异的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞线有能力结合HA和表达足够水平的SA联系在细胞表面的附件。在这个突变CHO细胞系,完整的条目被阻塞,病毒粒子没有内源性。这些结果说明一个特定的角色N-linked甲型流感条目中糖蛋白,也许作为辅助因子在调节条目。

有证据表明SA没有必要为感染流感。人类H1N1病毒的HA显示绑定glycoconjugates除了SA (92年]。此外,流浪等人证明的能力desialylated Madin Darby狗肾细胞(MDCK)是感染了甲型流感病毒(93年]。尼科尔斯等人的研究表明H5N1病毒感染的能力上、下呼吸道细胞的存在与否α2、3 SA,被认为是进入这个病毒受体(94年]。此外,SA水平的敏感和nonsusceptible细胞不与α2、3 SAα2,6 SA的H5N1病毒(95年]。综上所述,可能障碍有效的人类感染H5N1病毒的人际传播并不是由于SA联系,而是由于低效使用或表达式的中介身份不明的条目。

对抗流感的传播,预防治疗和疫苗继续控制方法是至关重要的。疫苗是控制病毒的传播的主要方式,是基于灭活病毒减毒活疫苗病毒,或纯化病毒蛋白(s)非法强有力的中和抗体反应(96年]。这些疫苗,大多数目标的球状头地区哈,包含受体结合域,从而防止病毒感染细胞的附件。这些对另一种流感病毒中和抗体很少immunoresponsive,常常失去效力为相应的应变循环期间获得突变。此外,由于病毒不断获得基因变化的能力,很难预测的循环应变(s)为即将到来的一年。不匹配的疫苗株毒株(s)将提供几乎没有保护。

除了疫苗、抗病毒疗法开发可以分为两类,anti-NA和anti-M297年]。第一节课的抑制剂专门针对病毒的NA蛋白质,停止子代病毒的传播(98年]。流感在发芽过程中,新产生的子代病毒与宿主细胞表面通过HA蛋白质相互作用SA分子。NA函数识别这种HA-SA交互和SA一半劈开,释放病毒粒子(99年]。当前批准治疗流感感染包括NA抑制剂阻止这一步,从而防止释放病毒的进一步传播,在受感染的主机和因此给他人。包括在这一类抗病毒药物的两种最常用的疗法,扎那米韦(商品名乐感清)和磷酸奥司他韦(商品名达菲)治疗和预防甲型和乙型流感病毒。扎那米韦和奥司他韦磷酸盐是竞争性抑制剂的活性部位钠酶(One hundred.]。而扎那米韦和奥司他韦磷酸可以非常有效的治疗流感和疫情控制在2008 - 2009年流感季节,近100%的H1N1测试样本由疾病控制中心(CDC)被证明是对磷酸奥司他韦(101年,102年]。这种高水平的耐药凸显了需要开发新的抗流感的抗病毒药物。

另一类流感抑制剂,金刚烷,那些阻止病毒粒子表面的M2离子通道。M2离子通道是嵌入在病毒粒子脂质双分子层和促进氢离子运输,最终导致病毒粒子脱壳和复制在输入过程中(103年]。金刚烷衍生物,金刚烷胺和金刚烷乙胺,被批准用于治疗和预防甲型流感,因为只有类流感病毒M2蛋白(103年]。的疾病控制和预防中心以及世卫组织报告,大于99%的循环压力对M2抑制剂和建议停止使用。因此这些抑制剂时只使用一个特定的不抵抗的压力被认为是致病传染病(101年]。这些抗病毒药物,以及NA抑制剂,感染后提供一种治疗选择,然而因为并非所有a型流感病毒应对这些治疗,这些药物可能是无效的。此外,抵抗这些疗法或爆发的流感季节背后的紧迫性开发新的抗病毒治疗。

由于缺乏临床可用的抑制剂(s),目标的主要病毒表面蛋白,哈,最近的临床试验推进扩大流感治疗的曲目,包括药物目标哈,这是大多数中和抗体的目标(104年]。这些新药包括cyanovirin-N和thiazolides。Cyanovirin-N目标high-mannose低聚糖,中和病毒粒子(104年,105年]。thiazolides工作阻止哈转译后的的成熟104年,106年]。最近,几组已经确定了广谱中和抗体预防组1(包括哈子类型1、2、5、6、8、9、11、12、13日和16日)和组2(包括哈子类型3、4、7、10、14、15)A型流感病毒(36,107年- - - - - -109年]。这些广谱中和抗体(称为CR6261、F10和F16)进一步明显,他们目标的茎地区HA分子。该模型是通过定位杆区域,融合肽更具体地说,这些抗体能够防止暴露在酸性条件下的融合肽。这种诱捕机制阻止病毒膜融合与宿主的膜,锁内的遗传内容病毒粒子。CR8020额外stem-directed中和抗体,是积极反对组2 A型流感病毒。虽然不像上述活动广泛的抗体,CR8020可以利用与一组1中和抗体,提供一个连环出击哈子单元。

流感病毒将继续在动物和人类中循环流动,收购和交换基因组件一样。由于不断变化的遗传图谱,流感病毒将继续构成严重威胁,从经济和公共卫生的观点。继续研究和监测流感病毒进一步凸显了我们不能保持有效的流感疫苗和预防性治疗。未来的新的抗病毒药物,特别是那些提供广谱的保护,提供再接再厉在我们控制流感的感染和传播的能力。

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