分子的了解hiv - 1延迟

文摘

采用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)一直是一个重要的突破治疗hiv - 1感染,还一个强大的工具,打乱了均衡生产和hiv - 1病毒的发病机理。尽管这种疗法的出现有力的组合,长寿的hiv - 1从monocyte-macrophage水库像细胞谱系和休息内存CD4 + T细胞中建立早期原发感染构成根除病毒的主要障碍。进一步HAART中断会导致立即反弹病毒血症潜在的水库。本文的基本分子机制建立的hiv - 1延迟与特别关注现在和未来可能的治疗策略完全清除病毒的持久性和目标水库。

1。介绍

感染hiv - 1,这是在1983年第一次分离,艾滋病,一个综合征,于1981年首次报道(1]。hiv - 1大流行是一个伟大的瘟疫在人类历史上和医学的重大挑战,公共卫生和医学研究2]。大多数的hiv - 1感染者属于低收入和中等收入国家。例如,撒哈拉以南非洲地区占三分之二的HIV - 1感染者,在一些国家超过五分之一的成年人感染了艾滋病。南亚和东南亚有第二高的hiv - 1感染者的数量。此外疫情传播最快在东欧和中亚,在感染艾滋病毒的人数在2001年和2009年之间增加了54.2%。联合国艾滋病规划署估计,有3330万人感染了艾滋病病毒在2009年到2620万年的1999人相比,增加了27%的艾滋病毒感染。每年有260万人感染了hiv - 1和180万年死于艾滋病(联合国艾滋病规划署2010)。有了更多了解艾滋病的科学的发展和持续的研究允许25种不同活性化合物属于六种不同药物家庭将hiv - 1感染致命疾病变成慢性疾病(3,4]。

hiv - 1生命周期可以分为两个阶段。进入宿主细胞之间的早期发生和整合到其基因组(图1)。后期阶段发生的前病毒整合完整的病毒复制(5]。同样可以区分两种类型的病毒潜伏期:preintegration延迟导致生成不同形式的病毒DNA整合之前,而postintegration延迟是指缺乏病毒复制的病毒DNA插入宿主基因组(后6]。病毒进入通过连续的互动与CD4和科学家趋化因子受体4 (CXCR4)或CC型趋化因子受体5 (CCR5)型;结果hiv - 1核心(二倍体积极单链RNA, tRNA引物,病毒蛋白酶,retrotranscriptase,和整合酶)释放到细胞质(7,8]。反转录后,preintegration复杂(线性dsDNA、整合酶、基质蛋白,retrotranscriptase,病毒蛋白r和各种宿主蛋白质)运输成核是由微管和动力蛋白,从而允许休息的感染,:细胞。线性dsDNA整合到宿主细胞的染色体或circulartes作为一个或两个长末端重复(LTR)包含圈(9,10]。

激活宿主细胞诱导转录增强剂始发前复杂的绑定元素5′LTR近端启动子收集必要的主机转录因子,如NF -B NFAT AP-1和SP1传输激活信号基础转录机械和促进RNA聚合酶II的绑定TATA框启动转录(11- - - - - -13]。Transactivation响应元件(TAR), 59-nucleotide茎环结构,然后在新生的病毒5′末端形成记录创建绑定网站病毒反式激活因子(乙),促进有效的病毒转录延伸通过招募积极转录延长因子b (PTEFb),从而增强的功能能力RNAPII [14]。病毒调控蛋白(牧师)调节处理,核胞质运输、和艾滋病毒信使rna剪接。hiv - 1大前体蛋白质组装创造可行的颗粒细胞出芽并加工成成熟的蛋白质(15]。

1996年,引进高效抗逆转录病毒疗法(三个或更多的结合强大的anti-HIV-1药物针对病毒生命周期的不同阶段)极大地延长了生存和稳定了艾滋病在全球范围内(表1)。这种疗法可以减少血浆病毒水平低于检测极限(< 20拷贝/毫升)16,17]。然而剩余病毒血症仍发现患者在HAART治疗方法非常敏感。此外,hiv - 1在不到两周的时间恢复到可衡量的等离子体水平当HAART中断(18]。这些观察表明,鸡尾酒疗法不能完全消除艾滋病毒。病毒在细胞持久性水库由于病毒潜伏期,神秘的持续复制,或可怜的药物渗透表示其根除的主要障碍(19]。

