破解多方面的溶瘤病毒和自然杀伤细胞之间的关系

文摘

尽管病毒活跃的研究,这显然是安全模式并没有取得了广泛的成功。病毒感染的免疫反应似乎是一个重要因素,确定溶瘤病毒治疗的疗效。面临的挑战是确定viral-elicited免疫反应是一个障碍或病毒治疗的工具。NK细胞是一种先天免疫的重要组成部分,介导的抗病毒免疫,同时协调肿瘤间隙。各种报告表明,NK反应溶瘤病毒治疗的一个关键因素是不成熟的病毒清除,同时调节下游抗肿瘤免疫力。因此,应特别注意NK细胞应对各种溶瘤细胞的病毒载体和如何抑制其抗病毒特性,同时保持肿瘤的间隙。综述讨论了当前文献NK反应溶瘤细胞的病毒感染以及未来的研究阐明这种复杂的反应。

1。介绍

溶瘤病毒治疗领域目前在十字路口。拥有超过20年的注意力指向溶瘤病毒(OV),临床试验是鼓舞人心的,但让调查人员识别障碍的任务,可以规避病毒治疗取得更大的成功。一些最流行的障碍包括抗病毒OV宿主反应,血管生成对病毒感染的反应,细胞外的病毒传播障碍和低效的/非特异性receptor-ligand相互作用在靶细胞1]。有趣的是,不同的组织也表明,无法获得足够的抗肿瘤免疫肿瘤间隙(也代表了一个重要障碍2]。为了优化病毒治疗临床成功,这些障碍的相关性,以及角色冲突的抗病毒和抗肿瘤免疫力,必须澄清。而各种团体研究宿主机汇,自然杀伤(NK)细胞应对各种溶瘤细胞的病毒被彻底调查。

为了欣赏周围的当前文学NK响应OV疗法和了解这些细胞可以有针对性的在未来的研究中,有必要了解这些病毒细胞间隙的作用和肿瘤免疫学。有趣的是,深刻的人类NK细胞缺陷导致了压倒性的疱疹病毒感染,支持这一概念,这先天免疫效应细胞的特定识别、控制、病毒感染(3- - - - - -5]。此外,多个相关报道NK细胞水平与肿瘤回归(6- - - - - -9]。综上所述,这些研究结果突出NK细胞的溶瘤病毒治疗有潜在冲突的角色。一方面,这些细胞的抗病毒性能可能有害的病毒传播和病毒介导肿瘤的间隙。相反,一个激活NK响应OV感染后的肿瘤可能刺激NK-mediated抗肿瘤免疫(图1)。虽然大多数研究都集中在这两个性质的NK回应,很可能需要一个更微妙的方式在抗病毒感染最初镇压而抗肿瘤免疫反应是选择性地刺激。

调查人员经常试图关联的成功他们的溶瘤病毒治疗与感染后免疫细胞浸润。使用这一指标,NK细胞一直强调作为应对OV感染的相关因素。然而,大大减少,人们一直注意的性质和相关性这viral-induced NK的反应。例如,NK细胞有什么作用在招募巨噬细胞激活后OV治疗呢?OV政府诱导不同NK激活配置文件相比,感染其野生型对应?OV是否感染肿瘤导致优惠NK-mediated比未感染这些病毒感染细胞的清除肿瘤,因此阻碍了病毒溶癌作用?激活NK细胞之间有差异中招募了老鼠轴承异种移植肿瘤与同源的肿瘤?最后,有可能暂时药物调节NK OV-infected细胞免疫反应以提高OV治疗效果?这些都是应该考虑的一些问题,正如调查人员超越确定感染后,这些细胞被招募。在本文中,我们将讨论OV感染的宿主反应的本质,突出NK细胞的临床意义在抗病毒防御,考虑周围的文学NK应对OV疗法,并建议未来调查领域。

2。将NK细胞生物学在OV上下文

尽管语料库证据已经划定的NK细胞在肿瘤中的作用间隙对各种肿瘤模型和他们的角色在根除病毒,NK细胞的重要性在OV治疗才刚刚开始欣赏。为了解释他们的角色在OV背景下,重要的是先了解NK细胞生物学的基本性质。人类NK细胞分为CD56分开^明亮的和CD56^昏暗的人口有不同的功能和本地化能力(10]。大约90%的循环和CD56脾NK细胞^昏暗的CD16⁺、表达穿孔素和具有细胞毒性的能力与靶细胞(交互时11]。相比之下,CD56^明亮的CD16-NK检测到细胞在淋巴结和扁桃体,缺乏穿孔素,容易产生干扰素等细胞因子-γ刺激与il - 12, -15年和-18年(12,13]。在老鼠身上,NK细胞分化成三个子集根据CD11b CD27表达式(14]。小鼠的NK细胞分化从相对不成熟C11b发生^无趣的CD27⁺国家积极CD11b两倍⁺CD27⁺并最终衰老CD11b⁺CD27^无趣的。值得注意的是,双阳性和衰老NK细胞分泌干扰素-被证实γ和细胞介导细胞毒性。当调查人员已经确定了微分为每个类型的解剖分布在野生型小鼠NK细胞,没有考试进入成熟状态的NK细胞在肿瘤微环境在没有或OV的存在。尽管发展的差异和激活标记NK细胞在老鼠和人类15),基本了解NK细胞的作用,以应对OV治疗小鼠建立一个框架,用于未来的研究在临床试验中。

虽然某些NK细胞是足够成熟产生细胞毒性和细胞因子的反应,这两个函数是细胞因子微环境的产物。例如,I型干扰素、白介素和地震至关重要的感应NK激活(16]。此外,就像T细胞需要“启动”,全面激活,IL-15已经阐明细胞因子,对小鼠NK细胞的启动功能至关重要(15,17]。虽然最初的努力检查特定的角色激活细胞因子在肿瘤微环境在OV疗法(18,19),需要额外的工作来理解他们的角色在OV间隙和肿瘤死亡。

NK细胞能够开展不同的活动通过一个检测系统,依赖于参与多种细胞表面的激活和抑制NK细胞受体(图2)。通过这些受体的结合,达到动态平衡,区分“自我”细胞的识别转换靶细胞。激活NK细胞受体检测配体的存在对细胞的“不良”状态。这些包括应激小鼠的配体(如RAE1 H60, MULT1)和人类(例如,ULBP1-3和云母/ B)绑定到NKG2D受体激活NK细胞。自然细胞毒性受体激活受体(协助)是一个家庭的关键调节NK杀人。它们包括NKp46内生表达时在NK细胞和NKT-like细胞在小鼠和人类的20.];NKp44仅仅表达了对人类NK细胞,细胞因子刺激后才组成型表达,血浆树突细胞(21];NKp30只表示在休息和激活人类NK细胞(22]。在配体的身份协助是场激烈的调查23),最近的发现已经确定了流感病毒血凝素(HA)作为NKp46激活配体和NKp4424]。除了中介根除肿瘤和病毒感染细胞,NKp30与未成熟树突状细胞(imDCs)。后NKp30绑定到一个未知的配体imDCs (25),imDCs随后死亡或发展成成熟dc能调解Th1反应(26]在肿瘤/病毒消灭。来抵消这一过程中,人类巨细胞病毒内膜蛋白通过NKp30-CD3 pp65阻碍NKp30激活ζ受体的离解和随之而来的规避NKp30-mediated成熟树突状细胞(27,28]。已知NKp30激活配体包括两个激活细胞蛋白质。这些包括B7-H6 [29日),一个细胞表面蛋白与肿瘤形成和Bat3 [30.),释放细胞应激蛋白。除了激活受体,NK细胞还具有抑制性受体的数组,用于调查细胞缺乏持续self-ligands表示。例如,mhc i表达抑制性受体被公认的杀手细胞immunoglobulin-like受体在人类身上,lectin-like Ly49二聚体在老鼠,和CD94-NKG2A异质二聚体在两个物种15]。

综上所述,通过识别细胞mhc i缺席表达和/或upregulation NK的压力或病毒编码的配体激活受体,可以容易NK-mediated靶细胞裂解。通过描述NK配体签名后OV感染和破译receptor-ligand交互负责NK识别病毒感染细胞的,机械的理解可以指导治疗方法的开发选择性目标NK受体参与anti-OV或抗肿瘤反应。

