病毒变异及其对艾滋病毒和肝炎治疗的影响

人类免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)的RNA基因组，以及乙型肝炎病毒(HBV)的DNA基因组，由于病毒聚合酶缺乏校对活性和高复制活性，引入了几种核苷酸替代。因此，病毒种群是极其异质的，并被标记为分子准种。病毒种群结构对生物学和相关病理学有许多意义。这种变异可被病毒利用来适应不同的宿主条件，作为免疫系统效率和有无抗病毒治疗。

病毒种群变异分子标记的知识可用于修改基于通用协议的经典抗病毒治疗方法。从这些研究中，将有可能估计病毒及其已知毒株的遗传多样性，估计每个病毒基因或非编码区域的变异模式和速率，确定与病理特征和特定抗病毒反应相关的因果毒株。

由于肝炎病毒具有共同的传播途径，因此肝炎病毒感染在艾滋病毒感染者中很常见。在美国，有三分之一的艾滋病毒感染者被记录为慢性合并感染丙型肝炎病毒(HCV)，特别是那些有静脉注射吸毒史的人;与单感染HCV或HIV相比，由于ART疗法的进步延长了HIV的存活时间，因此它与肝脏疾病相关的发病率和死亡率增加有关，并导致更严重的肝脏疾病。

这一特别问题涉及针对丙肝病毒和艾滋病毒感染的研究的各个方面，特别是与治疗和免疫系统反应有关的病毒变异的具体方面。

10篇投稿中，有7篇发表在本期特刊上。每篇论文至少由两名审稿人进行审评，并根据审评意见进行修改。这些论文涵盖了以下论点:HIV-1基因变异对艾滋病的影响;抗体在艾滋病毒感染结局发展中的作用;HIV和HCV的免疫学;HCV变异在治疗中的作用。

HIV-1编码一种transactivation regulatory protein (Tat)，它对病毒基因组的高效转录至关重要。Tat通过与RNA茎环结构，即反式激活反应元件(TAR)结合，在初生的HIV-1转录本的5 '端发现，招募正向转录延伸复合物，增加病毒全长RNA的产生。在早期转录延长过程中，Tat蛋白也与RNA聚合酶II复合物相关联。所有这些研究促使许多研究人员将Tat作为联合抗逆转录病毒疗法的重要靶点，但迄今为止，这些都没有成为临床有效的抗病毒药物。L. Li等人的论文描述了这种有趣蛋白质的不同功能，观察到Tat基因内的遗传变异可能影响蛋白质功能域的分子结构，并因此影响艾滋病毒的发病机制和疾病。Tat作为抗hiv药物的治疗靶点也进行了讨论。从不同位点分离出的Tat突变序列也可用于鉴定Tat的组织特异性功能，这可能对长期使用Tat抑制剂有很大影响。我们还必须考虑到，通过不可逆地阻断LTR激活或Tat反激活活性来消灭潜在的贮子，可能是控制艾滋病毒-1大流行的一个重要步骤。

HIV-1的毒株可分为四组:“主要”组M、“例外”组O和两个新组N和p。在M组中，已知HIV-1至少有9个遗传上截然不同的亚型(或分支)。这些是亚型A、B、C、D、F、G、H、J和k。偶尔，两种不同亚型的病毒会在感染者的细胞中相遇，并将它们的遗传物质混合在一起，产生一种新的混合病毒。这些新菌株中有许多不能存活很长时间，但那些感染多人的菌株被称为“循环重组体”，简称CRFs。将HIV毒株分类为亚型和CRFs是一个复杂的问题，随着新发现的出现，定义也会发生变化。R. Sampathkomar等人的论文深入描述了准种和CRFs的起源和发展，抗病毒和免疫反应在HIV基因构成中的作用以及宿主遗传因素影响HIV-1进化的能力。

整合酶抑制剂是一类被设计用来阻止整合酶的作用的抗逆转录病毒药物，整合酶是一种将病毒基因组插入宿主细胞DNA的病毒酶。由于整合是逆转录病毒复制的关键步骤，阻断它可以阻止病毒的进一步传播。x.ni等人的论文描述了不同HIV-1毒株对整合酶抑制剂的敏感性。本文通过硅内和体外研究表明，不同亚型整合酶基因序列的差异并不影响整合酶抑制剂的易感性。