在激活CD4 hiv - 1复制优先⁺T细胞,但这些细胞通常只能存活几几天后感染。几乎没有,受感染的CD4 +淋巴母细胞存活足够长的时间来恢复到内存休息状态(20.- - - - - -22]。此外,hiv - 1基因表达在很大程度上抑制hiv - 1细胞经历这种转变,因为LTR转录严重依赖于诱导转录因子(NF -B、NFAT AP-1等),被排除在休息的细胞核23,24]。结果是一个稳定综合但转录沉默的前病毒在记忆T细胞,其功能是为长时间生存。如果细胞激活细胞因子或其他刺激,它可以产生病毒;否则病毒持续集成的DNA,影响抗逆转录病毒药物(25]。在反弹病毒血症(HAART中断时)可以检测到病毒从另一个水库(除了休息CD4 + T细胞)从外周血单核细胞,树突状细胞和巨噬细胞在淋巴结,可以潜伏性感染,因此导致病毒持久性(26- - - - - -28]。而且一些特性使得细胞巨噬细胞谱系潜在的HIV水库。巨噬细胞中的病毒颗粒产生的萌芽到胞浆内的隔间,可能代表艾滋病毒复制(最受欢迎的网站之一29日]。此外细胞巨噬细胞谱系也抗细胞凋亡和细胞病变效应,长时间港病毒,产生病毒在他们的寿命甚至在小胶质细胞(30.]。

HAART导致一个四阶段的病毒血症(31日]:首先一个初始快速丧失病毒由于间隙感染的CD4 + T细胞激活幸存的一天,因为病毒细胞病变效应或宿主细胞溶解的效应机制;第二阶段的慢病毒感染巨噬细胞衰变,部分CD4 + T细胞,激活和滤泡树突细胞(FDCs)由于间隙的几个细胞群的半衰期1至4周;第三阶段的衰变半衰期的相应的细胞数周(记忆细胞);和第四阶段没有明显的下降,造成休息内存CD4 + T细胞的活化32]。在第四阶段,hiv - 1等离子体水平通常范围从1到5份(每毫升RNA),可以检测到极度敏感的rt - pcr检测(33]。

了60年不间断的鸡尾酒疗法根除潜伏水库估计是必要的。今天终身HAART治疗是必要之恶,因为它与许多代谢紊乱和毒性34,35]。此外,它的中断会导致病毒快速反弹,由于内存持久性潜伏性感染的CD4 + T细胞。细胞从潜伏性感染水库(细胞,病毒持续稳定动力学比主要的主动复制病毒)免疫都是从细胞无毒性,对免疫间隙和鸡尾酒疗法(36]。地址复制转录沉默的持久性,但主管艾滋病毒水库,第一种方法可以加强和加大鸡尾酒疗法通过引入新的病毒抑制剂。其次,如果治疗的目标是根除病毒,那么小说策略需要目标和明确的水库通过诱导hiv - 1在潜伏性感染细胞复制,同时保持或强化HAART为了防止新感染的传播37]。

2。分子对hiv - 1延迟

两种形式的病毒基础上延迟已经见过是否hiv - 1基因整合到宿主细胞基因组:preintegration和postintegration延迟38]。Preintegration延迟导致部分或完全的封锁病毒生命周期之前,病毒基因组整合到宿主基因组。它可能导致不完整的反转录或限制等因素APOBEC3G(细胞deoxycytidinedeaminase的函数可以被病毒中和vif蛋白质)(39,40]。进一步preintegration延迟似乎没有临床意义,因为未整合的形式存在于细胞质中仅一天,不能占长期潜伏性感染的CD4 + t细胞水库但这未整合的形式的DNA的至少一个月保持稳定:新陈代谢活跃的巨噬细胞(41,42]。Postintegration延迟发生在hiv - 1基因整合到宿主基因组是可逆地沉默,只受感染细胞的寿命及其后代。大多数机制维持hiv - 1延迟操作在转录水平。