3所示。主机响应OV疗法

先天免疫的快速反应,包括NK细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和提供一个初始的和强大的防线的主机和限制最初的病毒感染,复制和传播;促进抗原呈递细胞的成熟;与适应性免疫系统的调节其响应。由于病毒浓度快速下降,在几天内接种不同的溶瘤病毒(31日,32),先天免疫反应已经涉及这种反应的一个关键因素。而中性粒细胞是第一个被雇来的抗病毒反应者的感染,在细胞水平上有效的病毒清除需要NK细胞和monocyte-derived细胞。激活NK细胞调节直接裂解感染靶细胞通过释放细胞毒性颗粒含有裂解酶(33)或绑定到凋亡诱导靶细胞受体(34]。NK细胞优先溶解HSV -或vaccinia-virus-infected细胞已被证明,防止病毒传播到邻近的细胞(35]。而招聘的NK细胞感染肿瘤组织与减少病毒传播和OV功效,干扰素-γ生产的NK细胞也已被证明能够为后续的适应性免疫反应(36,37]。

除了NK细胞,巨噬细胞在OV间隙也起到了重要的作用。病毒感染后,居民或最初招募巨噬细胞分泌il - 12激活NK细胞,NK细胞分泌干扰素-完成反馈回路γ——巨噬细胞被激活,没有巨噬细胞不能明确微生物(36)(图3)。事实上,招聘浸润的单核细胞的细胞已被证明的配合间隙超过80%的HSV-derived溶瘤病毒颗粒(38,39]。增加肿瘤内存在小胶质细胞/巨噬细胞细胞也被报道在人类患者腺病毒(40,41]或HSV-1-derived OV [42]表明全球巨噬细胞在OV治疗的意义。

尽管抗病毒特性,NK细胞具有多效性的影响,也可能是肿瘤死亡的关键。NK细胞已被证明,以增加杀肿瘤的影响在不同的模型。这包括黑色素瘤模型的最佳例子中NK细胞得到水疱性口炎病毒细胞组件被定义为一个重要的功效[43]。在这个模型中,NK细胞功能与自适应协同抗肿瘤免疫反应,推出针对病毒抗原表达的肿瘤细胞。因此,看来NK细胞有两种功能作为潜在的病毒复制抑制剂和关键介质建立有效的抗肿瘤免疫后肿瘤细胞内的病毒抗原表达。这些发现强调变化的影响在肿瘤模型中,肿瘤的解剖位置和属性的病毒被测试(2]。

将需要在未来的研究中,精制的方法操纵单个细胞群,同时考虑时间和性质的干预为了最大化治疗方案。一个很有前景的,虽然简单,方法将是结合OV接种与瞬态免疫调节以达到最初的病毒复制,其次是恢复免疫活动利用病毒的免疫治疗潜力。

4所示。NK缺陷

NK细胞缺陷,而作为一个罕见的现象,提供有价值的信息,这些细胞的作用抗菌防御和潜在OV NK响应。虽然这些不足是相对少见,但表明这些细胞在宿主防御的本质。最信息的障碍是一个孤立的人类NK细胞缺乏症与一个特定的基因突变(相关联4]。唯一已知的人类基因改变导致一个孤立的NK细胞缺乏的结果CD16多态性,激活后的免疫球蛋白g Fc受体免疫球蛋白。在这种多态性,CD16抗原决定基被马伯B73.1由T→更改替换在230位置导致L48→H (4]。个人这个改变纯合子表型正常的NK细胞但不被马伯B73.1 [44,45]。几个人记录有一个纯合子48 h表型,据报道,复发性病毒感染。特别是,一个5岁的女孩被记录频繁的呼吸道感染,HSV性口炎复发,复发性疱疹性瘭疽[45]。这个孩子是缺乏NK细胞对K562细胞毒性靶细胞(ADCC)。但有正常依赖抗体的细胞毒性综上所述,这48 h表型表明这一抗原决定基抵抗病毒感染的重要性。

第二组NK细胞缺陷源于未知的基因突变。最引人注目的例子,人类NK细胞缺乏来自女性青少年绝对NK细胞缺乏基于缺乏淋巴细胞表达CD56、CD16和NK细胞的细胞毒性和ADCC的缺失。这个病人呈现与传播,威胁生命的感染水痘,随后开发巨细胞病毒肺炎和皮肤的HSV (5]。也有报道称,患者功能缺NK NK细胞存在的正常外周血淋巴细胞的比例,但缺乏活动。例如,4名患者已报告广泛或侵入性HSV病,与基底NK细胞对HSV-infected成纤维细胞(细胞毒性46]。

虽然孤立NK细胞缺乏机会了解NK细胞特定基因和NK细胞的角色在人类抗菌防御,各种其他疾病有NK细胞缺乏作为一个组件。例如,在Griscelli免疫缺陷综合症患者有变量,通常包括一个显著减少NK细胞的细胞毒性,但在干扰素诱导细胞毒性——的能力α或刺激[- 247- - - - - -49]。尽管这个变量响应,这种综合症患者有一个倾向EBV和HSV感染(47]。在白细胞粘附不足(小伙子),患者外周白细胞升高,在一些患者中,相应的HSV感染的复发50,51]。在这些患者中,NK细胞的调节细胞毒性,ADCC或杀死HSV-infected目标细胞严重衰减。在小伙子,有各种各样的突变β2整合素CD18 [52]。这导致不恰当的表达各种关键粘附复合物包括LFA-1 (CD11a / DC18)和Mac-1 (CD11b / CD18)。值得注意的是,与immunoglobulin-like LFA-1 associates激活受体DNAM-1 [53]。总的来说,这些发现从孤立的人类NK细胞缺陷和疾病,包括NK细胞缺陷表明人类NK细胞活性尤为重要在限制病毒感染,可能同样减弱溶瘤细胞的病毒传播。

5。NK细胞和溶瘤病毒治疗之间的接口

5.1。NK细胞和抗肿瘤免疫力

完全免疫活性的动物模型的变量,最终确定临床成功的病毒复制量内的肿瘤,抗病毒病毒感染引发的免疫反应,抗肿瘤免疫反应的刺激。然而,溶瘤病毒载体的不同,肿瘤模型和肿瘤的解剖位置添加一层复杂性使宿主免疫系统难以实现广泛的结论。先天免疫反应介导细胞毒性的潜力直接针对肿瘤同时调节下游免疫反应(54]。在先天免疫细胞间产生这种反应,NK细胞是一个关键细胞因子(55]。而人类肿瘤中NK细胞的存在是与积极的预后相关(6- - - - - -9),其渗透在许多肿瘤通常是稀疏的(56,57]。自从NK细胞具有抗病毒和抗肿瘤特性,毫不奇怪,他们的参与也同样有争议。虽然有例子的研究没有发现NK细胞参与反应溶瘤细胞的病毒感染(58,59),大多数的相关研究发现,他们在某些能力。开始,我们将把重点放在研究强调的需要实现抗肿瘤免疫和确定NK细胞的重要作用在调解这个反应。

从力学上看的第一个报告描述抗肿瘤免疫的本质是迪亚兹等人的工作,除瘤内注射治疗是一个免疫活性的黑色素瘤B16转椅模型(43]。在这项研究中,损耗实验证明肿瘤回归CD8和NK cell-dependent的方式实现。而NK细胞的标志和CD8 t细胞激活没有广泛研究,作者做了观察,CD8启动与增加细胞计数在肿瘤和淋巴结;然而,感染后NK细胞数量保持不变。确凿的相关性这些发现,前列腺癌的治疗呼肠孤病毒推翻了著名的免疫抑制环境的前列腺腺癌(60,61年),引起抗肿瘤CD8 t细胞反应以及著名的NK细胞浸润(62年]。米勒和弗雷泽还发现,瘤内与oHSV治疗转移性黑色素瘤是废除同系的模型中缺乏NK和t细胞亚群(63年]。最后,接种的hsv - 1716诱导干扰素的生产γ诱导趋化因子从人类DCs NK的迁移和CD8细胞植入小鼠肿瘤(64年]。总的来说,这些发现从水疱性口炎病毒治疗各种肿瘤模型,呼肠孤病毒,oHSV突出NK细胞和T细胞的明显相关性作为介质的抗肿瘤功效[2]。

有趣的是,最近的一期试验研究通过静脉注射的溶瘤细胞的呼肠孤病毒发现CD8和NK细胞增加了33%和38%,分别在OV感染(65年]。这些发现似乎突出这些蜂窝组件的相关性在临床设置。尽管这些观察,免疫细胞数量的增加并不一定与免疫细胞激活,以应对感染。因此,未来的研究需要评估每个免疫细胞的表型和相关性溶瘤病毒感染后组件。

