角色在登革热病毒感染内皮细胞

文摘

登革热病毒引起两个严重的疾病,改变血管流体屏障功能,登革出血热(DHF)和登革热休克综合征(DSS)。血管的内皮是主要的流体屏障,最终登革热病毒感染的影响导致毛细管泄漏影响内皮细胞(EC)屏障功能。登革热病毒感染内皮的能力提供了一个直接对登革热意味着改变毛细血管通透性,允许病毒复制,并诱发响应招募免疫细胞内皮。最近的研究集中在登革病毒感染主要ECs证明了ECs有效地感染,快速产生子代病毒,引起免疫增强细胞因子反应可能导致发病。此外,感染ECs也被卷入加强病毒血症和免疫发病机理在登革热疾病小鼠模型。因此dengue-infected ECs免疫增强,有可能直接导致毛细血管通透性,病毒血症,免疫针对内皮。这些影响都牵扯到受感染的反应内皮登革热发病机制和合理的治疗目标的内皮和EC反应作为一种减少登革热病毒疾病的严重程度。

1。介绍

登革热病毒是由蚊子传播和感染5000万人每年额外25亿人生活在热带地区的风险(1- - - - - -3]。扩大蚊子的栖息地正在增加的范围登革热病毒暴发和严重疾病的发生与5 - 30%死亡率:登革出血热(DHF)和登革热休克综合征(DSS) (1- - - - - -3]。大部分患者无症状或显示轻微的症状登革热(DF),包括快速的发烧,病毒血症,头痛、疼痛,皮疹4]。登革出血热和DSS显示患者的症状DF除了增加水肿、出血,血小板减少,冲击1- - - - - -3]。尽管病人发展为登革出血热和DSS并不完全理解(3,5),锁定增强(正面)的登革热感染增加潜在的DSS和登革出血热3,6,7]。有四种登革热病毒血清型(类型1 - 4)和感染血清型容易使人感染更严重的疾病后,后续由不同登革热血清型。serotype-specific循环可交叉反应的抗体或既存的母体抗体可能有助于发展DHF / DSS通过促进病毒感染的免疫细胞,引起细胞因子和趋化免疫反应。在鼠抗体依赖性增强模型登革热疾病的观察到显著增加感染肝内皮细胞(ECs)的同时,严重疾病的发作(8),表明内皮的作用在一个immune-enhanced登革热感染疾病过程。

登革热病毒感染的主要目标组织很难确定,但病毒已经从人类血液分离,淋巴结、骨髓、肝、心、脾(9- - - - - -14]。登革热患者血液样本更容易获得比组织和产生大量的细胞因子反应的信息引起登革热病毒感染(1- - - - - -3,14- - - - - -18]。虽然许多这些细胞因子在DF病人,绝大多数的增加在登革出血热。登革出血热的反应包括更大的细胞因子的生产,总的来说,T - b细胞活化,补体的激活和T细胞凋亡3]。补体激活和高浓度的补充蛋白质C3, C3a, ca5的很重要,他们可以直接调理素作用,趋化性的桅杆和其他免疫细胞,和直接的局部释放血管渗透因子从肥大细胞组胺17,19- - - - - -23]。重要的是,细胞因子和补体因子响应作用于内皮和ECs的改变正常的流体屏障功能。

登革病毒感染免疫的能力,树突,内皮细胞促进免疫反应的作用作用于内皮细胞,毛细血管通透性增加5,24- - - - - -29日]。然而,毛细血管屏障功能的冗余特性表明,磁导率可能是多因素的在自然界中有许多因素在音乐会调节EC反应和permeabilize内皮。登革热感染ECs DHF / DSS中观察到病人尸检样本和小鼠登革热病毒疾病模型(8,9,14,30.]。这表明登革热感染ECs也可能有助于病理通过增加病毒血症,分泌细胞因子,调节补充途径,或改变内皮细胞和体液免疫反应的免疫目标。

等离子体成分包含由估计~ 10分泌的因素¹³ECs的身体,和尸检样本和登革热疾病小鼠模型清楚地表明血管ECs被感染(8,9,30.,31日]。血管的内皮是主要的流体屏障和登革热病毒诱导反应导致水肿或出血性疾病最终导致EC渗透率的变化。独特的EC受体,粘合连接处并且和信号通路对细胞因子,渗透因子,免疫复合物,凝血因子和血小板,通常行动一致,控制血管渗漏(5,32- - - - - -36]。病毒诱导内皮变化或免疫细胞反应有可能改变这一精心策划的平衡与病理结果(5,32- - - - - -35]。然而,很少有人了解登革热病毒感染ECs的作用在疾病或动力学、时机,并在病人ECs登革热病毒的复制。无法活动研究登革热患者的内皮和评估血液成分的相对容易导致关注免疫细胞而不是ECs。然而,内皮permeabilizing反应的最终目标。在这里,我们讨论的研究登革热感染ECs和潜在的登革热感染内皮为登革热发病机理。

2。人类对登革病毒感染的反应

登革出血热和DSS的严重的登革热病毒感染的表现,导致血管通透性增加,出血和休克3]。既存的登革病毒抗体的存在容易使患者感染严重疾病后的第二个登革热血清型(3]。无数的响应与登革热感染,可能导致疾病有关,但致病机制,导致登革出血热和DSS仍然模棱两可的1- - - - - -3,26]。登革热疾病过程的共同要素之一是增强免疫反应作用于内皮血管渗透性增加。尽管很明显,免疫细胞和他们的反应导致发病,内皮细胞,调节血管渗漏,不被认为是一个重要的组件的登革出血热和DSS (2,5,34,35,37]。