2.1。集成的网站和方向

hiv - 1延迟主要在转录水平;例如,染色体环境现场的整合性和可用性病毒和宿主因素可以影响病毒潜伏期(10]。hiv - 1整合到宿主染色体DNA以非随机的方式。特定序列的dscDNA需要目标图片主要的intronic地区积极转录基因(43]。集成网站的一项研究纯化休息CD4 + T细胞在高效抗逆转录病毒疗法的患者发现多数的前病毒(93%)位于宿主基因编码区域,这些区域可能由于染色质易访问性的增加(44]。发现潜在的hiv - 1前病毒整合在积极转录区域似乎矛盾的考虑建立转录潜伏状态(45]。然而,这些原病毒的病毒复制可以遭受强烈的转录干扰,因为前病毒或其邻近的方向更强的宿主基因启动子(46]。

位阻发生:当前病毒整合在同一宿主基因转录方向,通读hiv - 1转录从上游启动子取代关键转录因子启动子和防止组装始发前复杂的病毒性促进剂,从而阻碍hiv - 1转录(47,48]。这些转录干扰可以通过抑制上游转录或合作激活病毒转录起始和延伸49]。此外,综合前病毒遭受转录干扰成为转录活跃答表达式后,这前病毒可以关掉的宿主基因的转录集成或可以允许共存的表达宿主和病毒基因(50]。

启动子阻塞发生在前病毒整合在相反方向宿主基因可能导致两RNAPII复合物在伸长的碰撞,从而导致过早终止转录的一个或两个复合物(45,51]。收敛转录可能也会允许病毒DNA链的伸长的结果形成的双链RNA, RNA直接DNA甲基化可能导致RNA干扰,或代反义RNA (52,53]。此外,增强子捕获的现象可以发生在增强器附近的一个基因被断章取义的第二个基因的启动子。综上所述,orientation-dependent监管是高度可变的,依赖于5′LTR入住率和宿主基因伸长的速度(54,55]。

2.2。宿主细胞转录因子和hiv - 1病毒蛋白质

hiv - 1基因表达强烈依赖于宿主细胞转录机械和缺乏主机转录激活或宿主的转录阻遏蛋白的存在也会影响病毒延迟。5′LTR函数作为hiv - 1启动子和包含几个DNA等各种细胞转录因子的结合位点SP1和NF -B病毒复制所必需的,而其他的网站,比如绑定NFAT LEF-1, COUP-TF, ets-1,普遍服务基金,和AP-1增强转录不不可或缺的(56- - - - - -58]。p50 / p65 NF -B异质二聚体隔离到细胞质如果细胞通过其相互作用的抑制蛋白家族NF -B抑制剂(我Bs) [59]。细胞激活后,我的磷酸化我通过B激酶(IKK)导致其离解NF -B, NF -B易位到细胞核,转录NF -B-dependent基因(60]。相反,NF -B p50 / p50为,缺乏transactivation域,招募的组蛋白脱乙酰酶HDAC-1 LTR,导致局部染色质组蛋白脱乙酰作用和压抑的环境对hiv - 1 5′LTR在感染艾滋病毒的细胞61年,62年]。t细胞活化后,p50 / p50为连根拔起的p50 / p65形成,而招聘组蛋白乙酰转移酶(CBP和p300)提高病毒复制(24,63年]。此外,p65 NF -亚基B刺激转录延伸RNAPII复合物相互作用的cdk7 / TFIIH和pTEFb进而使磷酸化serine-5 serine-2残留物,分别在羧基末端域(CTD)的RNAPII高效转录延伸(64年,65年]。

NFAT而言,t细胞活化脱去磷酸胞质NFAT通过PKC途径和把进入细胞核,它与5′重叠U3 NF - LTR在网站B结合位点,从而促进了染色质重塑通过招募转录辅激活CBP和p300 [66年,67年]。进一步AP-1复杂,由小君,”丛书,ATF家庭成员,在hiv - 1 5′LTR,三个结合位点与NFAT合作通过U3 NF - hiv - 1的转录激活B / NFAT结合位点(68年,69年]。除了宿主细胞转录因子,hiv - 1转录是受到病毒蛋白像答70年]。答与cis激活RNA元素焦油(transacitivation响应元素)出席病毒5′的成绩单。答的抑制也诱发延迟,因为在其缺席,启动子的转录启动但阻塞伸长的早期阶段由于专制染色质环境(71年,72年]。答活动主要由乙酰化调节Lys28和Lys50 [73年]。答乙酰化作用通过PCAF Lys28增强聚四氟乙烯的招聘5′末端的新生病毒转录促进高效的伸长,而乙酰化作用的Lys50 CBP促进答从Tat-cyclin T复杂的分离,允许其交互与延伸PCAF和Tat-PCAF复杂招聘RNAPII [74年- - - - - -76年]。一些细胞蛋白质影响乙调节其活性的乙酰化状态。第三类HDAC Sirtuin蛋白1,作为具体的答脱乙酰酶,从而增加乙可用的数量作为转录激活因子(77年]。进一步CDK9 pTEFb的一个组成部分,由hGCN5乙酰化和PCAF,减少pTEFb和促进hiv - 1的转录活动延迟(78年]。

