逆转录病毒入口通过内吞作用和组织蛋白酶蛋白酶

文摘

包括逆转录病毒感染诱发严重的疾病在人类和动物。此外,逆转录病毒被广泛用作工具感兴趣的基因转移到靶细胞。理解逆转录病毒的进入机制有助于对抗retrovirus-induced疾病的新治疗方法的发展和高效利用逆转录病毒载体。包膜病毒进入宿主细胞细胞质是通过病毒囊膜与宿主细胞膜融合细胞表面或细胞内囊泡。许多动物逆转录病毒进入宿主细胞通过核内体和要求内体酸化。同向性小鼠白血病病毒入境需要组织蛋白酶蛋白酶激活核内体酸化。CD4-dependent人类免疫缺陷病毒(HIV)感染被认为通过核内体出现,但核内体酸化是没有必要的条目而条目CD4-independent艾滋病毒,这被认为是原型CD4-dependent病毒,是依赖于低pH值的。有几个有争议的结果的逆转录病毒入口通道。因为内吞作用和核内体酸化是分析复杂控制的细胞机制,逆转录病毒入口通路可能是不同的在不同的细胞系。

1。介绍

逆转录病毒在人类和动物包括许多致病性特工。人类免疫缺陷病毒(HIV)和人类t细胞白血病病毒(HTLV)诱导获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和成人t细胞白血病(ATL),分别。小鼠白血病病毒(mlv)也被充分研究过的逆转录病毒,因为mlv使用相对一些人类疾病的动物模型(白血病、免疫缺陷和neuropathogenic疾病)和基因转移工具。此外,还有动物逆转录病毒畜牧业的重要问题,如髓鞘,马传染性贫血病毒,牛白血病病毒,和生活的绵羊逆转录病毒。

逆转录病毒包含信封细胞膜脂质组成的影响来自病毒制造细胞。mlv等简单的逆转录病毒的基因组编码三个基本要素,插科打诨,波尔,env基因。复杂的逆转录病毒包括艾滋病毒另外配件编码基因的产品规范逆转录病毒表达和抑制宿主抗病毒因子(1]。呕吐和波尔基因编码病毒结构蛋白和酶,分别。这些蛋白质作为前体合成多蛋白,然后由蛋白酶裂解成熟肽编码逆转录病毒波尔的基因。

逆转录病毒包膜糖蛋白(Env)由Env基因编码也是合成前体蛋白和裂解表面(超自然)和跨膜(TM)子单元由一个细胞蛋白酶(2]。逆转录病毒进入宿主细胞,病毒信封和宿主细胞膜之间的融合,识别后的同源细胞表面受体。苏蛋白结合到细胞表面受体蛋白质。苏TM蛋白质锚蛋白病毒颗粒表面和病毒制造细胞形成复杂的苏和TM。TM蛋白介导膜聚变反应。逆转录病毒的进入机制大力研究,但没有完全理解。说明的逆转录病毒进入机械将有助于retrovirus-induced疾病的新治疗方法的发展。

2。膜融合糖蛋白逆转录病毒Env

逆转录病毒膜融合机制的TM蛋白质在细节描述(3- - - - - -7)和蛋白质的其他类似使用信封包膜病毒(8,9]。简单地说,逆转录病毒进入机制提出如下。TM蛋白被认为时发针形般的结构(图1)。苏的绑定其同源细胞表面受体诱发TM亚基的构象变化。TM亚基的氨基端疏水域融合肽构象变化和公开的插入到宿主细胞膜。TM蛋白然后羽trimer-of-hairpins构象,信封和病毒和宿主细胞膜方法和混合。最后,融合孔隙形成和扩大获得病毒进入宿主细胞细胞质核心。这种构象改变通路TM的膜融合蛋白诱发逆转录病毒进入宿主细胞。

3所示。逆转录病毒受体

在本节中,我们将主要关注MLV和HIV感染受体,入口机制中最为广泛研究的逆转录病毒。其他评论应该提到关于一般动物逆转录病毒的感染受体(10,11]。mlv分为四组根据他们的感染宿主范围和干扰,和四组识别不同的细胞表面受体。嗜mlv感染老鼠和老鼠和绑定到阳离子氨基酸转运蛋白1 (CAT1)感染受体(12]。Amphotropic mlv感染多种哺乳动物,和无机磷酸盐同向转运2 (Pit2)是Amphotropic感染受体(13,14]。多变mlv也有类似的宿主范围的amphotropic mlv。的amphotropic mlv不能感染amphotropic病毒感染细胞,因为Pit2已经被amphotropic Env蛋白质,称为感染干预。而多方mlv可以感染amphotropic病毒感染细胞,表明多方病毒受体不同于amphotropic受体。多变mlv承认XPR1感染(15- - - - - -17),其生理功能还未知。嗜异性mlv识别XPR1多变mlv,但不要感染小鼠细胞。这些MLV感染受体都是multimembrane生成蛋白质。

