在肺水肿液VEGF水平升高和PBMCs急性汉坦病毒肺综合征患者

文摘

汉坦病毒肺综合征的特点是血管渗透性,缺氧和急性肺水肿。血管内皮生长因子(VEGF)是由缺氧诱导的,强有力地诱发血管通透性,并与high-altitude-induced肺水肿。汉坦病毒改变正常的监管β3整合蛋白限制VEGF-directed渗透率和汉坦病毒感染内皮细胞VEGF的permeabilizing影响反应过度。然而,VEGF的作用在急性肺水肿HPS患者中观察到的尚不清楚。我们回顾性评估VEGF水平在肺水肿液(PEF)、血浆、血清、PBMCs 31 HPS患者。VEGF是HPS患者PEF控制最高水平相比PEF样本中观察到的一个致命的HPS的情况。VEGF水平最高的PBMC样品在前五天的住院治疗和减少在复苏。显著增加PEF和PBMC VEGF水平符合急性肺水肿HPS患者观察和HPS疾病严重程度。我们观察到显著降低VEGF水平在一个严重的HPS疾病体外膜肺氧合后的幸存者。这些发现说明病人的重要性在HPS VEGF水平,支持VEGF的参与反应HPS发病机理,并提出针对VEGF反应作为一个潜在的治疗方法。

1。介绍

汉坦病毒肺综合征(HPS)是一个标志毛细血管渗漏综合征~ 40%的死亡率,和罪恶数量(SNV)是一个典型的HPS造成汉坦病毒与疾病暴发的HPS在美国西南部[1- - - - - -5]。HPS的特征是急性发热性与血小板减少症前驱症状迅速进展为急性肺水肿,缺氧呼吸衰竭,低血压,心原性休克1,2,5- - - - - -7]。汉坦病毒主要感染的血管内皮细胞衬里形成血管的主要流体屏障。HPS的发病机制很可能造成的直接感染肺内皮细胞以及hantavirus-induced内皮细胞和免疫细胞的反应。免疫细胞是假设为汉坦病毒通过CD8水平升高的疾病⁺T细胞和肿瘤坏死因子等细胞因子,但不破坏血管内皮患者(5,8- - - - - -15]。在体外SNV-infected内皮细胞不受感染permeabilized单独或以下的肿瘤坏死因子(14,16),然而致病汉坦病毒绑定和灭活β3整合蛋白通常限制VEGF-directed毛细血管通透性(17- - - - - -21]。这nonlytic诱导血管通透性表明,汉坦病毒改变正常反应因素引起的内皮肿胀疾病过程(5- - - - - -7,10,14,16- - - - - -18,22- - - - - -26]。

建议角色表示了VEGF在HPS VEGF增强毛细血管的渗透性β3整合素基因敲除小鼠(21,27,28),发现致病汉坦病毒类似的抑制整合素的功能(17- - - - - -19,29日]。随后的分析表明,hantavirus-infected内皮细胞反应permeabilizing VEGF的影响(18,24,30.,31日]。首次发现的一种细胞因子,VEGF是作为能够强有力地的血管渗透因子诱导水肿~ 50000倍更有效的组胺(32]。VEGF是由缺氧诱导条件,导致高海拔肺水肿(HAPE)绑定到独特的内皮细胞受体,干扰(粘合连接处并且33- - - - - -39]。VEGF还转录诱导缺氧诱导因子- 1α(HIF-1α)形成一个自分泌循环加剧渗透在缺氧反应(36,38- - - - - -40]。SNV感染内皮细胞的VEGF的敏感性,在HAPE VEGF的作用,发现HPS患者严重缺氧促使我们回顾性评估HPS患者样本的VEGF水平。

2。材料和方法

2.1。HPS患者

在这项研究中31 HPS患者年龄在18至59岁的医生被称为新墨西哥大学的健康科学中心在1995年和2001年之间疑似感染汉坦病毒的治疗。书面知情同意是获得美国的发病率根据人体实验的指导方针,和人类研究审查委员会批准的这项研究是新墨西哥大学的。临床诊断是暂时由外围涂片标准(1),证实了蛋白质免疫印迹试验(41]。如前所述(42)、严重疾病()被定义为一个机械通风要求(分压比动脉/分数启发氧< 100)。中度严重疾病()被定义为需要氧气通过持续正压通气(CPAP)。轻微的疾病)定义的需要氧气仅由鼻尖头叉子或政府不需要氧气。八个主题与严重疾病发达noncardiogenic此情此景冲击静脉血管加压的治疗和治疗体外膜肺氧合(ECMO) [43]。