2.1。病人的研究

登革热病毒感染人类ECs的能力已经被记载在尸检样本的心脏,肝脏和肺(9,14]。在后期研究中,杰西等人报道正弦ECs的登革病毒抗原在肝脏以及巨噬细胞,淋巴细胞在脾脏,肺血管内皮,血液中的单核细胞和肾小管(9]。萨尔加多等人还演示了内皮细胞的病毒抗原的存在一个病人的心脏和小心肌血管内后期(14]。抑郁的心肌功能与出血性登革热病毒感染形式有关(38]。尽管没有登革病毒RNA在这些细胞中发现了原位杂交,病毒抗原摄取也没有证实。此外,没有观察到内皮形态学损害可以解释通过破坏内皮血管渗漏。然而,循环ECs的存在,EC标记(VCAM和ICAM)和血管性血友病因子增加抗原和促凝血的,特别是在登革出血热病人,据报道在其他情况下(39,40]。然而,尸检样本不考虑贡献ECs的登革热病毒感染在更早的时间点,可能导致病毒血症和免疫增强反应。动力学分析患者内皮的侵入性和尚未解决。一般来说,一些临床数据获得病毒接种至出现发烧和病毒血症(3]。因此,发现ECs感染登革热以来被边缘化的免疫增强反应被假定是完全来自免疫细胞。然而,各种机制存在ECs引起免疫增强细胞因子和补体反应招募免疫细胞的内皮或直接改变屏障功能EC(粘合连接处并且3- - - - - -5,41]。发现ECs被感染的病人建议直接手段登革热病毒感染内皮细胞可能会改变。此外,先前存在的抗体可能目标DV抗原在感染ECs,进一步导致immune-enhanced渗透率赤字在登革出血热和DSS。

2.2。患者对感染和标记DHF / DSS的反应

严重的登革热疾病的一个特点是高水平的细胞因子和趋化因子的存在包括IP-10, ITAC, il - 1β可以,白介素- 2引发、il - 10、il - 12, IL-13, TNFα,干扰素α,干扰素γMIF,咆哮,组胺和补充蛋白质C3, C3a, ca5的血液和组织中1- - - - - -3,14- - - - - -18]。在患者补体的激活和补充蛋白质的增加产品与疾病的严重程度(42- - - - - -45]。在一项由Avirutnan et al ., C5b-9复合物,complement-activated膜攻击复合体,和C3a上形成dengue-infected ECs的人免疫血清,虽然他们没有直接complement-mediated细胞溶菌作用[26]。C3a是一种过敏毒素,新兵肥大细胞和指导本地组胺释放,增加血管通透性17,19- - - - - -22]。高架C3a C5a,组胺与严重的渗透率有关赤字登革热病毒的病人和登革出血热和DSS的发展2,3,17,26,42]。他们的血液中存在严重的登革热疾病意义重大,因为这些患者过敏毒素直接裂解感染细胞和肥大细胞脱颗粒,导致组胺释放。

重要的是,细胞因子、趋化因子和complement-activating因素都可以分泌内皮和行动,影响电子商务监管的液体屏障功能和血管渗漏(5,32- - - - - -35]。登革病毒的感染内皮密友,额外的机制可能导致血管渗透性赤字通过直接和immune-enhanced疾病过程。登革热感染ECs可能引起趋化因子和细胞因子反应,进一步激活或者招募免疫细胞内皮和既存的可能目标登革热病毒蛋白的抗体显示在感染内皮。最近的分析主要EC转录反应表明,登革病毒强烈诱导免疫细胞激活细胞因子的分泌,趋化因子,补充因素,可能会导致免疫增强疾病过程(46]。由于渗透率是最终结果的反应,作用于内皮细胞,登革热感染ECs关键元素在DSS和登革出血热,必须考虑在动物和更全面在体外模型。

2.3。角色的NS1和可交叉反应的NS1抗体

登革热蛋白也可能增强DV发病机制中扮演关键的角色在ECs通过各种机制。特别是,NS1蛋白独特表达三种形式:胞质,细胞表面表达,分泌47- - - - - -49]。可溶性分泌NS1既高度丰富的和高度抗原(50]。同样,NS1抗体也存在于高数量和已被证明将表面的血小板和ECs (51]。因为ECs在稳定的接触血液,它们容易被附着可交叉反应的增强免疫细胞针对提升NS1抗体(51- - - - - -53]。这个目标,以及细胞内信号触发直接NS1抗体绑定,可能导致组织内皮功能障碍和血管渗漏通过EC激活(5,51- - - - - -53]。然而,尽管大量的NS1的抗体可以促进泄漏,血管通透性是短暂的和额外的贡献NS1一直探索在人类和小鼠模型。NS1还可以绑定细胞分泌硫酸乙酰肝素E主要出现在肝脏和肺ECs (54),随着细胞表面形式的NS1,可能会进一步招募循环抗体和免疫因素登革热感染ECs (55,56]。

分泌蛋白,登革热NS1蛋白调节古典补体激活绑定C4b结合蛋白,从而使得C4b [57]。因此,细胞表面表达的NS1 ECs可以作为平台C4b失活与古典补体激活途径。分泌NS1可能同样减弱补体激活绑定c1 / proC1s和C4在复杂,降低补体C4水平所需的激活(58]。NS1和NS1抗体组合在一起形成了一个强大的组合在登革出血热和DSS病人能够诱发或调节免疫和补充反应作用于内皮细胞,导致登革热发病机理(59]。奇怪的是,补体旁路激活补体因子B,在dengue-infected转录诱导内皮细胞(46),可能诱发C3a - C5a-directed趋化性和组胺释放绕过NS1补充规定。抗体靶向因子D,激活因子B通过解理,抑制在非人灵长类动物和一些补充和白细胞激活疗法已经开发了可以对抗C3a ca5的受体结合(60- - - - - -63年]。这些进展表明,替代途径可能是一个新的潜在的治疗目标减少登革出血热和DSS疾病的严重程度。额外的障碍稳定效应器的内皮也可能被认为是一种治疗的手段减少血管渗漏和炎症导致登革热发病机理(64年,65年]。