感染HIV病毒的受体是CD4和趋化因子受体(CXCR4或CCR5)之一(18]。然而,艾滋病毒变异,有时不需要感染的CD4孤立从艾滋病患者19,20.]虽然CD4-independent变异的传染性远远低于CD4-dependent病毒(21]。这样CD4-independent艾滋病毒变异识别multimembrane跨越趋化因子受体CXCR4和CCR5作为唯一感染受体,mlv。CD4 single-membrane生成蛋白质,艾滋病毒变种感染CD4为唯一识别受体没有被孤立。CD4-independent变异的猴免疫缺陷病毒(SIV)更频繁地孤立CD4-independent艾滋病毒变种(22,23]。人们认为CD4-independent艾滋病毒变异的原型CD4-dependent艾滋病毒(22- - - - - -24]。

4所示。逆转录病毒Env蛋白c端尾部的抑制膜融合

retrovirus-producing和易感细胞混合时,病毒Env蛋白质在细胞能有效与感染周边敏感受体细胞通过细胞间直接接触。可以有正面和负面的相互作用对逆转录病毒复制的影响。首先,他们可以导致细胞间感染,允许快速和同步复制的病毒相比,感染(游离25,26]。这可能是有利的病毒复制的抗病毒药物的存在(27]。第二,相互作用可以产生负面影响,也就是说,通过合胞体形成[快速凋亡细胞死亡,28- - - - - -30.]。这可能是不利的病毒在子代病毒的持续生产成为可能。如果凋亡细胞死亡进行更有效的病毒复制,它最终将导致可怜的子代病毒生产。因此,可想而知,逆转录病毒有一些机制来减弱融合能力的信封TM主要蛋白在病毒制造细胞,激活它在逆转录病毒粒子病毒出芽。一致,这样的机制已经建议Env TM MLV和艾滋病毒的蛋白质。

对于MLV Env蛋白质,TM单元称为R c端16-amino酸肽的肽进一步裂解的逆转录病毒蛋白酶出芽后(31日,32]。R含有肽Env蛋白质是病毒制造细胞中表达。R peptide-truncated MLV Env蛋白质可以在易感细胞诱导合胞体,但R含有肽Env蛋白不能,这表明R肽负调节病毒制造的合胞体形成细胞(33,34]。病毒粒子携带R含有肽Env蛋白质比那些低得多的传染性R peptide-cleaved Env,表明R肽乳沟在病毒粒子需要成熟的传染性35- - - - - -37]。据报道,R肽控制SU蛋白质的三维结构(38)和苏之间的二硫键和TM蛋白(39),这表明TM单元调节的R肽受体介导苏构象变化通过s债券之间的苏和TM。它最近表明,R peptide-cleaved TM形式Env分开腿,但R肽关系TM腿在一起(40]。

尽管艾滋病毒TM蛋白c端域的不是裂解,建议HIV TM c端之间的交互区域和插科打诨前体蛋白抑制病毒制造细胞的膜融合活动(41]。处理HIV Gag前体崭露头角的废除后的抑制膜融合,和成熟的病毒粒子获得充分融合活动条目。逆转录病毒Env c端反面的蛋白质的功能抑制膜融合是守恒的许多逆转录病毒(42- - - - - -45),尽管机制是不同的。逆转录病毒c端域的Env糖蛋白功能维持生产的子代病毒通过抑制合胞体formation-directed病毒制造细胞的凋亡。