2.2。HPS患者样本

静脉血液收集EDTA管、离心分离在一小时内等离子体的收集,并存储在−80°C到分析。外周血单核细胞(PBMC)分离动脉血液Ficoll-Hypaque垫子,在PBS洗两次,和低温贮藏在20%胎牛血清,10% DMSO−70°C。肺水肿液(PEF)收集无菌的愿望从气管内管,离心去除细胞碎片,并存储在−80°C。肺水肿液(PEF)样品()收集从三个病人,EDTA血浆样品()收到31例,外周血单核细胞样本(PBMCs) ()收集21例患者的血和7收到4个病人血清样本。PBMCs存档在1.0 - -2.0×10⁷细胞/毫升−80°C二级frosting-defrosting过程后,细胞溶解完全。溶菌产物不包含整个PBMC细胞和细胞之前无法统计分析(1]。VEGF水平报告为pg / 10⁷细胞。控制样本来自13从健康人血浆和血清样本收集。血浆VEGF水平被用作PEF样本的内部控制和控制PBMC样本收集的6个健康的人。所有样品都是编码和化验没有知识的临床结果。

2.3。ELISA试验

VEGF水平样本盲目地评估使用定量夹心ELISA与人类进行VEGF酶联免疫试剂盒(热科学)的敏感性VEGF检测> 8 pg / mL。短暂,VEGF水平与固相捕获后测定VEGF单克隆抗体_165年免疫球蛋白和检测使用biotin-conjugated兔多克隆抗体人类VEGF重组_165年。执行的分析是根据生产的协议和浓度为pg / mL。数据作为两个独立的elisa蒙蔽了的结果。

2.4。统计分析

结果来自两个独立的实验,提出均值±蒙蔽了SEM被认为是重要的。多组对比是由单向方差分析。双向双尾进行比较,学生的受损以及。所有的分析都使用GraphPad棱镜执行软件版本5.0.3。

3所示。结果

3.1。VEGF在肺水肿液

HPS患者肺水肿液(PEF)样本是罕见的,因为他们没有定期存储。然而,20三连环肺水肿液样品(PEF)我们可以从三个HPS患者回顾性分析分析VEGF水平。HPS患者1:四个PEF采集标本在住院的第一天~ 1小时间隔从HPS患者严重,小时后去世。HPS患者2:六PEF采集标本的第一天从第二严重的HPS患者住院,插管后幸存,体外膜肺氧合(ECMO)。HPS患者3:13 PEF采集标本第一和第二天从第三个moderate-mild HPS患者住院后短暂插管后幸存。我们发现PEF VEGF水平(最高的意思pg / mL)致命的HPS案例(图1、表1),在病人1和VEGF水平约4倍高于ECMO-treated HPS患者(140.8 pg / mL)。患者1 VEGF水平高出10倍的VEGF水平HPS moderate-mild疾病患者(平均60.0 pg / mL)或类似的病人控制样品(52.4 pg / mL)。PEF从三个病人收集的样本的数量是一个样本的限制,不允许数据推断所有HPS情况。然而,PEF样本三个不同HPS患者表现表明,VEGF水平升高与HPS严重性。

3.2。增强PBMCs VEGF水平

我们进一步研究了PBMC-derived VEGF水平在24 HPS患者样本包括:24严重HPS, 2 moderate-severe情况下,和2轻微HPS患者。意味着PBMCs中VEGF水平严重,moderate-severe,温和的HPS患者的样本,,分别pg / mL。VEGF水平的差异从严重的和温和的情况下与控制是具有统计学意义,和分别,而VEGF水平在温和的情况下从控制之间没有显著性差异()(图2(一个)、表1)。PBMC中VEGF水平最高的前3天住院治疗(,意思是)相比,样本在入院4-17天后(,意思是;),随着时间的推移而减少(图中被发现2 (b))。证实了这个观察VEGF水平成对样品6 HPS患者住院后在相同的时间间隔:1 - 3天(,意思是)与4-17天(,意思是;)(图2 (c))。

3.3。在血浆和血清VEGF水平

血清VEGF水平并没有统计上的不同控件,轻微或严重的HPS患者样本(温和3严重和4例)()(表1)。相比PEF和PBMC样本,我们发现低血VEGF水平严重HPS病例在第一次住院3天(,意思是),增加血浆VEGF水平在恢复(,意思是;)(数据3(一个),3 (b);表1)。血浆VEGF水平,分别2 > 3折轻微和严重HPS患者高于控制。这些结果符合本地化而不是系统性的VEGF渗透反应,发现发布据说VEGF受体结合在发布后的0.5毫米,由循环可溶性受体(灭活36,44]。

3.4。VEGF水平平行样品

我们盲目地平行样品测试,但是解码后发现几件样品取自相同的病人。在两种情况下,升高VEGF水平相应地在PEF和PBMC样本:严重的HPS: 350和245 pg / mL, 180年和90年分别中度严重pg / mL;分别。额外呈正相关VEGF发现平行PBMC和血浆样本中发现7例(的意思pg / mL和pg / mL;)。

