蛋白激酶C:向根除潜伏的hiv - 1水库的途径之一

文摘

一个有效的手段来消除潜在的水库HIV-1-infected个体仍然是难以捉摸的。试图清除这些水库进行十年前没有成功。随后在进一步临床尝试5月以来被证明是我们的知识仍支撑潜伏状态的演化机制。尽管额外的hiv - 1新型分子拮抗剂延迟随后报道,这些候选人代理没有水库消融进行人体试验。本文概述的蛋白激酶C (PKC)通路可调制的小分子药物诱发潜在的hiv - 1的表达在细胞感染的水库。这些代理与看似测试选择癌症的副作用。因此,调制的PKC途径可能是一个可行的机制对hiv - 1油藏根除。

1。介绍

高活性抗逆转录病毒疗法(HAART) HIV-1-infected个人导致新陈代谢有效抑制病毒复制活跃细胞轴承集成病毒DNA。然而,一个小的人口感染细胞折射HAART治疗结果的静止和/或不积极表达病毒产品(1- - - - - -5]。这个小的细胞,主要由受感染的CD4细胞⁺休息的T细胞,构成了HAART-persistent潜在的储层。大多数细胞在这个沉默的水库一直一半生活(6,7)和隐藏在免疫监视,允许他们继续作为一个稳定的来源新创病毒生产在复活。根除这一战略水库都建立在这样的前提细胞激活,同时伴随着upregulation病毒表达将加速其消除(8- - - - - -11]。通常细胞激活的半衰期缩短细胞相对于其静,一个细胞,积极表达病毒抗原,将是一个更加有利的目标免疫间隙(12]。

前一段时间,一些临床试验试图消除或减少潜在的存在水库使用细胞活化剂,OKT3 - 2,主要目标t细胞反应(13- - - - - -18]。这些试验在治疗无效虽然水库病毒基因型改变人指出[19]。尽管如此,这些尝试清楚地表明一个更广泛的医疗设备的代理或多个临床干预措施被要求完成完整的难以捉摸的目标水库根除。这个医疗设备的候选人名单已发展到相当漫长。它们包括小佛波醇酯家庭内的疏水性药物化合物(20.),以及bryostatin-1,大环内酯物内酯(21]。佛波醇酯系列化合物,选择内酯调节蛋白激酶C (PKC)途径导致潜在的hiv - 1的表达20.,21]。染色质重塑代理(22- - - - - -26)并选择细胞因子,主要是白细胞介素或干扰素,也被证明移植病毒表达从潜在的前病毒。(27- - - - - -30.]。

显然,化合物移植潜在的hiv - 1的表达可能有临床实用程序对根除hiv - 1 HAART-persistent水库。有效地消除会代表治愈hiv - 1感染。本文将聚焦于PKC途径调制的小分子药物向这一目标。

2。蛋白激酶C通路的概述

蛋白激酶C (PKC)信号级联组成的,和由几个亚型(31日,32]。每个同种型展览选择特征以及不同模式的表达在特定的细胞类型。PKC级联,差别会影响受体upregulation或对这些膜和细胞骨架重塑,积极或消极的调节转录调节细胞内的特定的进程。这些活动可以让全球对细胞功能的影响,特别是增长、附件、分化、成熟、死亡(31日,32]。这些不同的功能通常是由PKC介导的磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基的下游信号因素(33,34]。这些磷酸化因素作为中介各种细胞信号转导的位置,以完成特定的效应功能。

3所示。刺激的PKC途径

PKC途径激活涉及的参与磷脂酶C (PLC)总科最自然的细胞过程的蛋白质。plc参与phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate (PIP)₂calcium-dependent方式)代谢和脂质信号通路。类似于PKC途径,PLC总科由许多亚型的激活模式,不同表达水平,催化调控、细胞定位,膜亲和力(33]。所有能够催化水解的皮普₂了两个重要的第二信使分子:甘油二酯(DAG)和inositol-1, 4, 5-trisphosphate (IP₃)。这两个微分细胞第二信使作用。知识产权₃分子扩散通过细胞质和绑定到内质网(ER)导致的钙通道(31日- - - - - -34]。ER的钙释放到细胞质是免费将重要的调控蛋白包括但不限于钙调蛋白和钙调磷酸酶。绑定的钙,钙调蛋白介导的关键生物的过程,如炎症、代谢、细胞凋亡、平滑肌收缩,细胞内运动,短期和长期记忆,神经生长,免疫反应(35- - - - - -37]。

PLC的其他副产品乳沟,DAG可以激活PKC与钙(合作31日- - - - - -33]。磷酸化的激酶活性PKC然后各种蛋白质磷酸化的目标,这些目标反过来通过选择信号通路转导信号广泛。这些最初的事件,请看图1。重要的是,天然或合成佛波醇酯,比如phorbol-12-myristate 13-acetate (PMA),肿瘤促进剂,或prostratin,肿瘤促进佛波醇,以及选择像bryostatin-1内酯可以作为模拟或类似物的DAG调节PKC途径活性的诱导潜在的前病毒的表达(20.- - - - - -22]。