除了CD8和NK响应,迪亚兹等人检查的意义调节性T细胞亚群)在他们的模型中43]。病毒接种后,增加数量的亚群中发现肿瘤。令人惊讶的是,Treg损耗没有增加抗肿瘤功效,缓解抗肿瘤CD8细胞的抑制;相反,抗病毒免疫反应显著增强Treg耗尽后,导致病毒滴度降低和减少OV功效。在这个模型中,这些发现表明,Treg抑制活跃在抗病毒的水平,而非抗肿瘤免疫力。

B16转椅皮下肿瘤的治疗和肺转移水疱性口炎病毒也可以接受静脉注射,虽然使用不同的机制。在研究Kottke et al .,血管渗漏综合征(VLS)与水疱性口炎病毒增强溶瘤细胞的定位皮下和转移性肺癌66年]。VLS IL-2-mediated后诱导内皮细胞损伤,加重了Treg损耗(67年,68年]。作者推测,这内皮损伤和伴随的血管渗透性创建了一个环境,促进病毒从流通到肿瘤的访问。有趣的是,NK细胞VLS-mediated本地化的关键,通过肿瘤扩散,同时允许肿瘤病毒的持续交付之前接种疫苗的老鼠的存在(66年]。

与工作Diaz et al。43),诱导VLS通过Treg损耗OV感染诱导明显不同的免疫反应(66年]。而扩展的NK细胞- 2在活的有机体内这些细胞亚群检查,也同样增长了2。因此,亚似乎枯竭导致增强VLS hyperactivated NK细胞显化,生产、细胞因子和细胞毒性效应函数(66年]。此外,这种有效的反应是在相同的肿瘤模型完成使用静脉输液管理呼肠孤病毒结合和环磷酰胺(CPA) - 269年]。在低剂量时,注册会计师已被证实能提高对肿瘤的免疫应答通过瞬态损耗的亚群(70年,71年]。水疱性口炎病毒的发现与结合和Treg损耗(- 266年),呼肠孤病毒/ 2 / CPA cotherapy实现了激活NK表型,取得了显著的肿瘤回归(69年]。

有点令人惊讶的是,然而,这种状态的NK细胞hyperactivation,其中可能包括抗病毒特性,与水疱性口炎病毒增加本地化,复制和传播。这些发现表明,在VLS病毒模型,hyperactivated NK细胞的抗病毒特性被定位能力,覆盖系统注入病毒肿瘤。这些发现也与迪亚兹的发现et al。43]Treg损耗的有害CD8 / NK细胞介导水疱性口炎病毒的IT管理的效果。因此,Treg消耗显然有积极的和消极的结果,强调需要考虑反对抗肿瘤和抗病毒免疫细胞之间的相互作用。

而溶瘤病毒治疗领域的前提是建立在一个小初始培养液会通过进步轮病毒复制为了实现肿瘤间隙,Galivo等人的作品水疱性口炎病毒的一种突变体用于修改这个基本原则(72年]。而不是仅仅依靠病毒瘤细胞溶解,它正变得越来越明显,VSV-mediated功效的抗肿瘤免疫是一个关键因素。这被Galivo澄清等人一个水疱性口炎病毒复制周期向量,而不是一个复制缺陷或紫外线灭活病毒,发现完全实现平等的治疗效果而水疱性口炎病毒复制能力向量(72年]。因此,水疱性口炎病毒溶瘤细胞的能力继续经过多次病毒复制是不必要的;相反,瘤内注射的免疫反应,可行的病毒,能表达其基因组是必不可少的效应机制对肿瘤间隙(72年]。进一步支持这一前提下,两种病毒引起了几乎相同的NK和CD8 t细胞免疫反应,从而确认抗病毒免疫和引起急性炎性反应的能力是一个重要的组件实现抗肿瘤功效在B16转椅模型(72年]。

额外的机械组件VSV-mediated间隙B16转椅IL-28的角色,在这个过程中NK细胞。在研究Wongthida et al ., IL-28表达式VSV病毒感染后被确定为抗肿瘤免疫的关键中介(73年]。IL-28的表达和其同源受体的存在对B16转椅肿瘤治疗效果所必需的。此外,IL-28-mediated激活的骨髓细胞诱导旁观者细胞毒性对B16转椅,同时保持一个环境有助于病毒复制和传播73年]。尽管IL-28从GR1一起生产⁺和Macs3⁺而不是NK细胞耗竭对B16转椅NK1.1细胞消除细胞毒性细胞。看来这是协调通过IL-28感应NK细胞B16转椅上配体和IL-28-mediated激活干扰素-γ生产从NK细胞(表1)。因此,IL-28小说被认定为中介的NK细胞活化对VSV病毒治疗效果至关重要。需要进一步研究来推断这些发现其他肿瘤模型和溶瘤病毒载体;然而,这个最初的报告表明,筛选肿瘤IL-28受体可能是一个有用的预后预测治疗反应的标志(73年]。

最近的一项研究Granot等人增加了额外的证据相关性的NK细胞介导病毒介导肿瘤的间隙。使用一个复制缺陷辛德毕斯病毒治疗SCID小鼠轴承es 2卵巢癌异种移植,作者发现肿瘤间隙的存在依赖于功能NK细胞(74年]。此外,辛德毕斯/ - 2表达重组病毒的功效是依赖于NK细胞和干扰素-γ生产,最终介导巨噬细胞极化对炎症M1表现型。这些发现强调NK-mediated肿瘤间隙的作用在治疗免疫缺陷小鼠复制缺陷病毒。重要的是解释这些发现中,病毒复制并不是一个目标病毒载体。此外,重要的是要注意,NK细胞抗肿瘤的关键中介在SCID小鼠在实验中使用。因此,未来的工作将需要歧视(a)是否NK细胞活性仍基本所需的病毒复制时,和(b)的相对重要性NK细胞协调自适应抗肿瘤免疫的免疫活性的模型。

5.2。药理学调制的宿主机汇

而抗肿瘤免疫力可以OV效能的一个关键工具,各种药物cotherapies也被用来抵消这种反应和协同OV疗法。例如,补充系统迅速激活病毒感染后,旨在直接中和病毒;因此,废除这种反应可能增强OV功效。解决这个问题通过使用眼镜蛇毒因子耗尽C3补体系统的组件和随后显示增强OV感染(82年]。

环磷酰胺(CPA)也被用于减弱抗体介入激活补体系统,病毒的血清中和,降低外周血单核细胞计数,负责生产的抗病毒细胞因子反应(19]。由于注册会计师的多效性的免疫抑制特性和停止抗病毒免疫反应的能力在活的有机体内CPA治疗显著降低病毒清除,增加了病毒传播,同时减少免疫细胞过滤(19,83年]。总的来说,这些发现表明,针对免疫应答机汇疗法是一个特别有用的模式实现增强OV功效。

虽然肿瘤血管生成提供了资源,增加多血管也增加免疫细胞贩运。因此,抗血管新生药物有可能减少不仅肿瘤的生长,而且抗病毒肿瘤微环境。例如,cilengitide是一个反血管增生,循环RGD肽(cRGD)最初被确定为整合蛋白拮抗剂αvβ3和αvβ5 (84年]。cRGD也限制了白细胞炎症的招聘网站85年),减少骨髓细胞粘附和transendothelial细胞迁移86年,87年]。当加上OV cRGD有限OV-mediated炎症基因表达和CD45白细胞招募(18]。这减少炎症反应导致增加OV传播在活的有机体内和显著提高治疗效果的动物OV颅内肿瘤(18]。

额外的药物的方法,已经被证明可以增强OV疗法是使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂丙戊酸(VPA)。VPA已经证明可以提高溶瘤细胞的HSV的功效[88年通过抑制IFN-I, STAT-1 PKR和PML感染胶质母细胞瘤细胞内信号。通过针对胞内介质负责创建一个抗病毒状态(89年),这种治疗方法目标宿主抗病毒反应招聘前的抗病毒细胞介质。

5.3。NK细胞和抗病毒免疫

尽管许多研究表明自然杀伤细胞是一个关键组件实现溶瘤病毒治疗后肿瘤间隙,先天免疫的有害特性还与免疫抑制cotherapies有据可查,增强OV功效。数学建模曾表明,抗病毒先天免疫反应的时机OV可以不利于治疗90年]。各种与抗病毒免疫相关重要的变化发生在肿瘤微环境,以应对oHSV治疗恶性“绿带运动”。这些包括深刻的增加干扰素-γ转录和蛋白质含量;upregulation干扰素-γ诱导趋化因子;增加研究进展有一个关联的炎性细胞浸润;的快速增长炎症转录组包括I型干扰素、肿瘤坏死因子α,进气阀打开,IL-15 [18,32,83年,91年]。