3所示。在活的有机体内登革病毒感染的动物模型

3.1。登革病毒感染的小鼠模型

进步在理解登革热发病机理一直受到缺乏合适的小鼠模型,复制人类细胞趋向性和疾病症状。在正常小鼠,登革热感染导致四肢瘫痪和小死亡率(31日]。最近mouse-adapted登革热病毒,严重的人类疾病的模拟方面干扰素(IFN)受体敲除小鼠AG129被用作登革热病毒动物模型(8,31日,66年- - - - - -68年]。器官损伤、出血、血管渗漏、病毒血症和细胞因子水平升高在人类观察到类似于登革热感染后AG129老鼠(66年,67年]。在一项研究中,效价高接种小鼠肿瘤坏死因子启动α全身的细胞凋亡的ECs,导致血管渗漏(69年]。然而,干扰素缺陷小鼠模型进一步复杂化登革热疾病过程的理解,因为他们不能完全模拟人类对感染的反应和缺乏干扰素反应限制登革热传播和诱导EC细胞增殖和修复。尽管有这些限制,目前的模型提供了新的见解登革热病毒感染登革病毒的发病机理和动力学研究允许ECs。

血管渗漏发生在AG129 mouse-adapted登革热病毒感染的老鼠和一些研究孤立murine-infected ECs脾脏和肝脏内(8,30.]。支持一个角色在调停严重的登革热疾病感染ECs,齐薇格等人最近报道,在subneutralizing dengue-specific抗体水平(ADE-mediated感染),大部分被感染的肝脏正弦ECs (LSECs)检测并与疾病严重程度直接相关(8]。没有证据表明ECs ADE-mediated感染的存在在体外(70年),尽管据报道肝细胞正弦表达Fcγ受体可能导致免疫增强感染肝ECs (71年]。在相同的研究中,粘膜感染巨噬细胞并没有增强的存在LSECs登革热抗体检测后发生感染,建议从LSEC感染病毒载量增加,但不是正面,增强免疫细胞感染(8]。这种现象的机制尚未确定,这些发现给ECs的作用重要性调停登革热发病机理的小鼠动物模型。因此,除了增加病毒血症,登革病毒感染ECs的能力在活的有机体内感染可能会提供一个方法来改变毛细血管通透性和诱导细胞因子反应的ECs招募免疫细胞,导致登革热发病机理。

3.2。小鼠模型的反应影响干扰素

由于干扰素调节中起着重要作用的病毒传播和内皮细胞的生长和修复(3,72年- - - - - -76年),重要的是要考虑后果的登革热感染发生在干扰素反应迟钝的小鼠模型。据说因为干扰素刺激EC扩散(76年),干扰素分泌的登革热感染细胞也可能导致血管修复登革热感染后,并没有IFN-signaling响应可以解释增强的登革热感染的发病机制在干扰素受体敲除小鼠AG129 [31日,67年,77年]。这没有废除抗病毒反应可能自然抑制感染(72年,74年]。同样,登革热NS5蛋白,干扰下游干扰素信号允许病毒复制通过STAT2退化,无法绑定鼠标STAT2 [78年,79年]。这些差异云dengue-infected老鼠和可能的解释结果为出血性贡献显著的反应,可能会或可能不会反映正常的致病机制。目前的工作正在进行,解决缺乏干扰素反应在老鼠和创建敲入小鼠,港口功能人类STAT2 [79年]。

3.3。非人灵长类动物模型

有限的研究也一直在进行非人灵长类动物(额定马力)作为动物模型。然而,额定马力显示几乎没有人类DF / DSS /登革出血热的症状,尽管检测病毒复制(80年]。基因分析感染后在额定马力透露一个强有力的抗病毒反应,与人类相比,几乎没有生产I或II型干扰素或炎性细胞因子(81年]。因此,小鼠模型仍然似乎是最合适的动物模型研究登革热感染,特别是在与EC细胞趋向性和反应。进一步的工作将继续探索新的鼠标适应,总有一天会产生动物模型,完全模拟人类对登革热感染的反应。

4所示。在体外感染内皮细胞

4.1。使用内皮细胞系为研究登革病毒感染

的困难分析内皮的感染在活的有机体内推动了在体外探索ECs的登革热感染。在体外从各种来源,ECs宽容登革热病毒感染和被用来研究病理生理变化发生在内皮后登革病毒感染。然而,并非所有的电子商务行是等价的,这通常导致混乱和矛盾的结果(82年,83年]。细胞系来源于内皮和上皮细胞融合不代表主要ECs和ECV304内皮细胞系已被证明是膀胱癌和自然界中尚未内皮84年]。但是,早期主要通过人类ECs允许调查登革热病毒感染,接近人类内皮dengue-altered EC响应的分析。

4.2。ECs复制和登革热病毒的受体

登革病毒复制在HUVECs人类脐静脉(ECs), LSECs, HPMEC-ST1.6R细胞(EC人类肺线),ECV304内皮细胞系(),和HMEC-1细胞(人类微血管EC线)(26,27,70年,85年- - - - - -89年]。最近在体外研究表明,有效的感染主要由登革热病毒ECs发生由于对乙酰肝素sulfate-containing细胞表面蛋白(HSPGs) [88年]。HSPGs,特别是硫酸乙酰肝素糖蛋白syndecan 2,也间接的登革热病毒的附件K562单核细胞(90年]。虽然具体HSPGs ECs仍然需要被定义,一个EC受体封锁有潜力减少病毒血症,登革病毒感染的免疫针对ECs,登革热病毒诱导ECs导致发病机制的变化。

