文摘
细胞外囊泡(微泡),如液和微泡,包含各种各样的分子包括蛋白质,脂类和核酸。微泡的出现主要源于多泡体或芽从质膜。在这里,我们审查的微泡病毒装配和释放途径的生物起源和方面。疱疹病毒和逆转录病毒,其他人,招募几个元素的微泡生源论通路功能病毒释放。此外,非传染性的多向性的病毒样囊泡可以发布,包含病毒和细胞组件。我们突出微泡的异质性函数在病毒感染中,解决微泡可以阻止或增强感染,或通过旁观者行动导致免疫失调的免疫系统。最后,内源性逆转录病毒和逆转录转座子元素存入我们的基因组数百万年前可以释放细胞内微泡,暗示着一种病毒的起源进化保守的微泡系统或者系统virus-vesicle协同依赖性。还需要更多的研究来进一步阐明复杂函数的各种病毒感染过程中产生微泡,可能揭示新的治疗策略。
1。介绍了细胞外囊泡
各种各样的囊泡正在积极从活细胞释放到细胞外空间的内容反映了细胞成分和生理状态(审查[1- - - - - -3])。多年来,不同类型的细胞外囊泡有各种名称,包括液、微泡,外皮层,微粒,病毒颗粒,病毒样颗粒,oncosomes。每个泡亚型的特点和正确的命名法是目前正在紧张的学习。这里,我们将把他们在一般条件下,微泡。微泡携带RNA (mRNA, microRNA (microRNA)和非编码序列),cDNA和基因组序列,蛋白质和脂类和一个大的组成部分(参见上面的评论,以及4,5])。在释放这些微泡可以移动在细胞外空间,要么是被邻近的细胞或退化。他们还可以进入邻近的体液,如体循环和前往遥远的网站。事实上,他们发现了丰富的血液(血清和血浆),尿,母乳,汗水,唾液,腹水,脑脊髓液(CSF) (3- - - - - -7]。至少两个不同的微泡的释放机制已被描述为两个亚型:(1)从多泡体exosomes-derived(多功能车辆总线)和(2)microvesicles-derived从质膜。有趣的是,这两种机制有很大的重叠与病毒释放和生物转化(总结图1下面将进一步讨论)。
液直径范围从30到100海里,是由内心萌芽的腔内部水泡隔间来源于核内体(8]。这些endosome-derived隔间囊泡内积累,它们被统称为多功能车辆总线。这些多功能车辆总线可以针对通过溶酶体降解途径,或者他们可以与质膜融合将他们的内部囊泡释放到细胞外空间。这些融合的确切机理和动力学和发布事件尚未完全阐明,可能不同在不同的细胞类型(9]。例如,损耗小时(一个ESCRT-0组件)导致外来体分泌减少的树突状细胞刺激释放卵清蛋白和钙离子载体(10]。少突胶质细胞另一方面似乎液的分泌机制ESCRT独立和依赖神经酰胺(11]。由海拉细胞被发现涉及外来体释放Rab27a / b (12,据报道,p53扮演一个角色在外来体释放nonsmall细胞肺癌细胞系(13]。Rab11也已被证明能够参与释放液多功能车辆总线的多功能车辆总线的代理在拘束/对接促进同型的质膜融合,在钙的存在14]。此外,TBC1D10A-C Rab35抑制剂,导致胞内积累endosomal囊泡和外来体分泌受损15]。
流微泡是直接从质膜向外公布的萌芽和往往是大直径(> 100 nm)和更多的异构的大小(16,17]。此外,这种释放过程可能由局部细胞骨架动力学控制,用小细胞质membrane-covered突起分离和被释放到细胞外空间(18)的激活GTPase ARF6 [19]。有趣的是,最近的观察表明,virus-independent出芽的质膜可由核内体等离子体膜TSG101搬迁,著名的成员ESCRT-I复杂,经常提到作为一个外来体标记(20.]。这种类型的萌芽是拓扑相同的内心萌芽限制膜的多功能车辆总线和病毒装配在质膜,在质膜的外表面微泡的外表面。事实上,某些肿瘤细胞脱落retroviral-like囊泡,可以丰富因为增加内源性逆转录病毒的转录序列(17,21从基因组的整体hypomethylation],结果22]。一般来说似乎明确区别病毒和微泡基于成分和功能正在消退,尽管它们可以分开囊泡释放在程序性细胞死亡的后期由于这些后者囊泡,称为凋亡气泡(2),甚至更大的大小(23]。