多个肿瘤模型和溶瘤病毒的研究观察到病毒滴度迅速下降发生在几天内接种不同的溶瘤病毒(32),这表明连续障碍,限制病毒复制。使用“绿带运动”模型中,超过80%的间隙oHSV发生在干扰素-γ依赖的方式和对应的快速招聘NK细胞和巨噬细胞外围的病毒感染,表明此响应是一个潜在的因素调节oHSV间隙(64年]。此外,瞬态和环磷酰胺的免疫调节NK细胞和巨噬细胞溶瘤细胞的1型单纯疱疹病毒感染的招聘网站而导致深刻的病毒滴度和增加肿瘤的间隙。除了HSV-1-derived OV,注册会计师也已被证明能够增加其他OV来自HSV-2的溶瘤细胞的能力92年),腺病毒(39],呼肠孤病毒(69年,93年]。事实上,根据前景的临床结果与注册会计师和OV CPA的组合与麻疹病毒目前正在评估人类患者的安全性和有效性(94年]。同样,呼肠孤病毒的临床试验和注册会计师与会计师(clinicatrials.gov NCT01240538)和腺病毒(a . Hemminki个人通信)正在进行。

发现注册会计师提高OV疗法通过抑制免疫细胞招聘验证通过的一项研究表明巨噬细胞耗竭增强oHSV治疗胶质母细胞瘤的疗效[91年]。Clodronate封装在脂质体被吞噬细胞吞噬导致胞内积累细胞凋亡诱导Clodronate [95年]。当结合OV疗法,CL-mediated外围吞噬细胞的损耗导致颅内恶性胶质瘤OV浓度增加了5倍。虽然这些发现部分完成注册会计师在OV复制的影响,他们无法实现增强在活的有机体内生存证明与注册会计师(91年]。这些发现可能与一个潜在的原因clodronate无法穿过血脑屏障,从而限制其消耗的能力除了外围巨噬细胞吞噬小胶质细胞。另外,巨噬细胞可能代表一个多种障碍出现在OV先天免疫反应。事实上,Breitbach等人的研究发现,嗜中性粒细胞损耗增加溶瘤细胞的病毒滴度和增强肿瘤间隙(96年]。

这些发现表明,OV复制可能会受到蜂窝组件的先天免疫系统病毒感染后不久。虽然我们以前表明小胶质细胞和巨噬细胞发挥重要作用在限制机汇的治疗效果91年),NK细胞的作用尚未引起足够的关注。在一系列的两个独立的研究中,Altomonte等人发现NK细胞渗透到肝细胞肿瘤治疗除为NK细胞介导病毒清除,并演示了一个关键的角色在这个模型。首先,瘤内VSV病毒复制和肿瘤死亡显著增强小鼠耗尽NK细胞(97年]。第二,VSV病毒编码病毒重组趋化因子结合蛋白(马herpesvirus-1糖蛋白G)减毒NK细胞招聘,加强病毒滴度和肿瘤坏死,极大地提高了肿瘤的总体生存老鼠相比,老鼠被父母VSV病毒(97年]。由于广泛的趋化因子结合蛋白的约束力的合作伙伴,一个额外的水疱性口炎病毒重组创建编码UL141为了更具体地说抑制NK细胞招聘和激活(77年)(表1)。UL141来源于人类巨细胞病毒抑制NK细胞的激活通过阻断细胞表面表达CD155感染的细胞,从而衰减DNAM-1中介对NK细胞信号。在这项研究中,rVSV-UL141同样增强病毒通过专门针对NK应对病毒感染(77年]。这些一系列的研究结果表明,NK细胞招聘和激活,至少在某些模型,可以有害病毒瘤细胞溶解,应该规避。

基于发现oHSV抒发的NK招聘网站的感染和先天免疫增强注册会计师调制oHSV-mediated胶质母细胞瘤死亡(18,19,32,83年,90年,98年),这些细胞的功能相关性在活的有机体内脑部肿瘤模型尚不清楚,需要进一步的研究来确定。最近的临床试验对溶瘤细胞的HSV复发胶质母细胞瘤患者试图确定的证据HSV复制和免疫渗透到肿瘤微环境的程度后机汇管理局(42]。在病毒复制中观察到的一部分纳入本研究的患者,病毒水平之间有显著差异。这些发现与假设OV治疗领域的,就连小初始接种体应该显著放大后连续轮病毒复制(91年,99年- - - - - -101年]。此外,免疫组织化学(包含IHC)对肿瘤组织的分析表明,G207管理引发了强劲增加CD3、CD8、CD20, HAM56染色。另外,测试的转基因突变腺病毒(缟玛瑙- 015)在第一阶段试验中对胶质母细胞瘤提供了类似的结果。值得注意的是,活检是从肿瘤复发时,一个重要的炎症,肿瘤微环境中的观察单核细胞浸润。值得注意的是,在这些研究中,染色与pan-NK制造商CD56并不包括在内。这些集体包含IHC发现符合我们的临床前研究18,32),表明OV感染/复制导致炎性浸润到招聘网站的病毒感染。这个组织学特性的本质是不确定的。例如,目前尚不清楚这些发现与一个潜在的好处通过刺激抗肿瘤免疫反应或损害通过消除OV最初感染后从而防止初始轮在肿瘤病毒复制。综上所述,这些临床试验的结果证明需要一个清晰的理解基于主机的因素和细胞介质负责限制病毒感染、复制和传播。通过澄清宿主应对病毒,随后的临床试验设计可以调节这些病毒传播障碍,实现增强OV功效。

5.4。NK细胞与OV感染细胞的相互作用

尽管NK细胞的相互矛盾的观点是利益或阻碍OV功效,大多数研究人员都认为,NK细胞及其在先天免疫一个关键的角色在实现成功的治疗方法(2]。结果,获得的知识从揭示机械信号管理NK-mediated OV感染细胞的识别潜在的两个思想流派中受益。例如,在这种情况下,NK OV功效反应是有害的,可能需要设计溶瘤病毒表达诱饵或抑制NK激活配体或溶瘤病毒与cotherapies相结合实现类似NK避免oHSV感染的靶细胞。在肿瘤NK-mediated杀死有利于OV疗法,可以用相反的方法,溶瘤细胞的病毒免疫刺激性代理相结合,大大提高了NK激活配体的表达至关重要的。在这两种情况下,有必要揭示底层信号调节NK OV感染肿瘤细胞的识别。

NK细胞能够开展不同的活动通过一个检测系统,依赖于参与多种细胞表面的激活和抑制NK细胞受体结合MHC类我和类我喜欢分子(图2)。通过这些受体的结合,达到动态平衡,区分“自我”细胞的识别从怀恶意或病毒转换靶细胞。而许多病毒载体正在测试一个同样多样的肿瘤的治疗,研究“绿带运动”的NK oHSV感染的反应,例如,可以扩展到各种病毒模型。本研究很容易被NK细胞在体外(102年),尽管强烈的免疫抑制肿瘤微环境随着“绿带运动”的进行,最近的一份报告发现,外围NK GBM患者数量没有改变(103年]。NK细胞也被证明优先溶解病毒感染靶细胞通过细胞毒性颗粒的细化或通过绑定包含裂解酶的凋亡诱导靶细胞受体(33]。通过病毒和肿瘤的表达/压力相关配体NK激活受体,靶细胞,如感染GBM可以变得容易NK-mediated消散。对付这是TGF -的生产β耐火材料及相关分子的“绿带运动”细胞,阻碍NK细胞干扰素的生产γ(104年)和NK细胞直接溶解肿瘤细胞的能力目标(105年]。

最近的发现探讨1型单纯疱疹病毒感染的作用调节NK激活配体表达。1型单纯疱疹病毒感染的成纤维细胞,通过其立即早期基因产物ICP0,导致增加易感性NK-mediated溶解在mhc i独立时尚79年]。NK激活实现独立于NK激活受体NKG2D [79年]。相反,NK刺激是通过一个未知的配体的表达引起的感染细胞的细胞表面上的协助。此外,HSV感染随后发现downmodulate NKG2D配体表达由于后期病毒基因产物(78年)(表1)。这些发现表明配体的调制NK受体激活后野生型HSV感染;然而,这些配体的身份和他们合作的本质绑定NK激活受体目前解决。