4.3。Dengue-Infected ECs引发的反应在体外

几项研究都集中在细胞分子水平的变化或EC激活的标志,包括VCAM和ICAM [91年,92年]。登革热病毒感染移植细胞表面标记的EC激活可以触发的表达和释放各种细胞因子,趋化因子,和补充因素作用于邻近组织,ECs,循环免疫细胞。分析dengue-induced渗透性反应暗示EC渗透性增加在体外(93年]。虽然高效感染没有被核实在这项研究中,渗透率发生结合VE-cadherin减少,负责监管的流体屏障功能(粘合连接处并且93年,94年]。

额外的研究检查了感应或登革病毒感染后细胞因子的分泌主要HUVECs ECV304, LSEC-1, HMEC-1或HPMEC-ST1.6R细胞系(26,27,37,85年,87年,89年,95年]。HPMEC-ST1.6R细胞系的登革热感染增加il - 6和引发(6 - 8天皮。)以及血管内皮细胞生长因子(VEGF) [27,95年]。其他研究也指出咆哮,il - 6和/或细胞因子引起的引发dengue-infected ECs (26,37,46,87年),从而促进内皮的强有力的DSS /登革出血热患者趋化细胞因子。引发和咆哮,趋化因子能增加血管通透性局部景点的中性粒细胞(96年,97年]。分析转录变化引起针对登革热感染也显示小增加额外的细胞因子和抗病毒IFN-stimulated基因(27,37,46]。干扰素是高度登革热患者的诱导,这些发现表明,ECs可能会导致循环干扰素反应。

4.4。登革病毒感染的动力学在体外

据说登革热感染内皮细胞系诱导感染低水平(< 10%)和协调低级转录反应(26,85年]。然而,分析> 90%未感染的细胞在感染后在后期时间点(3 - 8天)很难准确评估登革热感染细胞的贡献。这是加剧了先天感染引发的抗病毒反应少数ECs的刺激干扰素反应> 90%未感染的ECs。

最近基本EC反应动力学分析登革热病毒感染描绘一个重要的内皮在登革热病的作用。主EC层~ 80%感染登革病毒和快速产生病毒感染后24小时(88年]。生产的子代病毒和感染的数量ECs感染后(单层膜减少2 - 3天内88年]。感染登革热病毒滴度后EC是几乎相同的病毒滴度在IFN-deficient VeroE6细胞(88年),这表明病毒调节ECs的早期细胞干扰素反应。事实上,缺乏病毒传播的报道在一些研究中,只有不到10%的ECs被感染(37,70年),符合的旁分泌作用产生的干扰素少量的最初感染的细胞。因此,在体外研究指出,受感染的内皮登革热病毒感染后病毒血症的可能来源。这些发现还强调的重要性评估后EC在早期感染的影响在活的有机体内感染,比病人更容易实现在小鼠模型的东西。

迅速恢复登革出血热病人恢复正常的内皮功能,这意味着一个瞬态效应和电子商务功能的早期恢复感染后(3]。快速高效感染内皮在人类难以评估,但是在体外研究表明,ECs迅速释放病毒感染。这表明登革热感染ECs可能导致登革热患者的病毒血症早期和现在的登革病毒抗原在EC表面可能的目标免疫细胞(88年]。ECs感染也可能引起细胞因子和趋化因子的响应可以直接作用于内皮细胞(26,27,37,85年,87年,89年,95年]。端点的ECs内皮功能在恢复患者的尸检或分析不考虑ECs的早期或瞬态感染观察在体外。EC单层膜中缺乏明显的传播和明显降低感染细胞在感染后2 - 3天(46)还表明,EC-elicited干扰素反应可能会限制登革热病毒的传播在体外,为高水平的循环登革热患者干扰素。有趣的是,干扰素治疗指导EC扩散和可能是一个响应限制病毒传播和激活EC修复过程(76年]。事实上,EC扩散在回应干扰素可以解释缺乏内皮损伤在登革出血热病人和血管的存在泄漏干扰素受体缺陷小鼠模型。

5。结论

内皮不是一个静态的频道,只是分离的血管周围组织(33- - - - - -35]。内皮动态引发反应,可能导致免疫增强和血管通透性登革热病毒感染。提供过一些假设来解释的发展严重的登革热疾病和免疫增强的反应明显影响内皮细胞的屏障功能,但致病机制,导致登革出血热和DSS仍含糊不清(1- - - - - -3,26]。血管内皮的漏登革病毒疾病和研究的一个核心组成部分讨论表明,登革热感染内皮细胞可能导致致病性免疫反应和免疫靶向内皮。然而,登革病毒感染ECs在发病机理中的作用需要明确在活的有机体内动力学研究是很难执行的病人。内皮对免疫细胞的能力导致毛细血管通透性的重要性进一步凸显了登革热感染ECs的发病机理。中央内皮的重要性在登革热疾病表明稳定流体内皮细胞的屏障功能可能是一个治疗方法减少血管漏登革出血热和DSS的病人64年,65年]。

确认

作者感谢Irina Gavrilovskaya Valery Matthys, Elena Gorbunova关键论文评审和有益的讨论。这项工作是由国家卫生研究院,NIAID拨款R01AI47873 PO1AI055621, R21AI1080984, U54AI57158 (NBC-Lipkin)。