5。PH-Dependent逆转录病毒感染

氯化铵,弱碱,在细胞内囊泡(表中和酸性条件1)。Concanamycin A和bafilomycin A - 1是特定的ATP-dependent质子泵抑制剂/空泡的atp酶(V-ATPase)用于酸化内吞作用的囊泡(46,47]。分析逆转录病毒条目对pH值的依赖关系,这些化合物是常用的。另外这些抑制剂可能影响细胞内囊泡的交易,因为siRNA-mediated击倒V-ATPase子单元的复杂影响贩卖胞内囊泡(48]。之前被报道,氯化铵抑制嗜MLV感染但不amphotropic和嗜异性MLV感染,表明嗜MLV发生感染通过酸性囊泡,但amphotropic和嗜异性MLV感染不(49,50)(表2)。更具体的内体抑制剂酸化(concanamycin和bafilomycin A - 1)抑制嗜,amphotropic、多变,嗜异性MLV感染(51,52]。目前,人们普遍认为嗜MLV感染需要酸化,因为所有的研究持续报道同向性的抑制病毒复制抑制剂的内体酸化。相比之下,它已经表明,嗜异性MLV感染不抑制bafilomycin a - 1 (53)(表2)。由于有争议的结果,嗜异性的入口通道MLV还不清楚。因为不同的细胞系中使用这些报告,嗜异性MLV感染的低pH值要求可能依赖于使用细胞系(见下文)。

如果禽白血病病毒(ALV)感染,还有几个有争议的报道。早期的报告显示,氯化铵和bafilomycin不影响ALV感染,表明ALV感染不需要酸化(54,55]。相比之下,最近报道,降低pH值在快速和广泛的信息融合结果ALV [56),酸化抑制剂抑制ALV感染(57,58]。现在认为受体结合的ALV诱发Env蛋白质转化为其prehairpin中间中性pH值(59,60),然后内体酸化触发器的最后fusion-active形式的形成Env蛋白(61年- - - - - -63年]。已经提出的差异来自不同寻常的稳定Env prehairpin中间,顺向的能力融合进行冲刷后酸化抑制剂后几个小时,和外层膜混合(pH值相对较高的要求64年]。最后,它被认为是ALV条目需要核内体酸化。

酸化抑制剂抑制感染小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV) [65年),泡沫病毒(66年),马传染性贫血病毒(EIAV) [67年,68年生活的绵羊肺腺),逆转录病毒(JSRV) [69年),和动物病鼻肿瘤病毒(70年]。这些结果表明,许多动物逆转录病毒感染低pH值相关的。

6。内化途径

逆转录病毒感染的要求低pH值显示逆转录病毒粒子内化成酸性胞内隔间在病毒复制。有几种不同的通路分子的内化;(我)吞噬作用,(2)macropinocytosis, (iii)网格蛋白-和dynamin-dependent内吞作用,和dynamin-dependent (iv)窖蛋白的内吞作用,(v)脂质筏,dynamin-dependent内吞作用,(vi)网格蛋白-,-,窖蛋白和dynamin-independent内吞作用需要脂质筏,(七)dynamin -,网格蛋白- -窖蛋白,脂质raft-independent内吞作用[48,71年]。在这里,我们将简要地总结公认的内化机制和角色,目前相关审查(48,72年,73年]。

6.1。吞噬作用

专门的细胞如巨噬细胞、中性粒细胞和单核细胞吞噬清理废墟和病原体。信号级联诱导肌动蛋白重排,形成膜扩展覆盖目标粒子和吞噬。时间被与溶酶体融合酸性pH值(5.0 - -6.0)。吞噬作用是降解碎片内化的酸性时间(吞噬溶酶体)。

6.2。Macropinocytosis

刺激的某些生长因子或其他信号导致膜突起与质膜融合,形成大型细胞内囊泡称为macropinosomes封装大量的细胞外液。Macropinosomes可以与溶酶体融合(pH值5.0 - -6.0)或回收到细胞表面。没有共识macropinosomes的最终命运。贩卖macropinosomes似乎取决于细胞类型和模式macropinocytosis归纳。

6.3。Clathrin-Mediated内吞作用

受体配体结合后,受体蛋白内化成胞内囊泡核内体。核内体的形成需要dynamin GTPase,核内体涂通过网格蛋白的蛋白质。很多从他们的配体受体隔离早期核内体由于弱酸性的条件(pH值6.0)。早期核内体变得更加酸性V-ATPase-mediated酸化(后期核内体/溶酶体)(pH值5.0 - -6.0),和分离的配体是由核内体蛋白酶降解。某些受体从早期核内体转移到回收核内体(pH值6.4)和重用在质膜上。一些蛋白质也回收从后期核内体/溶酶体通过trans-Golgi网络。溶酶体经常形成multivescular尸体。

6.4。Caveolin-Mediated内吞作用

Glycosylphosphatidylinositol GPI锚定蛋白,猴病毒40 (SV40),霍乱毒素引发小窝涂布的窖蛋白蛋白质的形成。这些配体被内化到细胞内囊泡(pH值7.0)dynamin GTPase依赖性。可以排序的囊泡核内体,成为酸性。