HIV-1gp120糖蛋白的V3环具有35残基长、频繁糖基化、高度可变和二硫键结合结构，在病毒生物学中发挥核心作用，是中和抗体的主要靶点和病毒协同受体结合的主要决定因素。与B亚型一致序列相比，HIV-1的C亚型V3环一致序列对抗V3抗体介导的中和作用表现出更强的抗性。D. Almond等人在他们的论文中描述了B亚型和c亚型之间V3三维环结构的差异，具体灵活性的差异β-链结构可能是导致抗v3抗体不同结合活性的原因。对人类抗体介导的中和作用的不同敏感性也可能导致不同亚型之间不同程度的全球传播。

人们对有效免疫艾滋病毒了解甚少。细胞毒性T淋巴细胞和中和抗体容易选择免疫逃避艾滋病毒变种。现在也清楚的是，NK细胞也可以通过直接杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)介导的杀伤以及促进抗体依赖性细胞毒性(ADCC)选择免疫逃逸。病毒适应度是一个复杂的参数，说明了所有突变相关的优势和损失的整体贡献。尽管逃避突变所带来的免疫反应对病毒的适应度有明确的好处，但HIV-1蛋白质组并不是无限可塑的，因此相同的突变会导致适应度损失。一些免疫逃逸变异降低了病毒的复制能力(降低了“适应性”)，从而减缓了疾病的进展。目前迫切需要识别有效的免疫艾滋病和使用此信息来设计有效的疫苗和免疫疗法,和纸Isitman et al .,有助于这些知识,有效地评估的介绍和影响免疫逃避由CTL,中和抗体和NK细胞。

病毒免疫学是一个迅速发展的领域。我们对病毒的先天免疫反应和适应性免疫反应的理解已经取得了重大进展，主要基于高度简化的动物感染模型，但最近在人类中，基本的免疫学概念确实能很好地转化为临床科学。从这些研究中，人们逐渐认识到对病毒感染的免疫反应的巨大复杂性，以及病毒为应对免疫检测而开发的各种策略。艾滋病毒和丙型肝炎病毒在病毒学特性和发病机制上有显著差异，但在免疫逃逸和生存策略上有许多共同特征。这两种病毒都开发出了复杂的方法来破坏和拮抗宿主的固有和适应性免疫反应。在他们有趣的纸m . g . Quaranta等人描述当前知识先天和适应性免疫识别和激活在HIV和丙肝病毒monoinfections和逃避策略以及基因免疫系统的组件之间的关联,感染,和治疗的结果。

HCV感染治疗是基于聚乙二醇干扰素和利巴韦林的结合。不幸的是，这种疗法的效果非常小(只有大约50%的受试者对药物有反应，而且其中一部分随后会再次感染病毒)，而且还伴有严重的副作用。因此，考虑到抗艾滋病毒治疗的经验，新的HCV直接抗病毒药物(STAT-C，包括蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂)已经处于试验的高级阶段。Telaprevir和Boceprevir(两种蛋白酶抑制剂)已被引入美国HCV基因1型治疗指南。与目前的标准疗法相比，新的治疗方案能够显著增加持续病毒学应答(SVR)，并有可能缩短治疗的总时间。然而，副作用的发生需要停止治疗，这使得优化治疗至关重要。在他们的论文中，C. Strahotin和M. Babich总结了目前对HCV治疗的发病机制的认识，特别是治疗方面，并介绍了对新蛋白酶抑制剂的耐药性问题。这是一个非常相关和有趣的话题，因为即将出现的新化合物可能比现在的更有效。一种高效的无干扰素治疗丙肝病毒感染的方案可能很快就会出现，而耐药突变体的问题可能会成为抗丙肝病毒治疗研究的焦点。

在抗击艾滋病毒和丙肝病毒的战略正处于关键时刻之际，这些论文代表了一种令人兴奋的、深刻的对最新技术的观察，以及新兴的未来主题。对于艾滋病毒，我们开始谈论根除艾滋病毒的战略，而新的HCV疗法的开发，第一次给我们提供了最终战胜这一疾病及其重要和严重后遗症的机会。我们希望这一特刊能引起同行的主要注意。我们向所有的作者和审稿人表示感谢。

多梅尼科热那亚
Christoph Boesecke
尼古拉·科波拉
斯特凡诺•韦拉

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