4所示。PKC同种型特异性和行动

所有PKC包括监管域拴在催化域(31日,32]。有两个主要类别的PKC蛋白亚型。Calcium-dependent古典PKC (cPKCs),他们的活动需要钙,而calcium-independent亚型(nPKCs)不。cPKCs (α,β我,β二世,γ)是钙和DAG-dependent,而小说PKCs (δ,ε,η,θ)calcium-independent但DAG-responsive。第三类PCKs称为非典型包括亚型ξ和λ/ l,唯一缺乏钙和DAG反应(31日,32,38]。

一个高度保守的cysteine-rich主题管理地区的大多数PKC充当DAG具体对接受体以及佛波醇酯像PMA (31日]。这种守恒的DAG / PMA-binding域,称为C1,结合两个锌离子锌指状结构是由六个半胱氨酸和两个组氨酸(38,39]。C1域显示一个疏水表面亲水周围间隙。研究表明DAG,佛波醇酯或DAG内酯结合C1隐藏的亲水间隙减少明显的电荷域(38- - - - - -41]。这有助于疏水作用的PKC复合物的胞质部分质膜或其他膜细胞表面(38- - - - - -41]。PKCs的易位复合物与DAG或DAG类似物的质膜和其他亚细胞本地化发起PKC激活级联。感兴趣的是各种佛波醇衍生物,与不同的亲和力C1 PKC领域,引起不同的细胞反应以及这些反应的程度持续包括upregulation潜在的hiv - 1的表达原病毒(20.,40]。

5。PKC-Mediated Upregulation潜伏的hiv - 1水库

的non-tumor-promoting deoxyphorbol酯激活PKC成为候选人的hiv - 1根除潜在储层研究最初在美国国家癌症研究所(NCI)。NCI调查几个民族植物学的化合物的抗病毒特性包括小说佛波醇酯,prostratin。Prostratin第一次被确认为新西兰有毒植物的成分Pimelea prostrata(42]。所观察到的民族植物学家保罗·考克斯prostratin后来发现在植物树皮提取物,Homalanthus高寒草场,使用本机在萨摩亚岛部落治疗黄疸(43]。在此基础上推测有抗病毒特性。NCI纯化化合物的初步调查显示,prostratin抑制传染性病毒性传播,但容易调节潜在从静止感染hiv - 1细胞系,ACH2和U144,45]。高效抗逆转录病毒疗法的介绍之前,几乎没有兴趣进一步调查一个代理,将产生额外的病毒从细胞内HIV-1-infected病人。

prostratin的效用进化的观点随后到来的鸡尾酒疗法。HAART强有力地阻止病毒蔓延,可能包括任何病毒,可以从潜在的病毒DNA随后被表达。因此,prostratin提出了作为辅助治疗的候选人与鸡尾酒疗法根除潜伏水库通过细胞激活没有病毒蔓延的危险或潜在储层再播46]。重要的是,早期的研究清楚地表明,prostratin和其他non-tumor-promoting佛波醇酯,包括12-deoxyphorbol-13-phenylacetate(民进党),容易激活潜伏病毒从初级HIV-1-infected病人休息T细胞(20.,46- - - - - -48]。这种能力已经证明最近也DAG的内酯类似物作为PKC-modulating代理(21,40]。

感兴趣的是PKC的微分针对佛波醇酯和某些合成或天然DAG模拟内酯。例如,潜在的hiv - 1的感应是由PKC的顺序动作α和PKCθ亚型在PMA或prostratin-treated T细胞(49通过PKC)而bryostatin-1治疗完成激活α和PKCδ(21]。

激活PKC对碘氧基苯甲醚的结果或调制佛波醇酯和结构相关的代理出现下游通过转导至少ERK1 / ERK2增殖蛋白激酶通路(50]。如图1,这个途径刺激IKK-dependent磷酸化和退化的我κBα,导致激活NF -κB (50,51]。如图2,免费的NF -κB是然后胜任易位和绑定网站增强地区的hiv - 1长末端重复(LTR)。NF -的绑定κB的LTR需要高层次的hiv - 1 RNA转录和upregulation水库潜在病毒的表达。NF -κB upregulation水库潜伏病毒DNA的细胞是主体性的刺激激活蛋白1 (AP-1)。AP-1活动是通过物刺激和增殖蛋白激酶信号通路引发上游的PKC行动50,51]。如图2转录因子AP-1, sp 1、承认GC-rich序列,他们的结合位点位于地区hiv - 1 LTR增强剂。很可能NF -κB AP-1和sp 1合作来实现健壮的潜伏病毒宿主的表达式;然而,Nf -κB似乎中央中介潜伏前病毒表达(51- - - - - -53]。PKC激活的一个辅助活动是乙的磷酸化,一个病毒编码的配件所需蛋白质转录延伸生产完整的hiv - 1 rna (54]。

6。担忧的调制PKC活性

有持续的担心PKC的临床使用调节器为根除hiv - 1储层,特别是佛波醇酯化合物的家庭。如前所述,佛波醇酯激活PKC在多种细胞类型提高系统性作用在治疗病人的问题会比必要的考虑到更广泛的细胞类型有限的潜在储层需要针对根除。