6.5。网格蛋白,Caveolin-Independent内吞作用

霍乱毒素和SV40也可以通过筏microdomains内化成GPI-anchored含蛋白质丰富的核内体。这种内化途径的调节机制尚不清楚的。

7所示。内部化的逆转录病毒粒子进入细胞内囊泡

主导负突变窖蛋白(74年),dynamin siRNA-mediated击倒,dynamin抑制剂(dynasore)(表1)[52)抑制amphotropic MLV感染,这表明amphotropic MLV粒子由dynamin内化,caveolin-dependent内吞作用高效感染(第四通道)。嗜MLV粒子内化成胞内囊泡,但囊泡不与网格蛋白(75年]。此外,dynamin-dominant负突变并不抑制嗜MLV感染人类的海拉细胞嗜MLV受体表达,表明嗜MLV粒子通过网格蛋白和内化dynamin-independent内吞作用[75年]。相比之下,另一份报告表明,siRNA-mediated击倒dynamin和dynasore抑制嗜MLV感染小鼠NIH3T3鼠XC,人类TE671细胞表达同向性受体(52)(表3)。正如上面提到的,内化途径的同向性MLV可能依赖于所使用的细胞系。ALV [76年]和EIAV [77年感染发生通过clathrin-dependent内吞作用。JSRV感染需要dynamin-dependent内吞作用[69年]。综合来看,这些报告强烈支持这个概念,许多动物逆转录病毒感染发生在核内体和要求内体酸化。

所有的细胞内囊泡不一定变成酸性。例如,可以回收macropinosomes质膜在酸化、和回收从早期核内体和核内体形成转移到质膜(48]。因为许多逆转录病毒感染需要内体酸化,如果病毒粒子回收核内体内化,传染性将减少。为了防止这样的情况发生,逆转录病毒Env蛋白质和感染受体之间的相互作用是推测诱导信号触发virion-containing胞内囊泡的酸化。

8。劈理的逆转录病毒Env蛋白质组织蛋白酶

许多逆转录病毒感染需要核内体酸化。流感病毒感染也需要内体酸化和治疗流感病毒粒子的低pH缓冲激活其膜融合,表明低pH值直接治疗诱发构象变化的流感病毒血凝素fusion-active形式。相比之下,低pH值治疗MLV粒子不激活细胞膜融合。为什么嗜MLV条目需要核内体酸化吗?

还有另一个神秘的endosome-mediated感染。蛋白质内化到核内体/溶酶体酸性晚通常退化核内体蛋白酶包括组织蛋白酶。年末酸化抑制剂抑制退化核内体/溶酶体[47]。年末如果逆转录病毒粒子退化核内体/溶酶体,酸化抑制剂将增强逆转录病毒感染。然而,酸化抑制剂,而抑制感染(52]。因此,建议后期逆转录病毒粒子纳入核内体/溶酶体不退化。为什么逆转录病毒粒子不退化核内体/溶酶体酸性迟到了?

发现endosomal组织蛋白酶蛋白酶是必要的同向性MLV感染(78年,79年)像埃博拉病毒感染(80年理解问题)提供了一个线索。因为组织蛋白酶蛋白酶激活酸化,嗜MLV进入宿主细胞质需要组织蛋白酶激活的酸化。弱酸性的条件(pH值6)在早期核内体不能激活组织蛋白酶蛋白酶(81年),这表明嗜MLV通过核内体/溶酶体后期发生感染。衰减的酸化抑制剂抑制MLV感染组织蛋白酶蛋白酶激活。证据表明,酸化抑制剂不抑制嗜MLV感染积极cathepsin-containing媒介进一步支持这一结论(52]。嗜MLV的条目是我们当前的模型组织蛋白酶蛋白酶消化MLV Env糖蛋白产生fusion-active形式而不是完全打破了,因为治疗嗜和amphotropic MLV粒子与组织蛋白酶B蛋白酶的结果在几个Env蛋白质的消化产品但不是他们的消失52,79年]。目前还不清楚如何mlv不退化核内体/溶酶体后期其他蛋白酶。

总之,同向性的入口通道MLV发生如下(图2)。嗜MLV粒子内化成核内体,与感染受体Env蛋白质之间的相互作用。病毒particle-containing核内体被V-ATPase酸性。组织蛋白酶在酸性蛋白酶激活核内体。组织蛋白酶裂解嗜Env激活蛋白赋予他们融合活跃。病毒之间的分裂Env蛋白质诱导融合信封和宿主细胞内体膜。最后,嗜MLV核进入宿主细胞质。