除了转录因子及其监管机构,具体限制因素存在捍卫对逆转录病毒感染宿主细胞。例如,APOBEC3G削弱hiv - 1生命周期的早期阶段,可能诱发延迟。APOBEC3G强烈抑制hiv - 1复制的CD4 + T细胞诱导C U转换在逆转录病毒DNA链(79年]。这病毒复制的抑制作用APOBEC3G只是出现在休眠细胞,它存在一个活跃的、低分子质量ribonuleoprotein复杂(80年]。t细胞活化诱导的转变从一个活跃的低分子质量不高分子量的APOBEC3G形式不能限制病毒感染。这种不活跃的APOBEC3G形式中可以找到组织居民天真或内存CD4 + T细胞,这是宽容的hiv - 1感染(81年]。

2.3。hiv - 1启动子的染色质组织和表观遗传调控

hiv - 1启动子活性依赖于染色质环境中两个核小体,即nuc-0和nuc-1精确定位在潜伏性感染细胞的病毒启动子线和块转录延伸。立即Nuc-1核小体,位于下游的转录起始位点,阻碍LTR活动(82年,83年]。表观遗传修饰和核小体的破坏,nuc-1,所需LTR-driven转录激活和病毒基因表达(84年]。染色质组织可以调制通过多种机制,包括转译后的共价修饰的组蛋白尾巴和ATP-dependent,染色质重塑事件(85年,86年]。组蛋白修饰(即。,acetylation, methylation, phosphorylation, sumoylation, ADP-ribosylation and ubiquitination) can influence the gene expressions, which are all reversible and localized to N- and C-terminus of histone tails [87年,88年]。Hypoacetylation组蛋白脱乙酰酶(hdac)与组蛋白的转录镇压,而hyperacetylation通过组蛋白乙酰转移酶(帽子)诱发转录激活(89年]。

沉默的前病毒的5′LTR从postintegration延迟可以激活细胞治疗各种各样的刺激,包括肿瘤坏死因子等细胞因子-α和il - 6,抗体(anti-CD3和cd28刺激)佛波醇酯(PMA、PHA prostratin),或由病毒蛋白质(答和Nef)。立即的核小体nuc-1位于下游的转录起始的网站,是专门改建后il - 6、TNF,或PMA治疗,这个事件是专门与hiv - 1基因表达的激活(82年,84年]。此外,hiv - 1转录激活显示治疗后发生HDAC抑制剂(HDACIs)如trichostatin (TSA), trapoxin (TPX推算),丙戊酸(VPA)和丁酸钠(Na),这表明在延迟nuc-1由HDAC[结构上脱去乙酰基90年,91年]。HDACI-mediated转录激活是伴随着特定的nuc-1重构和H3K4乙酰化作用的增加和H4K4启动子区域(92年]。

一些转录因子如阴阳(YY1)和晚期SV40因子(LSF;也称为TFCP2)抑制hiv - 1复制通过招募HDAC1阻遏复杂序列位于位置−10 + 27个核苷酸的LTR [93年,94年]。其他主机转录因子,如AP-4(激活含有),NF -B p50 / p50为和CBF-1 (C-promoter绑定因子- 1),还可以招募hdac LTR和抑制病毒转录61年,95年]。相比之下病毒蛋白质答和一些细胞因子和HDAC抑制剂减少HDAC入住率在抑制因子复杂的序列和转录激活5′LTR通过招募等因素与帽子活动分子结合蛋白(CBP), CBP-associated因素(PCAFs),和人类一般控制的氨基酸合成蛋白质,导致核小体hyperacetylation细胞系(49,96年]。同样,没有答,LTR-associated hypoacetylated核小体,和病毒基因表达沉默,导致病毒延迟。HDAC抑制剂并不是唯一因素诱导转录;宿主因素如NF -B、NF-AT和sp 1也必须招募5′LTR [97年,98年]。