微泡的角色在细胞间通信目前收到关注。从供体细胞释放后,微泡可以被邻近的细胞或通过体液货物交付到受体细胞在遥远的地点。虽然很多细节缺失,细胞吸收的微泡似乎靠,至少部分中的特定识别(24),可以由直接微泡与质膜的融合或内部微泡的吸收。例如,Quah et al。25)表明,旁观者天真的B细胞迅速激活通过收购的抗原激活B细胞通过microvesicle-mediated膜转移。以类似的方式CD41从血小板内皮细胞和肿瘤细胞转移,导致增加proadhesive受体细胞的属性(26,27]。微泡之间穿梭mRNA细胞和受体细胞生理状态的影响,以及外部压力刺激细胞反应(28]。此外,microrna转让液(6,29日,30.]。例如,mir - 146 a是显示前列腺癌细胞转移到受体的抑制导致扩散(31日),最近microrna可调节免疫反应液中被发现母乳(32]。此外,在肿瘤微泡逆转录转座子序列尤为丰富,tumor-derived人类内源性逆转录病毒(HERV)序列可以被转移到正常的人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)通过微泡增加导致长期HERV-K mRNA水平(17]。这表明,肿瘤细胞转移这些移动遗传元素通过微泡邻近的正常细胞从而调节他们的基因型和表现型。
2。病毒和微泡
Microvesicular脱落细胞的膜组件和释放内部endosomal-derived液对细胞是重要的沟通和调节免疫反应的9,54- - - - - -57)(表1)。虽然微泡的释放进行了广泛的调查,最近挑战是发现的具体机制,指导蛋白质排序和络合成流微泡和液在不同的细胞类型。细胞分泌已报告高度传染性曝光后指定的微泡或各种细胞的激活条件下5,54,56,58]。通过包装和传输的功能蛋白质,信使rna / microrna的,和其它胞质成分,发现了微泡是有益的宿主细胞或传染性代理(37,43]。感染病毒的细胞被证明是有用的在早期的研究来阐明microvesicular脱落的作用在细胞间的沟通55,56]。在广泛地研究病毒对微泡是单纯疱疹病毒(HSV),人类免疫缺陷病毒(HIV),和致瘤性疱疹病毒,eb病毒(EBV)。每个病毒具有独特的属性,承担保护免疫攻击。这里,我们概述重要的免疫调节步骤占据微泡排序和释放在这些和其他相关病毒。病毒的保护依赖于微泡释放感染细胞。微泡感染细胞释放的含有特定组件的细胞和病毒,其中许多促进病毒粒子的能力持续在一个充满敌意的抗病毒免疫环境(44,55,56,58]。根据病毒类型,在某些情况下,病毒的阶段周期,细胞间流程精心产生特定的细胞和免疫的结果(56):(1)逃避宿主的免疫系统,(2)入侵,(3)复制和(4)持久性(总结部分在图2下面将进一步讨论)。
2.1。逃避宿主的免疫系统
在原发性病毒性感染、体液和细胞介导宿主免疫反应,如生产中和抗体和细胞毒性t细胞攻击感染细胞受聘为病毒的破坏。早期逃避策略采用病毒干扰完全消除病毒,让它持续下去。在1型单纯疱疹病毒感染微泡的释放,原名L-particles含有病毒被膜蛋白和糖蛋白,能为生产'周围的细胞感染和减少免疫排斥反应(48- - - - - -50]。此类病毒样囊泡缺乏病毒衣壳和DNA,从而无法产生自己replication-infective循环细胞(49- - - - - -51]。然而,一些病毒皮蛋白质包含在它们立即早期转录因子可以产生快速转录激活后到达完整的病毒粒子(48,52]。另一个观察1型单纯疱疹病毒逃避策略是针对MHCII分子处理通路由病毒包膜糖蛋白B (gB) [37]。抗原递呈细胞(apc)经常排序MHCII表面受体HLA-DR MHCII隔间进行处理。这个途径的主要作用是将多肽抗原免疫系统为了引出或抑制T -(助手)细胞反应,刺激b细胞抗原抗体的生产(37]。1型单纯疱疹病毒与HLA-DR gB夫妇,导致整理外来体通路与表达在细胞表面。络合gB-DR有效劫持细胞抗原呈递机械、防止进一步的加载和肽,此外,增加微泡生产(37,53]。这最后一步释放额外gB-DR复合物进入宿主免疫微环境,促进抵抗病毒的免疫攻击,在某些情况下产生旁观者t细胞tolergenicity或无力37,53]。在艾滋病毒的情况下,微泡包装和传播病毒编码的Nef蛋白质损害适当的不成熟MHCII /不变的链的内吞作用,抗体类开关,溶酶体降解病毒多肽允许HIV病毒逃避免疫识别(37,38]。EBV,人类巨细胞病毒(CMV)和丙型肝炎病毒(HCV)也发现意味着逃避免疫反应利用微泡,如下面所讨论的。