尽管人们普遍认为嗜MLV感染需要核内体酸化和组织蛋白酶,蛋白酶嗜异性的入口通道MLV并不清楚,因为矛盾的报告52,53]。我们已经表明,嗜异性MLV感染需要核内体酸化和组织蛋白酶等蛋白酶嗜MLV感染(52]。与此形成鲜明对比的是,刘研究小组报告说,核内体酸化和组织蛋白酶抑制剂蛋白酶不抑制嗜异性MLV感染(53]。不同的细胞系中使用这些研究可能引发嗜异性MLV不同的入口通道。

与嗜MLV条目,据报道,一个低ph值脉冲JSRV粒子克服了bafilomycin-mediated感染抑制(69年增强了],EIAV传染性低ph值治疗(67年ALV Env引发的),和融合蛋白增强在低pH值(55]。此外,分析pH值依赖的泡沫病毒Env-mediated融合和信息融合分析显示一个感应的合胞体形成短接触酸性pH值(66年]。低ph值对待这些逆转录病毒可能直接诱发的构象变化Env糖蛋白融合活动形式没有蛋白水解乳沟,像流感病毒。

9。XC PH-Independent MLV感染细胞

虽然酸化抑制剂减弱嗜MLV感染在几乎所有易感细胞(49,52],抑制剂没有影响嗜MLV感染尤其是鼠XC细胞,这表明嗜MLV XC感染细胞是独立于低pH值(49)(表2)。此外,R含有肽嗜Env蛋白可以诱导pH-independent合胞体形成XC细胞,但不能在其他易感细胞(82年,83年]。通过这些结果,它已被广泛认为嗜MLV进入XC细胞发生在细胞表面膜,不需要病毒粒子进入细胞内囊泡和酸化的内化。这XC特异性pH-independent嗜MLV感染MLV领域是一个众所周知的秘密(84年,85年]。我们发现一个组织蛋白酶抑制剂,ca - 074我,有效地抑制嗜MLV XC感染细胞,像在其他敏感细胞,这表明嗜MLV XC感染细胞需要endosomal组织蛋白酶蛋白酶(52]。这个结果是不符合先前的理论,嗜MLV XC感染细胞不发生核内体。因为嗜MLV感染需要组织蛋白酶蛋白酶激活核内体酸化,酸化抑制剂将由衰减提出抑制MLV感染组织蛋白酶激活。然而,酸化抑制剂不减少XC组织蛋白酶活性的细胞,但在其他细胞系,这表明组织蛋白酶蛋白酶激活没有核内体酸化XC细胞(52]。XC细胞不表达,组织蛋白酶激活在次优的pH值是充分的,因为组织蛋白酶活性的XC细胞相当的NIH3T3细胞。这些结果促使我们推测嗜MLV XC感染细胞发生核内体。结果dynasore和siRNA-mediated击倒dynamin表达抑制嗜MLV XC感染细胞强烈支持这一假说。

综上所述,同向性的入口通道MLV XC细胞被认为是如下(图3)。嗜MLV粒子在XC细胞内化成核内体,像在其他易感细胞。组织蛋白酶蛋白酶激活没有核内体酸化。激活组织蛋白酶裂解MLV Env蛋白质和病毒之间的融合信封和宿主细胞内体膜发生病毒核心进入宿主细胞质。因为核内体acidification-independent组织蛋白酶的激活蛋白酶(52],酸化抑制剂不抑制组织蛋白酶蛋白酶活性和嗜MLV XC感染细胞。此外,这一发现支持上述假说,酸化抑制剂不同影响逆转录病毒感染不同的细胞系。acidification-independent机制组织蛋白酶激活XC细胞是有待解决。