一般来说,组蛋白乙酰化作用与基因激活,而组蛋白甲基化可以激活和沉默相关联。例如,组蛋白的甲基化3在4和组蛋白赖氨酸3赖氨酸36中活跃的基因,而组蛋白的甲基化3在赖氨酸9和27组蛋白4在赖氨酸20与基因沉默(99年]。9的3组蛋白赖氨酸甲基化是由SUV39H1(抑制斑3 - 9同系物1)已经被招募HP1与异染色质组装ϒ(异染色质蛋白1 homologue-gama),导致hiv - 1沉默(96年]。转录因子COUP-TF相互作用蛋白2 (CTIP2)中扮演着重要的角色在促进病毒潜伏期在小胶质细胞通过招募染色质修饰酶的异色的环境复杂,通过建立hiv - 1启动子(One hundred.]。实际上,CTIP2新兵HDAC1、HDAC2 SUV39H1, HP1蛋白建立异色的环境导致hiv - 1在几个细胞系(沉默101年]。最后,通过改变组蛋白,招募其他染色质重塑因素,和修改某些转录因子的活性,hdac似乎表观遗传的关键镇压hiv - 1转录和病毒潜伏期的维护102年]。

2.4。转录后的延迟和小分子核糖核酸

microrna是单链非编码rna的19到25个核苷酸长度函数作为转录后的监管机构,引入一个新的水平的复杂性病毒-宿主相互作用[103年,104年]。进一步microrna还可以调节基因表达的表观遗传水平的染色质重塑周围(105年]。几个细胞microrna (miR-28, mir - 125 b, mir - 150, mir - 223,和mir - 382)控制hiv - 1复制目标所有拼接或unspliced hiv - 1 mRNA除了Nef编码mRNA (106年]。这些细胞microrna浓缩在休息CD4 + T细胞和抑制的翻译几乎所有HIV-1-encoded蛋白质导致病毒潜伏期(107年]。此外,病毒基因组产生病毒干扰rna可以针对病毒rna,细胞信使rna,和主机microrna。通过瞄准自己的信使rna, hiv - 1诱导自己的延迟(108年,109年]。此外,hiv - 1还可以抑制miRNAs-mediated沉默途径通过减少miRNA-17的表达,miRNA-5p, miRNA20a导致乙辅因子表达增加PCAF最终提高病毒转录(110年]。

hiv - 1产品直接与细胞干预RNAi机械通过不同的机制。首先,乙的身体与帽子的解旋酶域和部分压制小礼帽的能力来处理前体dsRNA成小干扰rna (siRNAs) [111年,112年]。此外,防止病毒焦油序列功能的形成RNA-induced沉默复杂(RISC)隔绝Dicer-interacting蛋白焦油rna结合蛋白2 (TRBP2) [113年]。最后两个细胞和病毒mrna hiv - 1可能参与维持延迟或在控制低持续的病毒复制(114年]。

3所示。在hiv - 1细胞水库发病机理

hiv - 1感染者内使用不同的策略来生存。巨噬细胞、树突细胞(dc)和CD4 + T淋巴细胞被认为是hiv - 1感染的水库。在CD4 + T细胞,病毒复制依赖于宿主细胞的细胞周期和hiv - 1进入CD4 + T淋巴细胞激活导致生产力的感染。病毒粒子发现monocyte-derived巨噬细胞内持续和留住传染性数周,从而为病毒提供了一个环境持久性。树突细胞捕获和吸收细胞外的病毒粒子通过DC-SIGN可以随后传送到T细胞在反式。hiv - 1肯定隐藏在DCs和巨噬细胞发挥重要作用的病毒传播和细胞间传播,及其参与长期病毒持久性将在这里讨论。

3.1。作为病毒宿主Monocyte-Macrophage血统

骨髓细胞谱系包括单核细胞、巨噬细胞和树突细胞是针对发病机制的第一道防线,因为这些细胞是至关重要的免疫细胞,负责各种先天和适应性免疫功能(28,115年]。这些细胞是重要的hiv - 1病毒水库和负责的传播到大脑保护区等。