引用

1. d . j . Gubler“登革热/登革出血热:历史和现状,“诺华基金会研讨会卷。277年,3-16,2006页。视图:谷歌学术搜索
2. s . b . Halstead“登革热”,《柳叶刀》,卷370,不。9599年,第1652 - 1644页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. s . b . Halstead“病理生理学”登革热,艾德。s . b . Halstead 5卷,页。265 - 326年,帝国理工学院出版社,伦敦,英国,2008年。视图:谷歌学术搜索
4. b·e·e·玛蒂娜·Koraka和公元m . e . Osterhaus“登革热病毒发病机理:一个集成视图,”临床微生物学检查,22卷,不。4、564 - 581年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. a·巴苏和c·查图尔维迪,”血管内皮:登革热病毒的战场,”《免疫学和医学微生物学,53卷,不。3、287 - 299年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 高田a和y Kawaoka锁定增强病毒感染的分子机制和体内影响,”评论在医学病毒学,13卷,不。6,387 - 398年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. s . b . Halstead“登革热抗体确定毒性,”纽约科学院上,卷1171,不。1,E48-E56, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. r·m·齐薇格、t·r·Prestwood和s . Shresta”增强感染肝脏正弦内皮细胞antibody-induced严重的登革热疾病的小鼠模型,”细胞宿主和微生物,7卷,不。2、128 - 139年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. k·杰西,m . y .方井斜,s . k . Lam和k . t . Wong“本地化的登革病毒自然感染的人体组织,通过免疫组织化学和原位杂交,”《传染病杂志》上的研究,卷189,不。8,1411 - 1418年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. a . Nisalak s . b . Halstead p . Singharaj s Udomsakdi s w·奈和k . Vinijchaikul观测与登革出血热的发病机理有关。3所示。病毒学研究的致命的疾病。”耶鲁大学生物学和医学杂志》上,42卷,不。5,293 - 310年,1970页。视图:谷歌学术搜索
11. m . r . Huerre:阮富仲局域网,p . Marianneau et al .,“肝脏组织病理学和生物相关5例致命的登革热在越南的孩子,”菲尔绍档案,卷438,不。2、107 - 115年,2001页。视图:谷歌学术搜索
12. l·罗森·m·t·德鲁埃和诉回复,“登革病毒RNA的检测逆转录-聚合酶链反应在肝和淋巴器官,但不是致命的人类感染的大脑,”美国热带医学和卫生杂志》上,卷61,不。5,720 - 724年,1999页。视图:谷歌学术搜索
13. l·罗森·m·m·钦和t U,“恢复与致命的登革热病毒从儿童的肝脏:反思疾病的发病机制及其可能的类比与黄热病,”病毒学的研究,卷140,不。4、351 - 360年,1989页。视图:谷歌学术搜索
14. d·m·萨尔加多j . m . Eltit k·曼斯菲尔德et al .,“心脏和骨骼肌是登革热病毒感染的目标,“儿科传染病杂志》上卷,29号3、238 - 242年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 凌j·芬克、f·顾l . et al .,“登革病毒感染宿主基因表达分析在细胞系和病人,”《公共科学图书馆·被忽视的热带疾病,1卷,不。2,p . e86 2007。视图:谷歌学术搜索
16. p . Avirutnan n . Punyadee s Noisakran et al .,“血管渗漏严重的登革热病毒感染:病毒蛋白类型的潜在作用NS1和补充,“《传染病杂志》上的研究,卷193,不。8,1078 - 1088年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. k . a . Stoermer和t·e·莫里森“补充和病毒的发病机理,”病毒学,卷411,不。2、362 - 373年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. t·l·t·h·阮h . y . Lei阮et al .,“登革出血热在婴儿:临床和细胞因子的研究资料,”《传染病杂志》上的研究,卷189,不。2、221 - 232年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. a·r·约翰逊、t . e . Hugli和h·j·穆勒埃伯哈德”从大鼠肥大细胞释放组胺的补充肽C3a ca5的,”免疫学,28卷,不。6,1067 - 1080年,1975页。视图:谷歌学术搜索
20. g·尼尔森,m . Johnell c . h .锤et al .,“C3a和C5a chemotaxins人类肥大细胞和通过不同的受体通过百日咳toxin-sensitive信号转导通路,”免疫学杂志,卷157,不。4、1693 - 1698年,1996页。视图:谷歌学术搜索
21. c . Kemper和d . e . Hourcade备解素:新的角色在模式识别和目标,“分子免疫学,45卷,不。16,4048 - 4056年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. c . Kemper l·m·米切尔l . Zhang和d e . Hourcade”补充蛋白质备解素结合T细胞凋亡并促进补体的激活和吞噬作用,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。26日,第9028 - 9023页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. m . Tuchinda b Dhorranintra, p . Tuchinda”组胺含量在登革出血热患者24小时尿,”东南亚热带医学和公共卫生杂志》上,8卷,不。1,第83 - 80页,1977。视图:谷歌学术搜索
24. a . l . s . John a . p . s .拉索尔教授h . Yap et al .,“免疫监视由肥大细胞在登革热感染促进自然杀伤(NK)和nkt招聘和病毒清除,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。22日,第9195 - 9190页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. a . Srikiatkhachorn“等离子体漏登革出血热,”血栓和止血法,卷102,不。6,1042 - 1049年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. p . Avirutnan p . Malasit谢利格尔,s . Bhakdi和m . Husmann“登革热病毒感染人类内皮细胞产生趋化因子的生产、补体的激活,细胞凋亡,”免疫学杂志,卷161,不。11日,第6346 - 6338页,1998年。视图:谷歌学术搜索