10。PH-Dependent条目并通过逆转录病毒合胞体形成PH-Independent Env蛋白质

R peptide-cleaved MLV Env蛋白诱发病毒信封和宿主细胞膜之间的融合对病毒合胞体形成入口和在易感细胞(33,34]。细胞表达R peptide-truncated Env蛋白质像大MLV粒子和保险丝与周边敏感细胞。因此,逆转录病毒Env合胞体形成的蛋白质被认为代表逆转录病毒膜融合的条目。由于逆转录病毒合胞体形成Env蛋白可能导致退行性疾病如艾滋病的发展(28,29日),因为一种内源性逆转录病毒Env蛋白质(合胞体蛋白)诱发形成合胞体滋养层(86年),逆转录病毒机理的说明Env-induced合胞体形成理解逆转录病毒发病机理和胎盘的发展至关重要。MLV进入宿主细胞是依赖于低pH值,但R peptide-truncated Env合胞体形成的蛋白质是独立的(33]。此外,病毒信封与宿主细胞膜融合在核内体52,75年合胞体形成),但似乎从细胞表面膜的融合结果Env-expressing和宿主细胞。此外,CD4-independent Env糖蛋白的艾滋病有效地诱发pH-independent合胞体形成(87年),但由CD4-independent艾滋病毒感染发生通过酸性核内体21)(见下文)。多个病毒Env和感染受体蛋白之间的相互作用在更大领域的信息接触比virus-cell接触可能废除内吞作用的膜融合的要求。LFA-1发现细胞粘附分子,促进HIV-mediated感染艾滋病毒合胞体形成但不支持这个想法(88年]。如果Env合胞体形成的蛋白质是独立的内吞作用,组织蛋白酶的蛋白酶将不必要的合胞体形成。然而,组织蛋白酶抑制剂抑制合胞体形成的同向性MLV Env蛋白(79年]。组织蛋白酶分泌蛋白酶可能参与pH-independent Env合胞体形成的蛋白质。的机制需要进一步的研究来理解pH-independent逆转录病毒Env合胞体形成的蛋白质。

11。内吞作用的通路CD4-Dependent和独立的艾滋病毒进入

有许多有争议的报道的内吞作用的角色CD4-dependent艾滋病毒感染(94年)(表2和3)。早期的报告显示,酸化抑制剂提高(89年- - - - - -91年]或不影响CD4-dependent艾滋病毒感染(92年,93年),这表明艾滋病毒并不通过酸性进入宿主细胞囊泡。然而,最近的报告表明,dynasore和氯丙嗪减弱CD4-dependent艾滋病毒感染(95年- - - - - -97年]。此外,主导负突变体dynamin和Eps15抑制CD4-dependent艾滋病毒感染98年]。此外,定位标记艾滋病毒粒子的分析表明,艾滋病毒粒子内化成胞内囊泡(95年,99年- - - - - -102年]。据报道,艾滋病毒粒子的信封与宿主细胞膜的胞内囊泡融合后观察(95年]。信封的艾滋病毒粒子与疏水性荧光标记化合物。当标签的融合艾滋病毒与宿主细胞膜信封时,荧光化合物稀释和荧光信号消失。荧光信号的消失在细胞内囊泡,但不是在细胞表面。这些结果表明,艾滋病毒进入宿主细胞胞浆通过核内体可能发生。

有趣的是,核内体酸化抑制剂减弱由CD4-independent感染艾滋病毒,这被认为是原型CD4-dependent病毒,这表明CD4-independent HIV条目通过酸性核内体后期可能发生,就像许多动物逆转录病毒(21]。CD4-dependent的艾滋病毒可以感染CD4-negative滋养层细胞的感染效率不及100倍CD4-dependent Env-mediated感染(103年]。艾滋病毒感染的滋养层形成胎盘屏障可能导致艾滋病病毒的母婴传播(104年]。这发生感染通过网格蛋白——一个不寻常的入口通道,——窖蛋白,dynamin-independent内吞作用要求自由胆固醇(71年]。

12。艾滋病毒粒子的核内体蛋白酶降解

因为酸化抑制剂增强CD4-dependent艾滋病毒感染(89年- - - - - -91年),HIV进入独立于低pH值,病毒颗粒内化成酸性核内体后期退化(105年]。换句话说,艾滋病毒粒子的比例内化成酸性核内体后期虽然内化成核内体后期感染艾滋病毒生产没有联系。一致,艾滋病毒粒子似乎内化成酸性隔间接种后不久进入宿主细胞(One hundred.]。

总之,进入的通路CD4-dependent艾滋病毒被认为是如下(图4)。艾滋病毒粒子内化到宿主细胞内吞作用,入口是独立于核内体的酸化。艾滋病病毒进入主要发生在早期核内体和艾滋病毒粒子内化成酸性核内体后期由核内体蛋白酶降解。