除了细胞介导病毒清除,NK细胞干扰素-的有力生产商γ(104年]。的上下文中oHSV疗法,这种抗病毒细胞因子被发现的有害作用通过干扰素-γ损耗的研究,导致增强的瘤内病毒滴度(32]。另外,干扰素,γ至关重要的激活巨噬细胞,从而促进他们的能力杀死病毒和专性细胞内病原体(106年]。总的来说,这些发现表明NK细胞的关键特性在协调oHSV抗病毒反应治疗。

一些团体也研究了人类恶性胶质瘤诱导NK细胞细胞毒性的能力。基于表达谱的配体激活NK受体(102年,107年),NK细胞已被证明积极NKp46溶解各种胶质母细胞瘤细胞和DNAM-1依赖的方式102年]。

NK-mediated细胞毒性的机制在其他溶瘤细胞的病毒模式也正在探索。最近,工作Bhat等人发现,溶瘤细胞的细小病毒感染的PDAC细胞系导致增加干扰素-γ,肿瘤坏死因子α,MIP1a / b释放coculture NK细胞(80年]。此外,似乎变得敏感病毒感染细小病毒感染肿瘤细胞NK-mediated杀死的差别通过对这些mhc i,增强NK激活CD155等配体的表达,并参与多个NK激活受体包括协助,DNAM-1, NKG2D [80年]。基于发现目标细胞感染野生型流感病毒(IAV)敏感NK-mediated溶菌作用通过NKp46承认哈对病毒感染目标表示,一个溶瘤细胞的IAV发达。这部小说缺乏病毒NS1基因和生长效率与伴随的Ras IFN-resistant恶性细胞超表达(108年]。使用ΔNS1 IAV感染前列腺癌细胞,Ogbomo等人发现,NK细胞践踏mhc i抑制和表现出快速ERK激活,增加了脱粒,加剧NKp46-mediated靶细胞裂解细胞无毒性(相比81年]。这些发现表明,这些病毒的第二代版本coexpress等NK细胞因子激活或白介素- 2在激活NK细胞可能是一个有用的工具在活的有机体内,尤其是在肿瘤的免疫抑制环境的情况下导致抗NK-mediated溶菌作用。

通过解密关键receptor-ligand交互负责NK激活病毒感染后,这有可能为新治疗方法的发展铺平了道路。这可以通过NK受体的选择性封锁涉及anti-OV响应或发展的方式来刺激下游免疫疗法的关键receptor-ligand交互是必不可少的。

6。未来的视角

近20年来首次发布报告后溶瘤病毒治疗(40),调查人员利用这些病毒取得了显著的进展在临床前测试和评价临床试验。此外,最近批准的中国H101溶瘤腺病毒(109年),众多的临床试验在美国和欧洲,和收购BioVex安进表明病毒将逐渐进入明天的医生的医疗设备。为了实现广泛的临床适用性,但是,某些障碍必须克服。例如,感染细胞必须规避各种抗病毒防御机制,实现持续的病毒复制;然而,绕过这个反应必须反击对控制病毒复制和毒性的担忧。此外,宿主免疫力,尤其是先天免疫,是一个外国病原体的第一道防线已被证实能阻碍病毒治疗;然而,免疫抑制可能阻碍的抗肿瘤免疫反应已被证明与病毒溶癌作用加强。最后,共同服用药物,配合的病毒介导肿瘤间隙显示重要的承诺;然而,比较各种肿瘤的治疗效果与适当的病毒/药物组合必须彻底评估在临床试验中。

近年来,重大,人们已经注意溶瘤病毒宿主的免疫反应。特别是,初始免疫应答细胞的作用,包括NK细胞、巨噬细胞,中性粒细胞,一直受到质疑。与他们的抗病毒和抗肿瘤特性结合调节巨噬细胞激活的能力,NK细胞对病毒的反应引起了广泛的关注。

尽管最近的进展,有一些挑战,应该为了扩大我们的知识解决的NK应对OV疗法。迄今为止,限制在鼠标应变对某些溶瘤细胞的病毒载体有阻碍的能力评估的宿主免疫反应完全免疫活性的动物模型(110年,111年]。因此,人们越来越需要研究NK响应OV同源的,原位肿瘤模型,包括肿瘤启动细胞的存在和概括常见的免疫抑制肿瘤微环境在人类癌症。

为了充分调查OV感染后NK细胞的作用,未来的研究还应该尝试测试机汇同系的小鼠模型与特定NK不足。通过测试机汇功效和下游免疫细胞激活,包括巨噬细胞和t细胞极化,在每一个群体,有可能描绘抗病毒和抗肿瘤免疫的关键NK组件机汇。此外,NKp46是唯一NCR出现在小鼠NK细胞。因此,我们的能力是有限的测试NKp44和NKp30 OV的意义在活的有机体内。为了规避这个问题,它可能评估OV在人源化小鼠模型的上下文中112年),NKp46 NKp44, NKp30表达。

虽然各种cotherapies已被证明与病毒通过免疫细胞抑制瘤细胞溶解,合作可以做额外的工作来调整这种方法。例如,认为这是目光短浅的抗肿瘤免疫力没有参与病毒瘤细胞溶解。相反,未来的工作之间的微妙的平衡必须确定一个初始的抗病毒免疫抑制促进初始轮病毒复制和下游对肿瘤和病毒抗原的刺激抗肿瘤免疫力。这可能需要针对NK细胞的形式消耗时间的方式,NK细胞是最初减毒后病毒感染,然后允许重新感染的网站几天后病毒接种。这种后反应会利用他们的抗肿瘤特性,巨噬细胞活化属性和诱导抗肿瘤t细胞反应的能力。

一个额外的方法可能会专注于M1 / M2巨噬细胞极化后OV感染。临床报道证实,肿瘤,如胶质母细胞瘤,通常与广义相关免疫抑制,TGF -β生产和M2巨噬细胞表型(103年]。oHSV接种引发M1巨噬细胞反应,反应是有害的OV功效(91年]。综上所述,未来的研究可以尝试辨别是否临时维护M2表型最初感染后,后跟一个开关对炎症M1最初状态是有效地提高病毒滴度而引起抗肿瘤免疫后时间点。

NK receptor-ligand交互的作用值得进一步探索。未来的研究应该调查的身份在病毒感染细胞NK受体配体;配体是否病毒起源或表示后细胞压力;是否与其他溶瘤细胞的病毒载体感染后表示。配体的识别表示OV感染后在多个领域会有用的。首先,它可能有针对性的提高病毒的功效。例如,如果NKp30和NKp46是关键受体介导过早病毒清除,抑制这些配体的表达可能是特别有利的。有针对性的抑制可能是通过药理学手段或通过创建一个新oHSV表达的诱饵NKp30 / NKp46或抑制感染细胞表面配体表示。第二,尽管NK杀死病毒感染细胞的病毒复制可能是有害的,它代表了一种新颖的目标介导抗肿瘤免疫力。因此,在实例NK-mediated抗肿瘤免疫被认为是有益的,如后时间点感染一旦建立高效的病毒复制,引发NKp30 / NKp46-mediated肿瘤死亡可能是一个可行的治疗选择。

的溶瘤病毒的临床试验的管道,它将调查的关键包括评估NK细胞免疫反应的病毒。人们应该注意NK细胞数量在外围,在肿瘤微环境及其分布在病毒感染肿瘤。此外,这些NK细胞的活化/发育状态应该评估。例如,NK细胞应做CD56、表达CD94是否NCR招募/循环NK细胞^明亮的或NCR^昏暗的,他们的功能能力。通过从人类样本收集这些数据,我们可以测试我们的临床前模型的有效性和指导今后的实验试验。