2.2。入侵和宿主细胞内的复制
液和微泡可以同时包含元素的细胞,以及从入侵的病毒粒子(54]。这些微泡循环后,他们遇到并输入敏感细胞,可以提高他们对病毒感染从而增加系统性传播病毒的幼稚细胞。对于人类巨细胞病毒感染细胞释放的微泡目前c型凝集素家族分子表达树突用干细胞在病原体检测复杂的捕获和内化巨细胞病毒糖蛋白b可以随后分发到其他细胞这个复杂的微泡,从而增加这些细胞的敏感性巨细胞病毒(59]。找到一个类似的机制对于丙肝病毒。在HCV-positive患者中,细胞膜蛋白的研究伙伴的丙肝病毒包膜糖蛋白,E2。细胞外释放E2-CD81复合物微泡内允许增加virus-fusing能力和传染性以前幼稚细胞(60]。微泡轴承E2-CD81复杂,含有丙肝病毒RNA的显著的重要性已报告感染甚至在中和抗体的存在60]。有趣的是,丙肝病毒已被证明释放三种表型不同的微泡在变量传染性从高到低60]。然而,微分释放这些微泡在丙肝病毒发病机制还有待阐明。
2.3。微泡对病毒感染导致宿主免疫力
相反,microvesicular释放可能导致病毒宿主免疫系统的攻击。例如,在早期的巨细胞病毒入侵步骤,巨细胞病毒抗原从感染上皮细胞转移(ECs)通过EC-derived微泡apc (43]。这些装甲运兵车不是发现感染细胞,但呈现更容易感染随后遭遇病毒(43]。虽然这是一个主要传染性病毒入侵和复制策略,不经意间转移装甲运兵车轴承巨细胞病毒抗原在器官移植作为标记目标异物组织宿主的免疫系统。窝藏这些敏感的装甲运兵车的职业主机和持续microvesicular脱落增加t细胞监测和流入到嫁接组织,从而加剧了同种异体移植物排斥反应(43]。微泡也可以促进先天免疫反应的病毒,例如,当观察到艾滋病毒,转移特定抗病毒的胞嘧啶核苷脱氨酶通过液抑制艾滋病毒复制(61年]。此外,病毒样囊泡可以用作疫苗接种策略,和最近嵌合病毒样囊泡工程使用冠状病毒和流感蛋白质功能的混合物作为一个潜在的严重急性呼吸系统综合症(SARS)病毒疫苗(62年]。
2.4。进一步的应用
病毒可以使用各种微泡运输机制作为一种生存策略,而在其他情况下,宿主的免疫系统可以利用微泡细胞信号和主机的保护。微泡可以直接激活或抑制细胞反应,诱发或促进感染,和材料转移到改善或阻碍宿主免疫识别(9]。这些策略可以利用virus-based疗法的发展。溶瘤细胞的病毒携带治疗基因目前正在评估癌症治疗的安全性和有效性(63年- - - - - -65年]。这将是确定感兴趣的微泡可以改变溶瘤病毒的效力,和其他类型的病毒基因传递载体。最近的研究表明,微泡可以装满adenoassociated病毒(装甲防护)向量更高效的基因传递(66年),打开一个新窗口进入微泡治疗领域。
3所示。EBV和微泡
几个已知人类致病性病毒潜伏在宿主免疫系统的能力,HSV和EBV也许是最著名的例子。在HSV的情况下这是由于病毒的能力进入潜伏状态的核感觉神经元在它没有病毒抗原表达和不打扰神经元的生理。在延迟一个记录生成编码为四个不同的前体HSV, microrna的行为抑制病毒复制(67年]。人类疱疹病毒4 (HHV4),更好的被称为EBV,这主要是由于不完全根除病毒的早期原发感染后。