据报道,组织蛋白酶抑制剂ca - 074我更重要的是增强了CD4-independent比CD4-dependent感染艾滋病毒感染,在宿主细胞和组织蛋白酶蛋白酶活性与细胞reverse-correlated易感性CD4-independent艾滋病毒感染(21]。这些结果表明CD4-independent HIV条目可能发生在酸性核内体,与病毒,病毒进入的竞争组织蛋白酶降解蛋白酶(图5)。

endosomal降解酸性蛋白酶在囊泡吞噬后/ macropinocytosis /内吞作用函数作为先天免疫反应对微生物消化他们,生成呈现给辅助T细胞抗原肽MHC II级(106年]。事实上,toll样受体的激活信号由有限合伙人增强组织蛋白酶表达(21]。的CD4-dependent艾滋病毒可能演变从CD4-independent病毒克服核内体protease-mediated免疫力。一些微生物表达cystatin-like组织蛋白酶抑制剂来保护自己免受cathepsin-mediated免疫(107年,108年]。而不是组织蛋白酶抑制剂,CD4-dependent艾滋病毒可能获得acidification-independent条目从内体protease-mediated免疫保护机制。

与CD4-dependent艾滋病毒进入的通路,嗜mlv利用这些先天免疫反应细胞的内吞作用,酸化,由核内体蛋白酶消化进入宿主细胞细胞质。由同向性病毒进入机制,病毒可以逃避宿主免疫反应。建议CD4-dependent HIV入口利用内吞作用,但不是由核内体酸化和蛋白质水解蛋白酶。CD4-dependent艾滋病毒粒子可能由核内体蛋白酶降解酸性核内体,和感染效价降低89年,91年]。CD4-dependent HIV Env实际上包含多个氨基酸蛋白质消化的图案组织蛋白酶(109年,110年]。同向性mlv也有cathepsin-recognized氨基酸图案,但消化可能激活Env蛋白的膜融合能力。

正如上面提到的,组织蛋白酶抑制剂提高CD4-independent感染艾滋病毒在细胞相对更高层次的组织蛋白酶蛋白酶活动(21]。这样的细胞,治疗和ca - 074我在更高浓度变弱CD4-independent感染。此外,ca - 074我抑制CD4-independent艾滋病毒感染细胞中较低的组织蛋白酶活动(未发表的数据)。这些结果表明,组织蛋白酶需要蛋白酶CD4-independent感染。因此,Env糖蛋白CD4-independent艾滋病毒可以通过组织蛋白酶消化蛋白酶fusion-active形式,如嗜MLV Env蛋白质。一致,组织蛋白酶蛋白酶增强CD4-dependent艾滋病毒感染和授予CD4-negative细胞容易CD4-dependent艾滋病毒感染(111年- - - - - -113年]。Cathepsin-mediated消化CD4-dependent HIV Env蛋白质可能诱导膜融合没有CD4绑定。艾滋病毒粒子在酸性核内体是由许多核内体蛋白酶包括组织蛋白酶降解。然而,当HIV Env蛋白质只由一个组织蛋白酶消化,传染性可能增强。

13。有针对性的逆转录病毒载体

逆转录病毒载体是分子生物学研究的有效工具和人类基因治疗。几个基本属性的逆转录病毒载体有待改进有效的基因转移到特定靶细胞(114年]。效果将会大大增强,如果人为地修改它们的感染趋向性目标特定的细胞(115年]。有各种试图建立感染重定向取向通过向逆转录病毒Env基因整合异构配体蛋白(116年- - - - - -121年]。然而,逆转录病毒载体包含这样的修改Env蛋白质遭受转导效率很低或没有传染性。重定向的逆转录病毒载体转导嵌合Env蛋白质由核内体酸化抑制剂增强,表明目标向量粒子内化到酸性核内体是由核内体蛋白酶降解[120年,122年]。

逆转录病毒载体携带同向性与SDF-1 Env嵌合蛋白质α(123年)和生长抑素(124年)能转导细胞表达趋化因子受体CXCR4和生长激素抑制素受体,分别作为有效的逆转录病毒载体与野生型Env蛋白质。它没有被重定向检查是否有效的感染逆转录病毒载体通过核内体出现。因为SDF-1α嵌合Env蛋白质似乎引起感染的机制与野生型相同Env蛋白(125年通过核内体),重定向可能发生感染,需要核内体酸化,像野生型MLV Env蛋白质。说明这些有针对性的逆转录病毒的入口通道可能会导致有效的细胞lineage-specific逆转录病毒载体的发展。