引用

1. c . Alvarez-Breckenridge Kaur b, e·a·Chiocca“肿瘤病毒治疗药物和化学佐剂,”化学评论,卷109,不。7,3125 - 3140年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. r . j . Prestwich f·埃林顿,r·m·迪亚兹et al .,”的情况下,溶瘤病毒与免疫系统:等待所罗门的判断,“人类基因治疗,20卷,不。10日,1119 - 1132年,2009页。视图:谷歌学术搜索
3. j·s·橙色,“人类自然杀手细胞缺陷,”当前变态反应与临床免疫学的观点》第六卷,没有。6,399 - 409年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. j·s·橙色,“人类自然杀手细胞缺陷,容易感染,”微生物和感染,4卷,不。15日,第1558 - 1545页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. c·a·拜伦,k . s .拜伦和j·l·沙利文,“严重的疱疹病毒感染一个青少年没有自然杀伤细胞,”《新英格兰医学杂志》上,卷320,不。26日,第1735 - 1731页,1989年。视图:谷歌学术搜索
6. 可口,j . Perez-Piqueras d·马丁内斯et al .,“瘤内的预后意义自然杀伤细胞colerectal癌患者,”癌症,卷79,不。12日,第2328 - 2320页,1997年。视图:谷歌学术搜索
7. s . Ishigami s Natsugoe k .德田et al .,“瘤内自然杀伤细胞在胃癌的预后价值,”癌症,卷88,不。3、577 - 583年,2000页。视图:谷歌学术搜索
8. 高波号访华,竹内k、m .千兆“自然杀手细胞的预后价值渗透在切除肺腺癌”胸心血管外科杂志》上,卷121,不。6,1058 - 1063年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. f·r·Villegas可口,v . g . Villarrubia et al .,“肿瘤浸润的预后意义自然杀伤细胞子集CD57鳞状细胞肺癌患者,”肺癌,35卷,23-28,2002页。视图:谷歌学术搜索
10. 金,k . Iizuka h·s·p·康et al .,“体内小鼠自然杀伤细胞成熟的发展阶段,“自然免疫学,3卷,不。6,523 - 528年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. n . Anfossi·安德烈s Guia et al .,“人类NK细胞抑制性受体教育的MHC类我,”免疫力,25卷,不。2、331 - 342年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. t·a·m·a·库珀Fehniger, m . a . Caligiuri“人类自然杀手细胞的生物学子集,”免疫学的趋势,22卷,不。11日,第640 - 633页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. g . Ferlazzo和c . Munz NK细胞车厢和活化的树突状细胞,”免疫学杂志,卷172,不。3、1333 - 1339年,2004页。视图:谷歌学术搜索
14. y Hayakawa和m·j·史密斯,”CD27剖析成熟NK细胞分为两个子集与不同的响应能力和迁移能力,”免疫学杂志,卷176,不。3、1517 - 1524年,2006页。视图:谷歌学术搜索
15. 大肠Vivier大肠汤马斯洛,m . Baratin t等和s Ugolini”自然杀伤细胞的功能,自然免疫学,9卷,不。5,503 - 510年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. t .沃尔泽,m . Dalod l . Zitvogel, s·h·罗宾斯和大肠Vivier”自然杀伤细胞和树突细胞:“l英国既拉”,“血,卷106,不。7,2252 - 2258年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. m·卢卡斯,w . Schachterle k . Oberle p .艾凯莉和a . Diefenbach“树突细胞主要由trans-presenting自然杀伤细胞白介素15日”免疫力,26卷,不。4、503 - 517年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. k . Kurozumi j . Hardcastle r . Thakur et al .,“肿瘤微环境效应调制溶瘤病毒治疗的疗效,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷99,不。23日,第1781 - 1768页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. h . Wakimoto g . Fulci大肠Tyminski, e·a·Chiocca”改变抗病毒细胞因子mrna的表达与环磷酰胺病毒溶癌作用的增强,“基因治疗,11卷,不。2、214 - 223年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. t .沃尔泽,m . Blery j . Chaix et al .,“识别、激活和选择性通过NKp46体内小鼠NK细胞的消融,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。9日,第3389 - 3384页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m . Vitale c . Bottino s施华尼et al .,“NKp44,小说引发表面分子表达的具体激活自然杀伤细胞,参与non-major组织相容性complex-restricted肿瘤细胞溶菌作用,”实验医学杂志,卷187,不。12日,第2072 - 2065页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. a . Moretta作品c . Bottino m . Vitale et al .,“激活受体和coreceptors参与人类自然杀伤细胞介导细胞溶解,”年度回顾的免疫学,19卷,第223 - 197页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. t . i亚嫩河、g .马克尔和o . Mandelboim“肿瘤和病毒识别自然杀伤细胞受体,”在癌症生物学研讨会,16卷,不。5,348 - 358年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. n . Bloushtain Qimron, a依兰et al .,“膜相关硫酸乙酰肝素蛋白聚糖参与细胞的识别目标NKp30 NKp46,”免疫学杂志,卷173,不。4、2392 - 2401年,2004页。视图:谷歌学术搜索
25. g . Ferlazzo m . l .曾荫权l . Moretta作品g . Melioli r·m·斯坦曼和c . Munz“人体树突状细胞激活自然杀伤(NK)细胞和休息认可通过NKp30受体激活NK细胞,”实验医学杂志,卷195,不。3、343 - 351年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. r·b·Mailliard y。儿子,r . Redlinger et al .,“树突细胞调节NK细胞帮助Th1和CTL反应:两个信号要求NK细胞的诱导helper函数,“免疫学杂志,卷171,不。5,2366 - 2373年,2003页。视图:谷歌学术搜索
27. t . i亚嫩河h . Achdout o·李维et al .,“NKp30激活受体的抑制pp65人类巨细胞病毒,”自然免疫学》第六卷,没有。5,515 - 523年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m·a·Degli-Esposti和m·j·史密斯”,接触不同:树突细胞和NK细胞采取中心舞台,“自然评论免疫学,5卷,不。2、112 - 124年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. c·s·布兰德,m . Baratin e·c·易et al .,“B7-H6 B7家族成员是一个肿瘤细胞激活自然杀伤细胞受体的配体NKp30对于人类来说,“实验医学杂志,卷206,不。7,1495 - 1503年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. e·p·冯·Strandmann v . r . Simhadri b·冯·Tresckow et al .,“人类白细胞antigen-B-associated记录3是释放肿瘤细胞自然杀伤细胞和NKp30受体,”免疫力,27卷,不。6,965 - 974年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. k . Shinozaki o·艾伯特,c . Kournioti y s Tai和s . l . c .哇,“瘤细胞溶解多病灶的肝癌肝动脉灌注大鼠肝脏的水泡性口炎病毒,”分子治疗,9卷,不。3、368 - 376年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. g . Fulci l . Breymann d Gianni et al .,“环磷酰胺增强神经胶质瘤病毒通过抑制先天免疫反应,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。34岁,12873 - 12878年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. c·a·拜伦k . b .阮g . c .棱角l . p . Cousens和t . p . Salazar-Mather”自然杀伤细胞的抗病毒防御:天生的细胞因子,作用和调节”年度回顾的免疫学,17卷,第220 - 189页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 中村b·d·安德森,t, s . j . Russell和k·w·彭”高CD46受体密度决定优先杀死肿瘤细胞的溶瘤细胞的麻疹病毒,”癌症研究,卷64,不。14日,第4926 - 4919页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. l . Baraz e . Khazanov r . Condiotti m·科特勒和a·纳格尔,“自然杀伤(NK)细胞阻止病毒在细胞培养生产,”骨髓移植,24卷,不。2、179 - 189年,1999页。视图:谷歌学术搜索
36. m·a·库珀·t·a . Fehniger s c·特纳et al .,“人类自然杀伤细胞:一种独特的先天免疫调节作用CD56(明亮)的子集,”血,卷97,不。10日,3146 - 3151年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. w·f·希”,白细胞的交通中枢神经系统:参与者和他们的角色,”研讨会在免疫学,11卷,不。2、125 - 137年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. d·l·托马斯和n w·弗雷泽,”1型单纯疱疹病毒治疗原发性肿瘤转移的数量减少免疫模型的转移性乳腺癌,”分子治疗,8卷,不。4、543 - 551年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. m·l·m·Lamfers g . Fulci d Gianni et al .,“环磷酰胺增加转基因表达的溶瘤腺病毒介导glioma-bearing小鼠进行生物荧光成像,”分子治疗,14卷,不。6,779 - 788年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. r . l . Martuza a·马利克j . m . Markert k . l . Ruffner d·m·科恩,“实验治疗人类的神经胶质瘤的基因工程病毒变异,”科学,卷252,不。5007年,第856 - 854页,1991年。视图:谷歌学术搜索