γ疱疹病毒,包括EBV,开发了各种各样的策略来利用宿主细胞的监管途径导致永久感染宿主。当这些途径是不受控制的,通常是一个完整无损疱疹感染可以引起疾病(包括脑炎、自身免疫和癌症(68年]。最近表明,EBV利用endosomal-exosomal平衡细胞内信号途径的感染B细胞(69年)和控制感染邻近细胞的表观遗传变异通过微泡(30.]。包膜病毒疱疹病毒家族,如人类巨细胞病毒(/ HHV5血巨细胞病毒)和EBV,取决于交互与细胞的膜系统复制(70年]。有趣的是,hhv - 6成熟病毒粒子释放内部囊泡一起通过细胞endosomal-exosomal通路(多功能车辆总线71年]。因此,许多疱疹病毒通常似乎利用endosomal通路和微泡病毒生产、释放、免疫逃避。然而,发现病毒如EBV调节host-cellular途径不直接参与病毒生产需要进一步调查。
成为第一个人类肿瘤病毒识别,EBV在许多方面是一个非常温和的病原体和最好称为“接吻病”的病原体或传染性单核细胞增多。据估计,超过90%的世界人口持续EBV感染。EBV生命周期开始通过交换唾液,似乎优先感染EBV病毒粒子天真休息B细胞在二级淋巴器官,如扁桃体。偶尔孤立的上皮细胞也被感染,大概维持裂解复制(72年),病毒传染到所需的唾液传播到新的主机(73年]。附近达到不破坏主机普遍流行,EBV和相关持续疱疹病毒已经进化出复杂的免疫识别策略鼓励增殖(可能致癌)生命周期的阶段,而优雅地避免免疫识别在其他阶段的“进入隐藏”(74年]。在最初感染的地幔区生发中心(GCs),新感染的天真的B细胞接受多个分化阶段,紧密与周围基质相互作用和T细胞(75年]。有趣的是,EBV促进这些基本交互的成熟B细胞,例如,upregulation GC reaction-associated至关重要的蛋白质,如GP183 [76年]。这个积分EBV的一部分生命周期(即。,mimicking a GC-type reaction) requires tight growth regulation in a specific EBV latency gene expression program (Latency III) and promotes rapid growth and proliferation of these infected cells through NFκB激活。这种策略在扩大受感染的B细胞池不需要溶解性复制可能是有利的在正常情况下,但提高了打开恶性增长的机会如果病毒延迟程序不正确的控制。的确,如果这些细胞不进步深入记忆细胞通过关闭这种增长计划,他们可以保持在增殖阶段,产生EBV-positive淋巴瘤可以杀死宿主,因此,进一步限制病毒传播和扩散77年]。此外,EBV感染在这个阶段也可能引起自身免疫是不恰当的生存信号可能会干扰负反应B细胞的选择。值得注意的是,免疫抑制的个体风险增加发展EBV-driven淋巴瘤,反映终生有效的anti-EBV t细胞反应的重要性(78年]。EBV持续的能力,尽管这种剧烈的t细胞反应表明EBV无法逃脱适应性免疫系统,并可能在部分利用endosomal-exosomal通路通过t细胞的分泌抑制液(44- - - - - -46]。当由EBV-positive肿瘤分泌,这些液携带immune-evasive蛋白质包括病毒蛋白LMP1 [79年)和大量的galectin 9导致大量细胞凋亡EBV-specific CD4 + T细胞通过特定的交互与T细胞免疫球蛋白mucin-3 (Tim-3),可负调节Th1 T细胞和巨噬细胞激活。anti-EBV免疫反应的抑制被认为促进EBV-positive恶性肿瘤的进展,如何杰金氏病(HD) [46)和鼻咽癌(NPC) [80年]。
Vallhov et al。81年]研究了液相互作用分泌EBV-driven lymphoblastoid细胞系(拼箱)和外周血B细胞增殖在体外。拼箱是潜在的95%,但一小部分细胞裂解阶段。Exosome-cell交互可以通过特定的抗体抑制gp350 EBV的主要包膜蛋白或CD21 B细胞,表征表明CD21 B细胞和表征之间的交互gp350液(81年]。这些特定exosome-cell交互可能利用exosome-based抗癌疗法,例如,在交付CD154蛋白白血病B爆炸细胞呈现它们免疫原性T细胞(82年]。