27. a . Azizan j .汗,c . Espino j .开采宝石者l·斯塔克和d . Kazanis“微分促炎细胞因子和angiogenesis-specific生产人类肺动脉内皮细胞,HPMEC-ST1.6R dengue-2和登革3病毒感染,”病毒学杂志》的方法,卷138,不。1 - 2、211 - 217年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. Kurane, b . l .英尼斯s Nimmannitya et al .,“人类登革热病毒的免疫反应。”东南亚热带医学和公共卫生杂志》上,21卷,不。4、658 - 662年,1990页。视图:谷歌学术搜索
29. 美国绿色,d . w·沃恩s Kalayanarooj et al .,“早期免疫激活在急性登革热疾病发展有关等离子体泄漏和疾病的严重程度,”《传染病杂志》上的研究,卷179,不。4、755 - 762年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. s . j . Balsitis j·g·卡斯特罗科罗马的et al .,”取向的登革病毒在小鼠和人类定义为病毒非结构蛋白3-specific疣状,“美国热带医学和卫生杂志》上,卷80,不。3、416 - 424年,2009页。视图:谷歌学术搜索
31. s . j . Balsitis和e·哈里斯,”登革病毒感染和疾病的动物模型:应用程序、洞察力和前沿,”登革病毒的研究前沿k·a·汉利和s . c·韦弗。,pp. 103–115, Caister Academic Press, 2010.视图:谷歌学术搜索
32. h·f·德沃夏克”,血管通透性等离子体,等离子体蛋白,与细胞:一个更新,“目前在血液学的意见,17卷,不。3、225 - 229年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. d . b .电影e . s . Pollak c·a·巴克et al .,“内皮细胞生理学和病理生理学的血管疾病,”血,卷91,不。10日,3527 - 3561年,1998页。视图:谷歌学术搜索
34. w . c . Aird“内皮作为一个器官系统,”危重病医学,32卷,不。5、补充s271 - 279、2004页。视图:谷歌学术搜索
35. g . Valbuena和d·h·沃克,“感染内皮作为目标,”年度回顾的病理1卷,第198 - 171页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. m·g . Lampugnani和大肠Dejana”,在粘合连接处并且内皮细胞调节船舶维修和血管生成,“血栓形成的研究补充2卷。120年,S1-S6, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. r . v . Warke k . Xhaja k·j·马丁et al .,“登革病毒诱发的小说改变人类脐静脉内皮细胞的基因表达,“病毒学杂志,卷77,不。21日,第11832 - 11822页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. s . Kalayanarooj d·w·沃恩s Nimmannitya et al .,“急性登革热疾病的早期临床和实验室指标,”《传染病杂志》上的研究,卷176,不。2、313 - 321年,1997页。视图:谷歌学术搜索
39. j .大肠时,b·里瓦斯大肠Romano et al .,“血管损伤的证据登革热疾病:展示高水平的可溶性细胞粘附分子和循环内皮细胞,”内皮,13卷,不。5,335 - 340年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. d . Sosothikul p . Seksarn s Pongsewalak Thisyakorn, j .酒鬼,”激活的内皮细胞,与登革热病毒感染儿童的凝固和纤维蛋白溶解,”血栓和止血法,卷97,不。4、627 - 634年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. m·g . Lampugnani和大肠Dejana内皮细胞功能的控制,粘合连接处并且”诺华基金会研讨会卷。283年,42,2007页。视图:谷歌学术搜索
42. p . Malasit”,补充和登革出血热/休克综合症”,东南亚热带医学和公共卫生杂志》上,18卷,不。3、316 - 320年,1987页。视图:谷歌学术搜索
43. 诉Churdboonchart: Bhamarapravati, p . Futrakul“交叉免疫电泳检测分割产品的第三补登革出血热。即观察病人的血浆,”美国热带医学和卫生杂志》上,32卷,不。3、569 - 576年,1983页。视图:谷歌学术搜索
44. k .西冈“登革出血热,血清补体水平”过敏和Immunologie卷,20日至21日。4、385 - 392年,1974页。视图:谷歌学术搜索
45. m . f . Shaio f . y . Chang, s . c .侯”患者血清补体活动从古典登革热,”事务皇家热带医学和卫生学会的,卷86,不。6,672 - 675年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. n . a . Dalrymple和e . r . Mackow内皮细胞引起应对登革热病毒感染,小菜吧”病毒学杂志,卷86,不。12日,第6415 - 6408页,2012年。视图:谷歌学术搜索
47. 美国Alcon-LePoder, m·t·杜洛埃,p . Roux et al .,“登革病毒非结构蛋白的分泌形式NS1由肝细胞内源性,积累在核内体后期:对病毒性传染性,”病毒学杂志,卷79,不。17日,第11411 - 11403页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. m·g·雅各布斯p . j . Robinson, c . Bletchly j·m·麦肯齐和p . r .年轻,“登革病毒非结构蛋白1表达glycosyl-phosphatidylinositol-linked形式的信号转导,”美国实验生物学学会联合会杂志,14卷,不。11日,第1610 - 1603页,2000年。视图:谷歌学术搜索
49. s . Noisakran t . Dechtawewat p Avirutnan et al .,“登革病毒NS1蛋白与脂质筏、协会”普通病毒学杂志,卷89,不。10日,2492 - 2500年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. d·h·Libraty p . r .年轻,d·皮克林et al .,“高循环水平的登革病毒非结构蛋白NS1早在登革热疾病与登革出血热的发展,“《传染病杂志》上的研究,卷186,不。8,1165 - 1168年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. a·l·c·f·林h . y . Lei Shiau et al .,“交叉反应从登革热病人血清抗体与内皮细胞和诱导损伤,”医学病毒学杂志,卷69,不。1,第90 - 82页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. a·l·c·f·林h . y . Lei Shiau et al .,“内皮细胞凋亡引起登革热病毒非结构蛋白抗体1通过一氧化氮的生产,”免疫学杂志,卷169,不。2、657 - 664年,2002页。视图:谷歌学术搜索