41. g . Fulci和e·a·Chiocca溶瘤病毒治疗脑瘤的和其他恶性肿瘤:复习一下,”生命科学前沿2003年,8卷,pp. e346-e360。视图:谷歌学术搜索
42. 利奇缇,j . m . Markert p·g .该王w . et al .,“Ib阶段试验的突变单纯疱疹病毒G207接种和post-tumor切除复发性“绿带运动”,“分子治疗,17卷,不。1,第207 - 199页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. r·m·迪亚兹f . Galivo t Kottke et al .,“溶瘤细胞的immunovirotherapy黑色素瘤使用水泡性口炎病毒,”癌症研究,卷67,不。6,2840 - 2848年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. e . de Vries h·r·Koene j . m . Vossen et al .,“识别一个不同寻常的Fcγ受体iii a (CD16)自然杀伤细胞在患者复发性感染,”血,卷88,不。8,3022 - 3027年,1996页。视图:谷歌学术搜索
45. r . s . dina c·穆迪m . Chan Finberg, r·格哈和t . Chatila”自然杀伤(NK)细胞缺乏症与一个epitope-deficient Fc受体类型iii a (CD16-II)”临床和实验免疫学,卷103,不。3、408 - 413年,1996页。视图:谷歌学术搜索
46. c·洛佩兹·d·柯克帕特里克,s . e .阅读et al .,“自然死亡相关性低的成纤维细胞感染单纯疱疹病毒1型疱疹病毒感染的易感性,”《传染病杂志》上卷,147年,第1035 - 1030页,1983年。视图:谷歌学术搜索
47. c·克莱因:菲利普,f·勒自然神论者et al .,“偏白化病免疫缺陷(Griscelli综合征),”儿科杂志》,卷125,不。6我,886 - 895年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. a·j·曼奇尼,l . s . Chan和a·s·佩拉”偏白化病免疫缺陷:Griscelli综合症:报告文学的案例和评审,“美国皮肤病学会杂志》上,38卷,不。2、295 - 300年,1998页。视图:谷歌学术搜索
49. a . Plebani b . Ciravegna m .桥m . c . Mingari和l . Moretta作品“Intefieukin-2介导的自然杀伤细胞功能恢复患者griscelli综合症,”欧洲儿科杂志,卷159,不。9日,第714 - 713页,2000年。视图:谷歌学术搜索
50. d . c .安德森,f . c . Schmalsteig m . j . Finegold et al .,”的严重和温和的表型遗传Mac-1, LFA-1不足:他们的量化定义和关系白细胞功能障碍和临床特征,“《传染病杂志》上卷,152年,第689 - 668页,1985年。视图:谷歌学术搜索
51. y l .刘l . c . k .低b·m·琼斯和j·w·m·劳顿”白细胞粘附中有缺陷的嗜中性粒细胞和淋巴细胞功能缺陷,”临床和实验免疫学,卷85,不。2、202 - 208年,1991页。视图:谷歌学术搜索
52. 岸本t . k . n .打浆机t·m·罗伯茨·d·c·安德森和t·a·斯普林格,“异构LFA-1β亚基常见突变,Mac-1, p150, 95糖蛋白引起白细胞粘附的缺乏,”细胞,50卷,不。2、193 - 202年,1987页。视图:谷歌学术搜索
53. k .涩谷,l·l·尼尔,j·h·菲利普斯et al .,“物理和功能LFA-1协会DNAM-1粘附分子,”免疫力,11卷,不。5,615 - 623年,1999页。视图:谷歌学术搜索
54. f . Ghiringhelli l . Apetoh f . Housseau g .获得和l . Zitvogel“先天和同源肿瘤免疫,之间的联系”当前舆论免疫学,19卷,不。2、224 - 231年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. 即Waldhauer和a . Steinle NK细胞和癌症免疫监视。”致癌基因,27卷,不。45岁,5932 - 5943年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. p . a . Albertsson p h·巴斯,m . Hokland et al .,“NK细胞和肿瘤微环境:对NK细胞功能和抗肿瘤活性的影响,“免疫学的趋势,24卷,不。11日,第609 - 603页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. g . Esendagli k . Bruderek T Goldmann et al .,“恶性和良性肺组织地区由自然杀伤细胞和不同填充调节性T细胞在非小细胞肺癌,”肺癌卷,59号1,32-40,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. e . j . Shillitoe和c . Pellenz”因素限制的有效性治疗单纯疱疹病毒1型口腔癌症的老鼠,”临床癌症研究,11卷,不。8,3109 - 3116年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. b . g . Derubertis b·m·斯泰尔斯a Bhargava et al .,“Cytokine-secreting疱疹病毒突变体有效地治疗肿瘤在小鼠肝脏转移性结直肠模型由溶瘤细胞的和T-cell-dependent机制,“癌症基因治疗,14卷,不。6,590 - 597年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. c·g·德雷克,“前列腺癌作为肿瘤免疫治疗的一个模型,“自然评论免疫学,10卷,不。8,580 - 593年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. j . w . Vieweg“前列腺癌:针对复杂,”目前看来在泌尿外科,18卷,不。3、261 - 262年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. s . a . Gujar d . a .锅p .清晰的k . a . Garant和p·w·李,“溶瘤细胞的virus-initiated保护性免疫对前列腺癌,”分子治疗,19卷,第804 - 797页,2008年。视图:谷歌学术搜索
63. c·g·米勒和n w·弗雷泽,”要求一个完整的免疫反应成功neuroattenuated 1型单纯疱疹病毒治疗颅内转移性黑色素瘤模型,”分子治疗,7卷,不。6,741 - 747年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. f . Benencia m . c . Courreges j . r . Conejo-Garcia et al .,“HSV溶瘤细胞的治疗移植interferon-inducible趋化因子和新兵在卵巢癌免疫效应细胞,”分子治疗,12卷,不。5,789 - 802年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. c . l .白k . r .树枝、l·维达尔et al .,”特征的适应性和先天免疫反应静脉溶瘤细胞的呼肠孤病毒(迪林高产类型3)第一阶段临床试验期间,“基因治疗,15卷,不。12日,第920 - 911页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. t . Kottke f . Galivo p Wongthida et al .,“Treg depletion-enhanced - 2治疗促进建立肿瘤的治疗使用系统交付溶瘤细胞的病毒,“分子治疗,16卷,不。7,1217 - 1226年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. “r . Baluna和e . s .维提塔血管渗漏综合症:免疫疗法的副作用,”免疫药理学,37卷,不。2 - 3、117 - 132年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. s . a·罗森博格,j。j骡子,p . j .这位c . m . Reichert s l·施瓦兹,“回归建立了肺转移和皮下肿瘤的系统性管理高剂量重组白介素2”实验医学杂志,卷161,不。5,1169 - 1188年,1985页。视图:谷歌学术搜索
69. t . Kottke j·汤普森,r·m·迪亚兹et al .,“改善系统性的溶瘤细胞的呼肠孤病毒建立肿瘤用预处理cyclophosphamide-mediated treg调制和白介素2”临床癌症研究,15卷,不。2、561 - 569年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. n .松下s a . Pilon-Thomas l·m·马丁和ai瑞克,“比较方法的调节性T细胞耗竭小鼠黑色素瘤模型,”《免疫学方法,卷333,不。1 - 2、167 - 179年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. m·e·c·Lutsiak r·T·Semnani r . De Pascalis s . v . s .克什米尔j . Schlom和h . Sabzevari”抑制CD4 + 25 + T调节细胞功能的增强免疫反应都会涉及到低剂量环磷酰胺、”血,卷105,不。7,2862 - 2868年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. f . Galivo, r·m·迪亚兹,p . Wongthida et al .,“单循环病毒基因表达,而不是进步复制和瘤细胞溶解,水疱性口炎病毒需要治疗黑色素瘤B16转椅,”基因治疗,17卷,不。2、158 - 170年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. p . Wongthida r·m·迪亚兹f . Galivo et al .,”III型干扰素interleukin-28 immune-competent水疱性口炎病毒介导的抗肿瘤疗效溶瘤病毒的小鼠模型的癌症,”癌症研究,卷70,不。11日,第4549 - 4539页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. t . Granot l . Venticinque j . c .曾和d . Meruelo”激活NK细胞的细胞毒性和监管职能辛德毕斯病毒载体,“《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。6篇文章ID e20598 2011。视图:谷歌学术搜索