除了蛋白质外,现在清楚的是,从许多细胞类型微泡携带和运输功能的RNA分子。EBV是第一个被发现的病毒编码的小监管microrna [83年]。EBV编码惊人的44个病毒microrna的物种,来自于两个主要的病毒基因组基因簇,具有一个重要的角色在EBV的持久性84年]。下一代测序表明这些EBV-encoded microrna占很大分数(20 - 25%)全部细胞microrna的EBV-infected细胞,包括300 +不同的microrna的物种85年]。也发现类似的结果从EBV-driven拼箱液细胞的microrna的概要文件(Pegtel et al .,未发表的结果)。这是一致的想法,病毒microrna操纵基因调控宿主细胞通路也利用exosomal microrna的沟通途径。
的确,EBV-encoded监管microrna的发现(EBV-miRNAs)驻留在液腔内显示一个新颖的机制液可以起到抑制作用,即通过平移镇压目标基因在未感染细胞受体通过exosomal EBV microrna [30.]。早些时候在小鼠的研究表明,完整的液从EBV-infected细胞有强烈的生理效应在活的有机体内,符合腔内液是生物重要的内容,除了蛋白质和脂类组成他们的表面86年]。随后的研究表明,癌症EBV-infected ECs还会分泌EBV-miRNAs大概在液(87年]。由于缺乏一个准确在活的有机体内人类EBV感染模型很难调查机制控制释放EBV-miRNAs通过液和确定这是否有助于病毒感染者坚持健康。然而,EBV-encoded microrna运输从感染B细胞未感染(ebv dna -) T细胞和单核细胞,支持水平microrna的转移在人类的想法。因此,病毒microrna在液可能有助于维持持续性病毒感染等的microrna未感染T细胞的反应导致其失活(无力)45)或破坏44]。这是符合最近的数据表明液有效地运输microrna通过T细胞的免疫突触在交互与装甲运兵车47),类似于已知抗原有关交换(88年]。研究正在进行中,以确定EBV利用这些特殊细胞间接触高效转录后的控制在邻国反应免疫细胞作为免疫逃避的可能机制。
4所示。艾滋病毒和微泡
艾滋病毒(56,89年- - - - - -91年)是一个讨论主题在微泡领域多年。不仅是假设HIV本身可能有微泡功能,但是微泡也被描述对艾滋病毒感染细胞和免疫调节功能,扩大艾滋病毒的传染性。
2003年,古尔德等。92年]假定HIV-an包膜retrovirus-hijacks微泡系统有利于自己的议会和随后退出。有趣的是,抑制剂被确定了的萌芽了微泡和艾滋病毒粒子(93年]。此外,肽被识别,预防艾滋病毒的相互作用Nef蛋白质a艾滋病毒生命周期的关键蛋白质mortalin,细胞热休克蛋白,导致抑制艾滋病毒的释放和Nef-containing微泡(94年]。然而,仔细分析表明,尽管艾滋病毒利用某些蛋白质,也通过多功能车辆总线(在外来体形成中发挥作用95年),艾滋病大会不一定使用相同的物流系统液。重要的是,它建立了艾滋病毒出芽大多在质膜上,而不是从内部多功能车辆总线(96年- - - - - -99年]。有趣的是,HIV新兵的多功能车辆总线成员ESCRT复杂,适当的艾滋病毒出芽的质膜(98年- - - - - -102年]。CD4 + T细胞在艾滋病毒释放似乎是独立的液(103年),在萌芽monocyte-derived巨噬细胞艾滋病毒可以进入核内体(102年,104年]。然而,一些研究强调,hiv - 1萌芽也在巨噬细胞主要发生在质膜(105年- - - - - -107年]。因此,争论的地方生产病毒装配在巨噬细胞主要倾向于质膜。艾滋病毒在树突细胞可能触发信号类似于外来体释放(102年,108年,109年],分泌的艾滋病毒从树突细胞内吞作用的隔间可以导致艾滋病毒释放后与T细胞(110年,111年]。然而,这些舱室内吞作用的描述也应该与细胞外空间(112年,113年并建议凹入域不同于经典的内吞作用的囊泡(114年]。此外,微泡释放T细胞治疗神经酰胺抑制剂没有受到这样的待遇(111年),为hiv - 1(之前报道115年]。然而,这两种病毒和微泡产生ceramide-deficient细胞未能被成熟树突状细胞(111年]。因此,更多的研究是必要的艾滋病大会的具体网站在特定的细胞类型,并在多大程度上endosomal隔间在艾滋病毒生命周期中发挥作用,以及艾滋病的可能收敛和微泡通路。