循环单核细胞被雇来组织不同,分化成巨噬细胞,形成了hiv - 1水库。此外,一个小单核细胞子集,CD16 +比更丰富更宽容感染CD14 + CD16−单核细胞子集,占不到1%循环单核细胞(116年]。巨噬细胞抑制CD4受体CCR5和趋化因子受体CXCR4 coreceptors细胞早期hiv - 1的目标。这些细胞能够产生和海港的病毒长时间由于高阻细胞病变效应(117年]。中枢神经系统的常驻巨噬细胞和小胶质细胞参与HIV-1-associated痴呆的发病机理,存活多年,潜在的hiv - 1[水库118年,119年]。

巨噬细胞能港大量未整合的病毒DNA循环形式,这对两个月仍不稳定:巨噬细胞(120年,121年]。进一步对病毒复制病毒蛋白质冲程体积是重要在单核巨噬细胞谱系的而不是:CD4 + T细胞。删除冲程体积减少未整合的hiv - 1的转录DNA的10倍(122年,123年]。最近的发现表明,感染人类巨噬细胞可以支持持续的从这未整合的DNA转录这表明这些循环形式的游离DNA可能因此占持久性和表达:细胞如巨噬细胞(124年,125年]。然而,一些机制生成hiv - 1 postintegration延迟被巨噬细胞中描述,包括缺乏功能性答,主机转录激活或抑制因子、影响染色质环境和宿主抗病毒过程如microrna [126年]。

另一个策略,让病毒感染并坚持巨噬细胞抗凋亡。NF -B通路被激活在hiv - 1感染主要单核细胞和巨噬细胞(127年,128年]。有人提议,TNF -α全身的NF -B活动可能参与细胞凋亡的抑制和单核细胞和巨噬细胞的生存。NF -B-mediated抗TNF -α全身的细胞凋亡可能导致细胞凋亡的敏感性降低巨噬细胞和T细胞在慢性免疫激活在hiv - 1感染的背景下(129年]。此外,缺乏在HIV-1-infected初级巨噬细胞凋亡与凋亡bcl - 2和Bcl-XL蛋白质的增加和减少proapoptotic伯灵顿和坏的蛋白质(130年]。此外,巨噬细胞表达降低10倍数量的细胞表面比CD4 + T细胞CD4受体,因此更不容易受到hiv - 1重复感染(131年]。大量的CD4受体HIV-1-infected CD4 + T细胞诱导显著减少传染性的病毒粒子释放隔离病毒包膜CD4,虽然数量少的CD4细胞表面的巨噬细胞可能赞成从感染的细胞感染病毒粒子的释放,从而可以优化传播的病毒粒子细胞出现在附近(132年]。进一步的hiv - 1病毒生命周期或莫的慢病毒粒子生产是6倍比原发性T细胞由于逆转录过程较慢,让莫形成持久的病毒宿主(133年,134年]。

树突细胞也参与hiv - 1传播,通过捕获病毒受体DC-SIGN (DC-specific ICAM3-grabbing非整合素)以及通过有效传播hiv - 1在病毒学T细胞突触(135年]。滤泡树突状细胞在淋巴组织专业捕捉和保留抗原,包括hiv - 1病毒粒子,在其表面形成的免疫复合物136年,137年]。进一步成熟髓系树突状细胞位于淋巴结可以维持非常低的病毒复制,因此在hiv - 1延迟(有潜在的作用138年]。在这些细胞的病毒持续感染的机理尚不清楚(139年]。

CD34 +细胞haematopoetic(手持电脑)也作为病毒水库,由于分组人口的手持电脑表达CD34 + CD4和CCR5和/或趋化因子受体CXCR4和这些细胞容易感染hiv - 1140年,141年]。此外,HIV-1-infected CD34 +手持电脑已发现在一些病人,这些手持电脑与受损的增长和发展142年]。那么这些手持电脑生成一个族群分化的单核细胞树突细胞,生成一个被感染的细胞谱系可能传播hiv - 1保护区(143年]。

3.2。淋巴细胞:潜伏性感染细胞的来源

最T淋巴细胞在体内处于G0休息状态,激活后,这些休息幼稚T细胞抗原,经过一阵增殖和分化抗原和效应T细胞。这些免疫反应细胞死亡,但生存和返回一个子集G0状态,成为记忆T细胞。这些淋巴细胞持续记忆细胞具有不同的基因表达模式的长期生存和快速反应在未来相关抗原(144年,145年]。