75. h . Ogbomo m·米歇利斯j . Kreuter如此说道,h·w·多尔和j . Cinatl“组蛋白脱乙酰酶抑制剂抑制自然杀伤细胞溶细胞的活动,“2月的信,卷581,不。7,1317 - 1322年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. s . Armeanu m比泽尔,m .劳尔et al .,“自然杀伤细胞裂解的肝癌细胞通过特定NKG2D配基的诱导组蛋白脱乙酰酶抑制剂丙戊酸钠,钠”癌症研究,卷65,不。14日,第6329 - 6321页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. m . j . Altomonte l . Wu Meseck et al .,“增强溶瘤细胞的效力水泡性口炎病毒通过vector-mediated抑制NK和NKT细胞,”癌症基因治疗,16卷,不。3、266 - 278年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. D . Schepis m . D’amato m . Studahl t . Bergstrom k . Karre和l . Berg“单纯疱疹病毒感染downmodulates NKG2D配体表达,“斯堪的纳维亚免疫学杂志卷,69年,第436 - 429页,2009年。视图:谷歌学术搜索
79. k . s . e .奇泽姆霍华德·m·v·戈麦斯和h t . Reyburn”表达的ICP0足以引发自然杀伤细胞识别自然细胞毒性的单纯疱疹病毒感染细胞受体,”《传染病杂志》上的研究,卷195,不。8,1160 - 1168年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. r . Bhat s Dempe c Dinsart, j . Rommelaere”增强NK细胞抗肿瘤反应使用溶瘤细胞的细小病毒,”国际癌症杂志》上,卷128,不。4、908 - 919年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. h . Ogbomo m·米歇利斯·j·盖尔et al .,“肿瘤细胞溶瘤细胞的感染甲型流感病毒的主要自然杀伤细胞耐药肿瘤细胞的裂解,”医学微生物学和免疫学卷,199年,第101 - 93页,2010年。视图:谷歌学术搜索
82. 池田k h . Wakimoto t .川et al .,“补充消耗促进多个脑部肿瘤的血管内的感染,replication-conditional单纯疱疹病毒变异,”病毒学杂志,卷74,不。10日,4765 - 4775年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. 池田k t市川h . Wakimoto et al .,“溶瘤病毒治疗多种肿瘤在大脑中需要抑制的先天和引起抗病毒反应”自然医学,5卷,不。8,881 - 887年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. w··阿拉普·r·Pasqualini和e . Ruoslahti“癌症治疗靶向药物输送到肿瘤脉管系统在小鼠模型中,“科学,卷279,不。5349年,第380 - 377页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. s . m . Wahl j·b·艾伦·k·l·海因斯et al .,“合成纤连蛋白肽通过阻断白细胞粘附抑制关节炎大鼠和招聘,“临床研究杂志,卷94,不。2、655 - 662年,1994页。视图:谷歌学术搜索
86. s . Elitok s . v .布罗斯基d Patschan et al .,“循环arginine-glycine-aspartic酸肽抑制巨噬细胞浸润肾和颈动脉病变apo-E-deficient老鼠,”美国Physiology-Renal生理学杂志》上,卷290,不。1,F159-F166, 2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. d . x张a . Chen德莱昂et al .,“原子力显微镜测量leukocyte-endothelial互动的,”美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷286,不。1,H359-H367, 2004页。视图:谷歌学术搜索
88. 大月,a . Patel k开赛et al .,“组蛋白脱乙酰酶抑制剂增强抗肿瘤疗效herpes-based溶瘤细胞的病毒,“分子治疗,16卷,不。9日,第1555 - 1546页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. m·g·卡茨,y, m·盖尔Jr .)“病毒和干扰素:争夺霸权”,自然评论免疫学,卷2,不。9日,第687 - 675页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. a·弗里德曼j.p.田,g . Fulci e·a·Chiocca和j·王,“神经胶质瘤病毒治疗:先天免疫抑制的影响,增加了病毒复制能力,”癌症研究,卷66,不。4、2314 - 2319年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. g . Fulci n . Dmitrieva d Gianni et al .,”枯竭的边缘脑巨噬细胞和小胶质细胞增加脑瘤溶瘤病毒的滴度,”癌症研究,卷67,不。19日,9398 - 9406年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. 傅z h . Li曾庆红,x, x,“共同的单纯疱疹virus-2-based溶瘤病毒和环磷酰胺产生协同抗肿瘤效应和提高肿瘤特异性免疫反应,”癌症研究,卷67,不。16,7850 - 7855年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. t . j .乔h . Wang Kottke et al .,“环磷酰胺促进抗肿瘤功效对皮下肿瘤静脉交付呼肠孤病毒后,“临床癌症研究,14卷,不。1,第269 - 259页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. r·m·迈尔斯,s·m·格林尼m·e·哈维et al .,“临床前药理学和毒理学静脉MV-NIS,溶瘤细胞的麻疹病毒接种有或没有环磷酰胺、”临床药理学和治疗,卷82,不。6,700 - 710年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. n . Van Rooijen和a·桑德斯”脂质体介导macropbages损耗:作用机理,脂质体的制备和应用,“《免疫学方法,卷174,不。1 - 2、83 - 93年,1994页。视图:谷歌学术搜索
96. c . j . Breitbach j·m·帕特森c·g·勒梅et al .,“针对炎症在溶瘤病毒治疗严重妥协肿瘤血流量,”分子治疗,15卷,不。9日,第1693 - 1686页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. l . j . Altomonte l . Wu Chen等人“指数增强溶瘤细胞的水泡性口炎病毒效价vector-mediated抑制体内炎症反应,”分子治疗,16卷,不。1,第153 - 146页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. h . Kambara y的火箭,e·a·Chiocca”环磷酰胺允许减少体内剂量的溶瘤细胞的病毒,“癌症研究,卷65,不。24日,第11258 - 11255页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. t . Todo, s . d . Rabkin p . et al .,转向开始涉足“系统性抗肿瘤免疫实验使用multimutated脑瘤治疗,replication-competent单纯疱疹病毒,”人类基因治疗,10卷,不。17日,第2755 - 2741页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. m .户田拓夫s . d . Rabkin h .小岛和r . l . Martuza“单纯疱疹病毒的原位癌症疫苗诱导特定的抗肿瘤免疫,”人类基因治疗,10卷,不。3、385 - 393年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. k . Nakano t . Todo、k . Chijiiwa和m .田中“G207治疗效果,有条件地复制单纯疱疹病毒1型突变,胆囊癌的免疫活性的仓鼠,”分子治疗,3卷,不。4、431 - 437年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. r . Castriconi a .数据的a . Dondero et al .,“NK细胞识别和杀死人类胶质母细胞瘤细胞具有干细胞的特性,“免疫学杂志,卷182,不。6,3530 - 3539年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. k . Gousias m . Markou诉Arzoglou et al .,“频繁的异常神经胶质瘤的免疫系统和相关的恶性肿瘤的分级系统,”神经免疫学杂志,卷226,不。1 - 2、136 - 142年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. m . j . Yu, b . Becknell et al .,“Pro -和抗炎细胞因子信号:相互对立调节移行细胞生产由人类自然杀伤细胞,”免疫力,24卷,不。5,575 - 590年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. r . Trotta j . Dal坳j . Yu et al .,”及利用SMAD3抑制CD16-mediated IFN-gamma在人类生产和依赖抗体的细胞毒性NK细胞,”免疫学杂志,卷181,不。6,3784 - 3792年,2008页。视图:谷歌学术搜索
106. d . m . Paulnock k . p . Demick, s·科勒”interferon-gamma-dependent和独立通路分析巨噬细胞激活,“《白细胞生物学,卷67,不。5,677 - 682年,2000页。视图:谷歌学术搜索
107. 吴,美国威斯纳,j·肖et al .,“表达MHC I和人类神经胶质瘤CD133 +细胞NK配体:可能的免疫疗法的目标,“《神经肿瘤学学会举办的,卷83,不。2、121 - 131年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. m·伯格曼Romirer, m .香囊et al .,“转基因甲型流感病毒与ras-dependent溶瘤细胞的特性,“癌症研究,卷61,不。22日,第8193 - 8188页,2001年。视图:谷歌学术搜索
109. k·加伯,“中国批准世界上第一个溶瘤病毒治疗癌症治疗,”美国国家癌症研究所杂志》上。,卷98,不。5,298 - 300年,2006页。视图:谷歌学术搜索
110. f·l·f·Kastrukoff a s Lau武井et al .,“冗余的免疫系统限制1型单纯疱疹病毒的传播在中枢神经系统(CNS) C57BL / 6小鼠,”病毒学,卷400,不。2、248 - 258年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. p . Lundberg c室利罗摩克里希纳,j·布朗et al .,“1型单纯疱疹病毒感染的免疫应答在易感小鼠中枢神经系统病变的主要原因导致致命的脑炎,”病毒学杂志,卷82,不。14日,第7088 - 7078页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. e . a .油漆t . Chan s•里德和a . a . Ashkar”特征和IL-15依赖人源化小鼠的NK细胞”免疫生物学,卷216,不。1 - 2、218 - 224年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012年克里斯托弗·a . Alvarez-Breckenridge等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。