53. y s .林c·f·林h . y . Lei et al .,“抗体介入通过一氧化氮、内皮细胞损伤”当前的药物设计,10卷,不。2、213 - 221年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. p . Avirutnan l .张:Punyadee et al .,“分泌NS1的登革病毒高度通过与细胞表面的硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素E,”PLoS病原体,3卷,不。11篇文章e183 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. k·m·钟b·s·汤普森·d·h·弗里蒙特,和m . s .钻石”,抗体识别的细胞surface-associated NS1触发Fc -γ受体介导的吞噬和清除西尼罗河病毒感染细胞,”病毒学杂志,卷81,不。17日,第9555 - 9551页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. k·m·钟g . e . Nybakken b·s·汤普森et al .,”西尼罗河病毒非结构蛋白抗体通过Fc NS1预防致命的感染γreceptor-dependent和独立的机制。”病毒学杂志,卷80,不。3、1340 - 1351年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. p . Avirutnan r . e . Hauhart p . Somnuke a . m .,布罗姆m . s .钻石,和j·p·阿特金森,“绑定黄病毒非结构蛋白C4b到了NS1蛋白结合蛋白调节补体的激活,“免疫学杂志,卷187,不。1,第433 - 424页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. p . Avirutnan a . Fuchs r . e . Hauhart et al .,“补充组件的对抗由黄病毒非结构蛋白NS1 C4,”实验医学杂志,卷207,不。4、793 - 806年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. c·f·林,s . c .赵y l .萧et al .,”表达的细胞因子,趋化因子和粘附分子在内皮细胞激活引起登革热病毒非结构蛋白抗体1”免疫学杂志,卷174,不。1,第403 - 395页,2005。视图:谷歌学术搜索
60. t . e . Mollnes和m . Kirschfink”治疗补抑制策略”,分子免疫学,43卷,不。1 - 2、107 - 121年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. j·m·瑟曼d·m·克劳斯·g·吉拉迪et al .,“一种新型抑制剂的补体旁路防止antiphospholipid antibody-induced怀孕损失在老鼠身上,“分子免疫学,42卷,不。1,第97 - 87页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. b . p . Morgan和c·l·哈里斯补充疗法;历史和当前进展,”分子免疫学,40卷,不。2 - 4、159 - 170年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. a . Undar h . c . Eichstaedt f·j·克拉布et al .,“小说anti-factor D单克隆抗体抑制补充和白细胞激活狒狒的心肺旁路模式,”年报的胸外科,卷74,不。2、355 - 362年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. j . r . Teijaro k·b·沃尔什美国Cahalan et al .,“内皮细胞是细胞因子的中央协调器放大在流感病毒感染,”细胞,卷146,不。6,980 - 991年,2011页。视图:谷歌学术搜索
65. j . a . Pawitan“潜在的代理对等离子体泄漏,”ISRN杂志文章ID 975048卷,2011年,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. s . j . Balsitis k·l·威廉姆斯,r . Lachica et al .,“致命的抗体增强预防登革热病鼠的Fc修改,“PLoS病原体》第六卷,没有。2篇文章ID e1000790 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. j·k·w·g·k . Tan Ng, s . l . Trasti w . Schul g . Yip,阿隆索,“非mouse-adapted登革热病毒株的新模型严重的登革热感染AG129老鼠,”《公共科学图书馆·被忽视的热带疾病,4卷,不。4篇文章e672 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. s . Shresta k . l . Sharar d . m . Prigozhin p·r·比蒂和e·哈里斯,“登革病毒诱导的致命疾病的小鼠模型和血管通透性增加,”病毒学杂志,卷80,不。20日,第10217 - 10208页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. h·c·陈,f·m·霍夫曼j·t·龚y . d .林和b . a . Wu-Hsieh”病毒和肿瘤坏死因子α是内皮损伤的小鼠模型的关键登革热病毒诱导出血,”病毒学杂志,卷81,不。11日,第5526 - 5518页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. m . t . Arevalo p . j . Simpson-Haidaris z口,j·j·施莱辛格,和十斤,“主要人类内皮细胞支持直接但不依赖抗体增强登革热病毒感染,”医学病毒学杂志,卷81,不。3、519 - 528年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. k . Elvevold b Smedsrød,马丁内斯,“肝脏正弦内皮细胞:细胞类型的争议和混乱的身份,“美国生理学杂志》上,卷294,不。2,G391-G400, 2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. e . Navarro-Sanchez p·代斯普利司,l . Cedillo-Barron“先天免疫反应登革热病毒。”档案的医学研究,36卷,不。5,425 - 435年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. m . s .钻石和e·哈里斯,“干扰素抑制登革热病毒感染通过阻止病毒RNA通过翻译PKR-independent机制,“病毒学,卷289,不。2、297 - 311年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. m . s .钻石,t·g·罗伯茨,d . Edgil b, j .恩斯特·e·哈里斯,”调制的登革病毒感染人类细胞α,β和γ干扰素,”病毒学杂志,卷74,不。11日,第4966 - 4957页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. j·l·Munoz-Jordan g . g . Sanchez-Burgos m . Laurent-Rolle和a . Garcia-Sastre“抑制干扰素信号由登革热病毒,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷100,不。2、14333 - 14338年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. d·戈麦斯和n . c .帝国”,基本由IFN1人类内皮细胞增殖,刺激”免疫学杂志,卷170,不。11日,第5381 - 5373页,2003年。视图:谷歌学术搜索