艾滋病毒似乎已经完全适应使用特定的宿主因素对不同退出方式,这些不同类型的细胞中可能会有所不同,以及在不同条件下。它将继续进一步研究逆转录病毒家族,包括内源性逆转录病毒,为了确定微泡货物系统也许是先前的逆转录病毒感染,早些时候发生的进化和元素的现在用于逆转录病毒的机会主义的设置,如艾滋病毒(56,89年- - - - - -91年,102年]。这种重叠路径和使用重叠的机械释放的结果可能导致表型相似性微泡和逆转录病毒和潜在干扰抗艾滋病策略。例如,艾滋病毒释放T细胞有类似glycome属性作为T细胞微泡,为一个共同的起源和指示表型相似性(116年]。更多的研究在微泡和艾滋病毒的融合途径可以提高我们对这些过程的理解和推动开发新的抗病毒药物针对艾滋病毒。
微泡在艾滋病毒感染的作用还没有被广泛的研究,但他们似乎参与艾滋病毒传染性增强和阻力取决于细胞的来源。微泡来自感染艾滋病毒的细胞含有艾滋病毒CCR5 coreceptors已报告,允许增强艾滋病毒感染其他细胞(34]。此外,微泡从巨核细胞和血小板抑制趋化因子受体CXCR4和移情带来对正常细胞抵抗艾滋病毒感染(35,117年]。此外,在艾滋病毒复制的HIV Nef蛋白可以改变exosomal通路通过增加细胞内囊泡的数量和多功能车辆总线(118年- - - - - -121年]。艾滋病毒Nef-induced微泡从感染和未感染细胞释放39,40)可以诱导细胞凋亡在CD4 + T细胞(41和表达抗艾滋病毒感染61年]。Nef的转移或其他病毒组件通过微泡由病毒可能代表一个重要的免疫逃避机制。此外,液可以包含APOBEC3G,胞嘧啶核苷脱氨酶,对逆转录病毒细胞抗病毒系统的一部分,在通过液转移到受体细胞可以抑制HIV复制(61年]。虽然CD45、CD86和MHC II级分子被发现在微泡携带艾滋病毒的细胞(42),可能为沉默的免疫反应,微泡来自CD8 + T细胞可以抑制艾滋病毒复制(33]。此外,液与艾滋病毒源自树突细胞显著提高艾滋病毒感染的CD4 + T细胞(36]。总之,微泡携带艾滋病毒的细胞以及未感染细胞扮演着重要的角色在艾滋病毒复制和传播。因此,干扰microvesicle-mediated信号可能被用来阻止艾滋病毒感染。
5。Retrotrasposon元素和微泡
逆转录转座子等元素,Alu,和人类内源性逆转录病毒(HERVs)约占45%的人类基因组和基因组进化起到了重要作用122年]。这些viral-like元素感染生殖细胞在人类基因组中数百万年前,然后成为一个稳定的遗传物质的一部分。尽管大多数行元素是不活跃的,积极的保持和可以“跳”到新位置的基因组,导致基因组不稳定性(123年]。这些事件对我们的基因组产生重要的影响,例如,通过灭活基因改变基因表达,促进基因组中随机插入新的cDNA副本,如集成假基因(124年]。许多肿瘤细胞也释放retroviral-like微泡含有活跃逆转录转座子序列,如HERV-K [125年]。
最近,tumor-derived微泡在逆转录转座子是丰富元素,比如LINE1运算器,HERV-K [17]。此外,正常HUVECs HERV-K通过微泡转移到了,然后显示HERV-K水平增加12小时后暴露于肿瘤微泡。此外,鼠标逆转录病毒RNA VL30打包逆转录病毒载体的鼠标包装细胞系和转移到人类细胞感染这些向量(126年]。鼠标VL30有几个停止密码子编码等的基因区域呕吐,波尔和env,从而抑制其编码功能蛋白的能力(126年]。然而,转让VL30 mRNA一起组织因子(TF)人类黑色素瘤细胞,诱导他们的转移潜力。这种表型的改变显然发生通过与相关蛋白形成一个复杂的转录剪接因子(PSF)蛋白压制的胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)诱导基因,这种复杂,允许进行转录的离解(126年]。三的11个人类基因受到VL30 mRNA致癌,表明逆转录病毒RNA序列的转移可以在受体细胞有灾难性的影响。歌等。126年)已经确定了人类逆转录转座子序列> 90%相同的鼠标VL-30暗示人类VL-30转移通过微泡可以有类似的影响转录(126年]。