在体外研究表明,PMA进步单核细胞和巨噬细胞表面标记物的表达在promonocytic和粒细胞白血病细胞系以及主要白血病细胞(55]。细胞分化的迹象在回应PMA和其他佛波醇酯包括形态学改变,减少的速度复制和细胞纤维网络的重构导致细胞坚持塑料增加或减少信息联系(46,55]。进一步,受体表达的变化影响反应外部或内部细胞信号。

改变信息接触和细胞凋亡的诱导佛波醇酯暴露可以很容易地证明,在图很明显3。细胞系,代表永生化胚胎肾293 - a和转换Jurkat T淋巴细胞,治疗浓度的prostratin和PMA作为显示在图3。DMSO作为消极的控制。增加了proapoptotic感应荧光染料1小时后处理。两种现象随处可见。荧光显示细胞发生凋亡的焦点在较高的佛波醇酯浓度增加。如图3,通常附着293细胞分离的塑料盘,变得圆润,而Jurkat t细胞在悬浮分散聚合和回归圆形态。在PKC调制药剂的影响细胞已经被充分研究过,PKC的后果在组织和器官系统没有调制。我们最近的观察在斑马鱼调制PKC活性表明,佛波醇酯的浓度,容易移植潜在的hiv - 1转录,不引起斑马鱼胚胎发育或致命的效果或早期幼虫56]。

绝大的担忧对于某些佛波醇酯是促进肿瘤的政府57,58]。细胞转化是一个臭名昭著的财产PMA的发生通过PKC的持续行动α(58]。重要的是,PMA-related佛波醇对抗PMA-mediated肿瘤促进PMA (59]虽然DAG内酯似乎不太可能调解细胞转变为PKC亲和力较低的结果α和优先目标PKCθ(21,60]。

PMA的毒性资料,或者称为12 -O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA),已被临床评估。低剂量管理病人导致瞬态发热和轻微的呼吸困难61年]。没有注意到肾脏或肝脏并发症虽然一个病人遭受癫痫大发作癫痫在接收后血小板输血PMA管理。集体,明显的临床副作用的佛波醇酯或大环内酯物内酯管理病人包括呼吸窘迫综合征、低血压和其他毒性由于释放促炎细胞因子通过非特异性细胞激活(61年,62年]。在一项研究中,肌痛和局部静脉炎dose-limiting副作用bryostatin-1管理(63年]。

7所示。PKC调节器适合临床使用是认真的吗?

已经观察到结构变异在佛波醇酯的代理商有不同的效力,上调潜伏病毒表达可能与微分PKC同种型亲和力效应目标(20.,40,59]。在体外佛波醇酯的浓度,upregulation潜伏病毒的病人所需的主要细胞,在0.1的范围μ米到10μM作为单一治疗代理(20.,45,46]。的机械基础的差异有效浓度的代理与化学结构的变化。如图4PMA和民进党有扩展的疏水端组不存在于prostratin的基础结构。这些疏水实体向外暴露的PKC /佛波醇复杂,可能与和保留在质膜复合物导致持续的PKC行动。这种持续的行动会加重选择过程包括肿瘤促进或非典型的细胞凋亡prostratin治疗相对于PMA和民进党在类似的浓度。这些观察的基础上,提出辅助PKC激活物的毒性可以最小化通过改变选择活性组最有利的临床指标。

朝着这个目标,哈默等人合成和测试活动的几个DAG类似物受体激动剂的PKC途径(60]。在评估当中,LMC03有力和LMC07低于其他佛波醇移植促炎细胞因子,肿瘤坏死因子-α。这些化合物也有CD4的表达下调细胞表面表达能力降低,趋化因子受体CXCR4在A3.01细胞。

最近,马尔克斯等人证明phorbol-13-stearate有效激活潜在的hiv - 1表达10倍比prostratin[强有力地40]。PMA和prostratin, phorbol-13-stearate刺激IKK-dependent磷酸化和退化的我κ随后激活NF - Bκb。有趣的是,phorbol-13-stearate PKC同形像易位的治疗结果α和δ不同的细胞车厢比prostratin和PMA (40]。临床管理这些PKC-modulating衍生品尚未报道。

8。结论

正在努力制定新的铅化合物,移植潜在的HIV - 1通过PKC调制承担临床副作用最小,似乎是一个理性的态度消除潜在的HIV水库。微分PKC同种型目标可能是重要的因为那些调节下游PKC PKC的同形像α,表现出更少的有害的细胞和组织的副作用。一个单一的治疗方法将不太可能实现完整的水库消融多个分子机制可以引起或保持hiv - 1延迟(64年]。鸡尾酒疗法使用的教训表明,某种形式的联合治疗与水库根除代理,以及多个剂量,可能的效用。尽管如此,治疗,显著加快水库衰变的过程中,应该被视为一个重要的进步对治疗hiv - 1感染的目标,以及引人注目的,考虑到相当大的费用和显著的副作用与鸡尾酒疗法的长期管理。

承认

作者扩展他们的感谢Aeran沃尔顿优秀编辑援助。

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