4所示。讨论

肺HPS患者的症状特点是缺氧和广泛的毛细血管渗漏导致急性双边肺水肿(2,5- - - - - -7,22,42,45]。缺氧引起肺上皮和内皮细胞分泌VEGF (32,34- - - - - -37,39,40,46,47),VEGF作用于内皮刺激增长和分离依从性内皮细胞之间的连接(32,36,46,48- - - - - -51]。这允许血管重建、血管修复和血管生成,但也可以局部毛细血管通透性增加(32,36,39,44,46,48,49,52]。一个VEGF-HIF-1α放大回路负责high-altitude-induced肺水肿,肺和VEGF表达导致肺水肿(33- - - - - -35,37- - - - - -40,52,53]。相反,antiVEGF抗体的基因传递或者得罪VEGF反应抑制肺水肿在实验动物37,54- - - - - -57]。

ECMO降低呼吸衰竭的进展和HPS的死亡率从75% ~ 35 - 40% (2,22,58]表明低氧诱导VEGF的作用HPS水肿(34,35,39,40,47,52,59]。肺VEGF与局部高海拔肺水肿的发病机制和病因响应减少氧含量(6,33,33,35- - - - - -37,39,40,47,52]。激活肺PBMCs HPS患者的增加和PBMCs也分泌VEGF在应对缺氧暗示一个潜在机制本地化VEGF对汉坦病毒的免疫反应可能导致疾病5- - - - - -7,60,61年]。我们的研究结果表明在PEF升高VEGF的存在严重和温和的HPS病例4到10倍高于VEGF水平在温和的HPS患者和类似于PEF VEGF水平静水水肿患者(平均799 pg / mL)或急性肺损伤(中位数501 pg / mL) (39,40,52,62年]。我们的研究结果还表明,HPS患者PBMCs包含高VEGF水平在急性阶段住院治疗后1 - 5天,随着时间的推移而减少患者样本配对(数字2 (b),2 (c))。虽然样品可用不足以分析病毒血症,这些早期的VEGF反应发生相似的时间内高级病毒血症之前报道HPS患者(63年]。总的来说,这些发现表明,降低死亡率后观察HPS患者氧化可能至少部分来自抑制VEGF / HIF-1α反应导致的减少为hypoxia-directed肺水肿(34,35,37,40,47]。

VEGF毫米内的释放行为,防止系统性毛细血管通透性(44),而血清VEGF通过绑定循环可溶性受体(灭活32,36,39,52]。而局部PEF和PBMCs高VEGF水平在急性HPS阶段我们发现循环血浆和血清VEGF水平低严重HPS患者在急性HPS阶段(住院治疗后1 - 5天)。相比之下,循环血清和血浆VEGF水平只会增加11日至20日天入院后(数字3(一个),3 (b))。增加循环VEGF在末次感染后符合血管重建和修复发生在复苏阶段的其他原因的急性肺水肿,配合HPS恢复期(32,33,36,39,44,46,48,49,52,64年]。这些发现的类似研究high-altitude-induced肺水肿,肺患者VEGF水平与急性疾病和血浆VEGF水平才会上升在复苏期间(33]。这些发现表明本地化PEF和PBMC VEGF的直接参与反应急性HPS发病机理和潜在的循环VEGF是病人复苏的迹象。

汉坦病毒感染内皮细胞在肺毛细血管床2和导致HPS患者缺氧2,5- - - - - -7,45]。发现增加VEGF在pef和PBMCs从HPS例表明低氧诱导肺VEGF诱导潜在edemagenic机制(33,35,39,40,46,52]。这些数据支持在体外结果表明hantavirus-infected内皮细胞VEGF的permeabilizing影响反应,阻止VEGFR2-Src信号反应抑制渗透率(17,18,24,30.]。这种机制进一步与致病性汉坦病毒阻止的能力整合素的功能,通常限制VEGFR2 permeabilizing反应(18- - - - - -21,27,28]。因此HPS患者缺氧结合hantavirus-infected VEGF-hyperresponsive内皮细胞可能会导致急性肺水肿。此外,这些结果表明,特定VEGF通路抑制剂可能是临床相关的和与医学界串联使用减少HPS的严重程度。

利益冲突

作者没有商业或其他关联,可能构成利益冲突。

确认

作者感谢布莱恩Hjelle,格雷戈里·默茨,医生照顾病人和收集样本。这项工作是由美国国立卫生研究院的资助(R01AI47873、PO1AI055621 R21AI1080984),和东北生物中心(导演,利普金i)批准号(U54AI57158)。

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