的确,活化的CD4 + T细胞很容易迅速HIV-1-infection和死亡的细胞病变效应或病毒的宿主免疫系统。然而,的一个子集HIV-1-infected CD4 + T细胞恢复到静息状态和生存时间更长一段时间38]。天真和记忆族群的静息淋巴细胞为hiv - 1复制提供极其严格的环境由于低CCR5表达,核苷酸池和ATP水平低,胞质APOBEC3G [79年,146年]。某个时候,病毒DNA不能产生可行的粒子在这种环境下,但它可以生成一些hiv - 1 RNA转录和生产Nef(负面因素)休息CD4 + T细胞和巨噬细胞可以增加细胞的激活和促进病毒复制,位于相同的单元中或在周围细胞通过生产可溶性Nef HIV-1-infected巨噬细胞(147年,148年]。

除了巨噬细胞和树突细胞,一种稳定的延迟也发生在CD4 + T细胞携带集成前病毒(149年]。某些趋化因子CCL19 CXCL9 / CXCL10, CCL20激活cofilin和肌动蛋白动力学延迟的发展所必需的休息CD4 T细胞(150年]。由于hiv - 1整合需要细胞允许高效反转录激活和核进口preintegration复杂(151年),postintegration延迟发生在感染T细胞激活回到静止或记忆细胞。这些静止T细胞的表型携带非生产性的hiv - 1感染组特定的表面标记,如CD4 + CD25−, CD69−,和HLA-DR−[152年]。此外,据估计占10⁶-10年⁷细胞在无症状的患者中,其感染天真的CD4 + T细胞可以港口平均3至4份hiv - 1整合每个细胞(153年]。这些细胞不允许完成病毒复制,除非他们被激活,其稳定性和长半衰期代表主要障碍消灭hiv - 1 (154年]。

4所示。针对hiv - 1水库:一种新的治疗方法

HAART治疗的实施提高了HIV-1-infected个体的生存和生活质量,但它却无法消除病毒的潜伏性感染水库像内存CD4 + T细胞和巨噬细胞构成的一个主要障碍消灭hiv - 1 (155年]。的频率HIV-1-infected细胞,在高效抗逆转录病毒疗法的病人,减少每10不到一个细胞⁶休息CD4 T细胞,但经过多年的治疗,这些感染细胞的频率不是进一步减少152年,156年]。此外,一些水库在圣所组织的网站,就像大脑,防止药物渗透(157年]。

今天,目前的hiv - 1治疗未能证明重大而持续下降这些潜在的水库,出现小而稳定,包含野生型和耐药病毒物种。这些因素吸引hiv - 1研究寻找新的和原有的抗hiv - 1治疗策略。此外,应对hiv - 1延迟分为两键:首先阻碍发展的延迟和慢性感染个人第二重新激活病毒宿主清除病毒。这些具有挑战性的目标可以通过针对病毒宿主HAART强化或使用转录监管机构。

4.1。鸡尾酒疗法强化

hiv - 1水库应该引起持续的低水平的hiv - 1 RNA在几个拷贝/毫升中检测出hiv - 1在HAART治疗的病人。hiv - 1 RNA从这些水库结果持续低水平的hiv - 1病毒复制传递消息研究员,HAART不够硬158年,159年]。为了解决这个问题,一个可能的解决方案是高效抗逆转录病毒疗法强化。鸡尾酒疗法强化的目的是实现完全抑制残余病毒血症(160年]。然而,最近的数据高效抗逆转录病毒疗法强化未能减少残余病毒血症比正常的鸡尾酒疗法,这表明当前方案可以有效地停止正在进行的病毒复制周期(161年]。批准的药物针对CCR5和整合酶(raltegravir)已经提高了成功的新的希望减少水库规模特别是原发感染患者(162年- - - - - -164年]。