14。内吞作用的条目的埃博拉Virus-Pseudotyped逆转录病毒载体

逆转录病毒载体可以准型不同包膜病毒的糖蛋白。准型逆转录病毒载体进入宿主细胞的输入机制不同的病毒糖蛋白。因为逆转录病毒载体不产生replication-competent病毒和协议是相对简单的,准型逆转录病毒载体被广泛用于识别输入途径的不同包膜病毒(126年- - - - - -128年]。

Eps15显性负突变,siRNA-mediated击倒的网格蛋白,和氯丙嗪抑制艾滋病毒感染的向量准型与埃博拉病毒糖蛋白(GP),表明埃博拉病毒通过clathrin-dependent GP-mediated条目发生内吞作用[129年]。HIV病毒粒子形态的准型向量和埃博拉病毒是完全不同的。准型艾滋病毒载体粒子是圆形,直径约为100 nm不管病毒包膜糖蛋白。而埃博拉病毒病毒粒子长和丝状filovirus应该显示的名称。典型的clathrin-coated囊泡是大到足以把艾滋病毒粒子向量,但不是埃博拉病毒粒子。因此,埃博拉病毒粒子不能被内化到核内体。埃博拉病毒进入宿主细胞通过核内体吗?发现埃博拉病毒条目发生通过macropinosomes解决这个问题(130年- - - - - -133年)(图6)。Macropinosomes有足够的规模将埃博拉病毒粒子。然而,进入完整的埃博拉病毒仍依赖dynamin,不参与古典macropinocytosis [133年,部分抑制clathrin-dependent抑制剂的内吞作用[132年]。此外,据报道,埃博拉病毒的条目通过macropinocytosis或内吞作用依赖于所使用的细胞系(134年]。因此,埃博拉病毒的入口路线还不清楚。埃博拉病毒感染通过内吞作用和macropinocytosis需要酸化和组织蛋白酶蛋白酶(80年,135年]。虽然准型逆转录病毒载体是有用的研究病毒囊膜蛋白的准入机制,我们应该注意进入的通路的可能性的准型逆转录病毒载体不同于原来的病毒。

macropinosomes规模足以将不仅埃博拉病毒粒子,还准型艾滋病毒粒子向量。因此,埃博拉virus-pseudotyped HIV向量条目可以通过macropinocytosis发生(图6)。有一份报告显示,通过macropinosomes[艾滋病毒感染发生102年]。如果宿主细胞都dynamin-independent macropinocytosis端依赖内吞作用,dynamin功能的抑制不明显影响准型感染艾滋病毒的向量。如果宿主细胞内吞作用但不是macropinocytosis dynamin功能的抑制严重抑制了准型感染艾滋病毒的向量。逆转录病毒条目可以通过几个不同的内化途径生产感染(图7)。这也许是为什么在不同的细胞抑制剂不同影响逆转录病毒感染。逆转录病毒内化的途径进入细胞内囊泡生产感染可能是不重要的。埃博拉病毒进入宿主细胞的医生通过macropinosomes可以使用生产条目的内吞作用,当逆转录病毒载体与埃博拉病毒GP准型。这个结果强烈支持这个想法。

15。结论

许多动物逆转录病毒感染发生在核内体和要求内体酸化。组织蛋白酶的激活蛋白酶嗜需要通过内体酸化MLV感染。而酸化直接诱发构象变化的几个逆转录病毒Env蛋白质融合活动形式。有几个内化途径的逆转录病毒粒子,和病毒内化途径似乎是不同的在不同的细胞系。CD4-independent艾滋病毒感染可能发生在核内体和需要核内体的酸化,像其他动物的逆转录病毒。CD4-dependent艾滋病毒感染被认为发生在核内体但不需要核内体酸化。CD4-dependent和独立的艾滋病毒粒子都是由核内体蛋白酶降解,当病毒粒子内化成酸性核内体。逆转录病毒载体准型与其他病毒囊膜蛋白是广泛用于理解信封的输入机制的蛋白质。然而,进入的通路(s)的准型逆转录病毒载体可以不同于原来的病毒。

逆转录病毒需要细胞内化的生物事件,泡酸化,组织蛋白酶的水解为他们进入宿主细胞。这些生物事件,特别是在吞噬作用、功能保护宿主细胞不受微生物感染。逆转录病毒进入宿主细胞利用这些免疫反应。这个条目的逆转录病毒机制是最好的策略来克服宿主的免疫攻击,和其他许多病毒也比逆转录病毒进入宿主细胞的机制(72年,136年]。

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版权

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