77. a·j·约翰逊和j·t·Roehrig“新的小鼠模型为登革病毒疫苗测试,”病毒学杂志,卷73,不。1,第786 - 783页,1999。视图:谷歌学术搜索
78. j . Ashour m . Laurent-Rolle p . y .史和a . Garcia-Sastre“登革热病毒NS5介导STAT2绑定和退化,“病毒学杂志,卷83,不。11日,第5418 - 5408页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. j . Ashour j·莫里森,m . Laurent-Rolle et al .,“鼠标STAT2限制早期登革热病毒复制,”细胞宿主和微生物,8卷,不。5,410 - 421年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. m . c .卡塞蒂,杜宾,e·哈里斯et al .,“报告NIAID登革热研讨会的动物模型,”疫苗,28卷,不。26日,第4234 - 4229页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. c . a . Sariol j·l·Munoz-Jordan k .亚伯et al。”但不是细胞因子基因的转录激活干扰素刺激基因后主要与1型登革病毒感染恒河猴,”临床和疫苗免疫学,14卷,不。6,756 - 766年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. r·e·昂格尔诉Krump-Konvalinkova k .彼得斯和c·詹姆斯·柯克帕特里克“体外内皮细胞表型的表达:比较研究的主要分离细胞和细胞系,包括小说细胞系HPMEC-ST1.6R”微血管的研究,卷64,不。3、384 - 397年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. f·基斯林、c·哈勒和j . Kartenbeck”信息交流在人类细胞系展览ECV304内皮和上皮细胞特征,“细胞和组织的研究,卷297,不。1,第140 - 131页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. w·g·短剑,r·a·f·麦克劳德和h . g .德雷克斯勒”ECV304内皮是真的T24(膀胱癌):细胞系交叉-污染来源,”体外细胞和发育生物学,35卷,不。10日,558 - 559年,1999页。视图:谷歌学术搜索
85. 博世,k . Xhaja l .这几年会et al .,“interleukin-8增加产量的主要人类单核细胞和人类上皮和内皮细胞系登革热病毒的挑战后,“病毒学杂志,卷76,不。11日,第5597 - 5588页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. a . Bunyaratvej p . Butthep s Yoksan, n . Bhamarapravati“登革热病毒诱导细胞增殖和内皮细胞的形态学变化,“东南亚热带医学和公共卫生杂志》上补充卷28日,3,32-37,1997页。视图:谷歌学术搜索
87. 黄懿慧黄h . y . Lei h . s . Liu y s .林c . c . Liu和t . m .叶,“登革病毒感染人类内皮细胞和诱导il - 6和引发生产,”美国热带医学和卫生杂志》上,卷63,不。1 - 2、71 - 75年,2000页。视图:谷歌学术搜索
88. n Dalrymple和e . r . Mackow生产登革热病毒感染人类内皮细胞是由sulfate-containing乙酰肝素蛋白多糖受体,”病毒学杂志卷,85年,第9485 - 9478页,2011年。视图:谷歌学术搜索
89. d·拉维尔a·m·卡斯蒂略·m·c·多明格斯a . Escobar古铁雷斯和面向社会,“IL8释放,紧密连接,细胞骨架动态重组有利于渗透性增加的登革热病毒感染引起的微血管内皮单层膜,“普通病毒学杂志,卷85,不。7,1801 - 1813年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. 冈本k h .木下光男,c .镶花载体et al .,“登革热病毒株DEN2 16681利用特定的syndecan-2 glycochain蛋白多糖作为受体,”普通病毒学杂志,卷93,不。4、761 - 770年,2012页。视图:谷歌学术搜索
91. c·r·安德森,s . Wang Osiowy, a·c·Issekutz”激活内皮细胞通过antibody-enhanced登革热病毒感染的外周血单核细胞,”病毒学杂志,卷71,不。6,4226 - 4232年,1997页。视图:谷歌学术搜索
92. c . n . Peyrefitte b . Pastorino g·e·格劳j .卢h .土楼建筑和p . Couissinier-Paris“登革热病毒感染人类微血管内皮细胞从不同的血管床促进共同的和特定的功能变化,“医学病毒学杂志,卷78,不。2、229 - 242年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. b e·戴维·t·Takasaki, Kurane,“外周血单核细胞的渗透性增加登革热病毒感染内皮细胞血管内皮钙粘蛋白的差别与对这些基因”普通病毒学杂志,卷89,不。3、642 - 652年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. m . Corada m . Mariotti g·瑟斯顿et al .,“血管endothelial-cadherin体内微血管完整性的一个重要决定因素,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷96,不。17日,第9820 - 9815页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. 答:a . Azizan k•菲茨帕特里克Signorovitz et al .,“时间的VEGF upregulation人类肺动脉内皮细胞,HPMEC-ST1.6R DENV-1感染,2,3,4病毒,”病毒学杂志第四十九条,卷。6日,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. m . Rampart j . Van Damme l . Zonnekeyn和a·g·赫尔曼”粒细胞趋化蛋白/ interleukin-8诱导等离子渗漏和中性粒细胞积聚在兔皮,”美国病理学杂志》,卷135,不。1、21 - 25日,1989页。视图:谷歌学术搜索
97. m·e·w·哈蒙德g . r . Lapointe p h . Feucht et al .,”引发诱导中性粒细胞趋化性主要通过I型引发受体,”免疫学杂志,卷155,不。3、1428 - 1433年,1995页。视图:谷歌学术搜索

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版权©2012 Nadine a . Dalrymple和埃里希·r·Mackow。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。