4.2。策略基于转录抑制剂控制艾滋病毒

在hiv - 1的结合gp41、逆转录酶和蛋白酶抑制剂,应该开发新药目标hiv - 1生命周期的其他措施(165年]。例如蛋白质参与前病毒的基因组的转录可能成为攻击目标。进一步的药物可以设计目标细胞代数余子式或病毒蛋白像答涉及转录激活的166年]。几个转录抑制剂已经为特征,如c端截断STAT5 Staf prothymosinα和硫氧还蛋白还原酶可以用来控制病毒基因表达(167年,168年]。在巨噬细胞,抑制NFAT和5′LTR交互由核抑制艾滋病的hiv - 1复制,因此发展也(169年]。此外,治疗HIV-1-infected淋巴细胞与O-GlcNAcylation增强剂葡萄糖胺压制病毒转录从而开辟了道路代谢治疗(170年]。进一步基于设计新方法与锌指蛋白转录因子现在新兴一个有吸引力的治疗hiv - 1自绑定到hiv - 1 LTR sequence-specific方式与镇压的LTR激活(171年,172年]。例如,OKT18,锌指蛋白,可以减少hiv - 1复制通过瞄准Tat-induced hiv - 1 LTR活动。有趣,锌指蛋白也有能力影响染色质和核组织通过参与表观遗传调控蛋白(173年,174年]。

hiv - 1蛋白(Nef答,全科医生120)也应该有针对性的,因为这些蛋白在病毒生命周期的不同阶段关键功能和获得性耐药细胞凋亡。更好的理解机制参与抗细胞凋亡,也可以设计新的药物对宿主因素呈现细胞容易死(175年]。例如,趋化因子受体CCR5,参与病毒进入细胞凋亡可能是目标(176年]。进一步化疗药物、Imatibib恢复凋亡敏感性prosurvival hiv - 1通过抑制巨噬细胞活性的细胞因子巨噬细胞集落刺激因子(177年]。最后,添加Akt抑制剂(Miltefosine)也有前途的分子针对长寿病毒宿主(178年]。

4.3。hiv - 1活化从潜在的水库

新战略所谓震惊和杀死最近提出根除病毒从被感染的病人。的主要目标是促进病毒的激活潜在的水库、自然(通过宿主免疫系统或病毒细胞病变效应),然后被鸡尾酒疗法(16,179年]。许多因素参与了活化包括生理刺激,化合物(佛波醇酯),HDACIs(组蛋白脱乙酰酶抑制剂),p-TEFb活化剂,和激活抗体(anti-CD3)。几个根除协议通过临床前研究,但迄今为止都失败了在临床试验180年]。联合疗法- 2和HAART没有降低了hiv - 1水库、和病毒反弹已经系统地观察到。抗体的结合(anti-CD3)和2是剧毒,而不是进一步建议治疗hiv - 1 (181年]。此外,IL-7可以激活hiv - 1从延迟在体外通过感应JAK / STAT信号通路。IL-7增加细胞剧目和诱发两天真的扩散和记忆T细胞,使未来的研究(这细胞因子一个有吸引力的候选人182年]。

抗体与药物的使用和抗毒素治疗也提出了选择性杀害感染细胞的策略。抗毒素和hiv - 1病毒激活剂清除了在文化病人的淋巴细胞和动物模型。不幸的是有毒副作用的治疗,看上去进一步发展(183年]。此外,HDAC抑制剂或DNA甲基化抑制剂是一个有吸引力的潜在的hiv - 1诱导的手段广泛激活水库。TSA的组合(HDACI)和肿瘤坏死因子-(NF -hiv - 1 B诱导物)协同激活启动子。然而,这些化合物毒性损害临床对hiv - 1治疗(184年]。虽然有前景的结果在减少hiv - 1水库报道使用HDAC抑制剂VPA(丙戊酸),最近的研究并没有证实这些结果(185年,186年]。然而,VPA (HDACI)一周无法激活的水库,在单独使用时,可能会影响hiv - 1的衰退水库,当结合其他hiv - 1诱导物(prostratin) [187年]。Prostratin, nontumorigenic佛波醇酯,增加hiv - 1转录通过PKC激活和NF -感应B和SP 1。Prostratin也会使hiv - 1受体,减少的额外优势再感染的风险(188年]。这种化合物在临床开发先进,最近合成了这种药物用于临床试验(189年]。

5。结论

hiv - 1感染目前控制的鸡尾酒疗法但长期毒性,不消灭hiv - 1潜在的储层。现在越来越清楚的是,表观遗传限制提出了最初的障碍病毒转录和维护病毒延迟的原因。hiv - 1延迟是由细胞和病毒因素。更好的理解表观遗传调控的hiv - 1延迟和新的药物靶点的识别病毒宿主清除打开大门。

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