长点缀元素(行)——特别是L1-comprise大约17%的人类基因组。几项研究表明,L1元素的一个子集仍积极扩张的数量由retrotransposition在人类基因组序列。这个活跃的族群,称为转录活跃(Ta),大约200万年的历史,它有高水平的插入多态性在人口127年,128年]。其中一些新插入可能无法忍受和致命,因此消除;其他可能导致表型可容忍的疾病,如在Coffin-Lowry综合症和choroideremia [129年- - - - - -131年),虽然还有一些人已经与癌症的感应,例如,肺癌(132年]。L1元素的高度多态性意味着他们继续对人类基因组产生深远的影响,最近的证据表明,微泡可能是一个潜在的交货路线这些元素(17]。这马一样microvesicle-mediated木马92年转移作用的转座子可以允许隐形反转位子活动的传播,尤其是在肿瘤设置,避免免疫识别,实现“长途”交付。
HERVs也进入了数百万年前人类基因组和占人类基因组的8%左右。它们包括呕吐,波尔,和env序列,两侧是两个长末端重复(133年]。这些序列现在沉默的大多数原因是获得突变和缺失在进化的过程中,但HERV-K113能产生完整,尽管非传染性的,逆转录病毒粒子(134年]。这些序列仍然是转录活跃和与疾病相关联,如淋巴瘤、乳腺癌(21,135年]。癌症基因组的hypomethylation似乎主要影响逆转录转座子序列(也许因为他们是高度丰富的人类基因组),允许增加转录,尤其是最近的参赛者,也恰巧是最完整的元素编码潜力(136年]。事实上retroviral-like微泡在癌症患者被发现,特别是与淋巴瘤(21],乳腺癌[137年[],畸胎瘤138年]。正如所料,这些病人也有高水平的逆转录酶,和病毒呕吐和env蛋白质和RNA在肿瘤细胞和retrovirus-like微泡释放到循环(21]。肿瘤微泡从培养的肿瘤细胞也被证明是富含逆转录转座子RNA, DNA,和逆转录酶,这表明这些微泡的族群可能确实是逆转录病毒起源的19]。
6。结束语
总之,本文处理细胞外vesicles-such液和如何摆脱microvesicles-share通路的装配和释放和病毒逆转录转座子元素。在图1我们总结疱疹病毒如EBV和HSV,来自原子核与微泡通路可以合并。一些蛋白质用于外来体生产使用的疱疹病毒释放功能。同时,这些路径的收敛性可以解释病毒样颗粒的观察,液或包含病毒蛋白质或核酸微泡。类似的观察了逆转录病毒和逆转录转座子元素循环微泡含有RNA逆转录转座子中发现一些癌症患者。还有待调查到什么程度液和微泡是先前的逆转录病毒的残余殖民。综述我们注意观察的逆转录病毒和逆转录转座子元素在微泡,也许允许进一步传播的核酸序列。微泡的使用途径元素由病毒如艾滋病毒可能暗示一个错综复杂的共同进化的不同的内生和外生(复古)病毒亚型。病毒不仅为自己的装配和释放但使用微泡的通道也能够利用高度复杂的微泡在细胞间通信系统设置,简化图2。在病毒感染微泡可以对不同类型的细胞有不同的影响,限制病毒感染或提高它。因此,一幅是新兴病毒和微泡共存的多效性的实体。还需要更多的研究不同亚型的微泡的微分函数和他们的相声与病毒感染的免疫反应和结果。
确认
作者感谢联合创始人diane McDavitt苏珊娜帮助编辑过程。t . Wurdinger由NWO-VIDI财务支持,d . m . Pegtel NWO-VENI, x o .方法由NIH / NCI赠款CA069246 CA141150,和l . Balaj惠更斯奖学金问。