Orthopoxvirus调解疾病基因毒性和主机取向

文摘

在进化过程中,病毒已经开发出多种分子机制逃避宿主的防御反应。当理解病毒使用的机制来克服多方面的动物机体的防御系统,由分子因素和细胞免疫系统的,我们不仅会理解更好还发现新的组织模式和功能的最重要的针对传染性病原体的反应。这里,orthopoxviruses致病性的研究对于人类来说,如天花(天花),猴痘,牛痘,牛痘病毒,可能是最重要的。实验数据的分析,本文提出可以推断出天花病毒和其他orthopoxviruses拥有无可比拟的的一组基因的蛋白质产物有效调节宿主生物体的多种防御机制与其他家庭的病毒。

1。介绍

在进化过程中,病毒已经开发出多种分子机制允许他们逃避宿主的防御反应(1- - - - - -3]。病毒会变得特别危险的时候发展收购可能感染新的动物物种(4,5]。一般新宿主的防御系统可能无法抵消新病原体和许多人会死。无论流行,也有个人没有敏感性或完成特定病原体抵抗。更加敏感和抗感染都是指定的个人的基因组成和各种环境因素。因此,大规模流行不仅产生新病毒变异,也改变了人口结构:高度敏感的个人死亡,而耐人的部分人口的增加。因此,病毒和宿主的进化是一个相互依赖的过程。应该注意的是,突变频率驱动基因变异病毒远高于在哺乳动物(6]。另一方面,动物基因组含有极其高的基因,而病毒耐药性突变通常影响一个或多个基因。这些突变可能影响病毒吸附在目标细胞,其复制和/或逃避宿主的防御系统。

痘病毒是最大的哺乳动物的DNA病毒的发展周期发生在细胞细胞质(7]。这些病毒编码提供大量的蛋白质核外信使rna的合成病毒,病毒DNA的复制和复杂的病毒粒子的组装和参与的规定多因子的相互作用与单个细胞和病毒的感染宿主生物体。痘病毒的独特属性吸引研究者的密切关注。这些病毒属于属Orthopoxvirus最好等痘病毒科病毒的研究,因为这包括四个病毒属物种对人类致病性:天花(天花)病毒(VARV),猴痘病毒(MPXV),牛痘病毒(CPXV),牛痘病毒(VACV)。这些orthopoxviruses免疫交叉反应和cross-protective,所以感染任何成员的属提供预防感染与其他成员(3]。一个重要的实验模型是畸形病毒(鼠痘病毒,ECTV) (8,9]。

VARV导致天花和是一个专门anthroponotic代理。多年来,这个人类病原体引起疾病和死亡率的10 - 40%。只有国际社会的协调努力,世界卫生组织的保护下,完成根除天花(3,10]。

自然宿主MPXV啮齿动物。人类猴痘像天花的临床过程,普遍在非洲大陆和记录主要在非洲中部和西部11,12]。其死亡率在几个研究人类猴痘爆发在非洲中部达到16% (3,11]。人类猴痘的临床过程的具体特征,区分从天花,lymphadenitides。人类猴痘和天花的另一个区别在于,MPXV相当的人际传播效率低而VARV [3]。这就是为什么这种病毒至今没有造成任何扩大流行。

CPXV orthopoxviruses显示广泛的宿主范围。一般来说,人类牛痘是一种良性疾病显现孤立局部病变(3]。人类的牛痘是记录在大多数欧洲国家。啮齿动物(主要的自然宿主)或家庭宠物和牲畜(桥接主机)代表人类CPXV感染的主要来源(13- - - - - -15]。对免疫功能受损者牛痘病毒可以导致广义喷发(16,17与致命的结果在某些情况下,[]18]。

VACV,用于人类接种天花疫苗,可以通过接触传播给人意外vaccinee。近年来报道的数量造成的人类疾病暴发的人畜共患VACV-like病毒正在增加在几个国家19- - - - - -21]。

VARV感染是一种罕见的例子,一个严格anthroponosis引起的病毒传播和传播只在人群;对人类是高致病性,能很好地适应克服这个特定主机的防御屏障。MPXV、CPXV VACV与广泛的人畜共患病毒敏感物种;它们进化适应传播在不同哺乳动物宿主。在人类,他们引起相对罕见的零星的疾病情况下当病毒从受影响动物传播到人类(3]。VARV ECTV,同样,有一个非常狭窄的宿主范围,高致病性只是对某些鼠标菌株(8]。

期间相信病毒与宿主共同进化生物整合到其基因组编码序列的各种细胞基因和修改他们的适应提供可行性和保存在生物圈22,23]。获取知识病毒如何克服许多哺乳动物的保护系统,这是由分子因素和细胞免疫系统的,我们不仅有更深层次的理解,也会发现在这些最重要的组织和运作新模式哺乳动物机体针对传染性病原体的反应。

2。抑制病毒的分子识别的先天免疫细胞

先天免疫细胞表达大量的细菌line-encoded模式识别受体(PRRs)承认微生物组成。通常受体包括的toll样受体),nod样受体(NLRs) RIG-1-like受体(RLRs)和AIM2-like受体(规律)24]。这些PRRs微生物结合配体以及启动信号级联,导致转录因子的激活,如核转录因子(NF -κBκB),干扰素调节因子(irf),激活蛋白1 (AP-1)参与炎症的表达和I型干扰素(IFN)基因(1]。

为了应对感染,哺乳动物先天免疫系统细胞构成,如巨噬细胞和树突细胞,产生促炎细胞因子。il - 1β和地震作为细胞质合成前体,由半胱氨酸蛋白酶裂解称为caspase-1收购活动形式。Caspase-1反过来也合成一个不活跃的前体,可以激活在一个大胞质蛋白复合物称为inflammasome [25- - - - - -27]。Inflammasomes作为细胞内的传感器响应守恒的微生物组成类似于通常的功能在细胞表面或在核内体。蛋白质的TLR家族拥有一个细胞内的行动领域,对感染通过触发细胞内的信号级联激活先天免疫反应。

据透露,orthopoxvirus TIR-containing蛋白质的基因组包含两个基因:VACV命名和A52 [28- - - - - -30.]。这些蛋白质有不同的功能,特别是抑制细胞内的信号级联激活转录因子NF -κB,先天免疫的关键。命名与因素交互MyD88 TIRAP,有轨电车,TRIF, A52 IRAK2和TRAF6。应该注意的是,CPXV和一些VACV株编码蛋白质,而VARV MPXV,大多数对人类致病性,不产生A52 VACV同构体(表1)。

A52已经解决了的晶体结构表明,这是与折叠相似性为b细胞淋巴瘤——(Bcl) 2蛋白的抑制细胞凋亡或促炎的转录因子的激活31日]。迄今为止的一组Bcl-2-like orthopoxviral蛋白质被发现和特点32,33)(表1)。而这些蛋白质结构相似,分享他们的氨基酸相似性程度较低,表明他们很久以前岔开,尽管它们共享一个操纵先天免疫信号通路的能力,他们有不同的目标(表1)和行动机制32]。

VACV N1蛋白的晶体结构(见表1)确定了槽类似于细胞凋亡的bcl - 2蛋白。N1因此不寻常的双重调节细胞凋亡和炎症信号的能力。N1抑制proapoptotic和促炎信号使用独立的表面的蛋白质(34]。分析其他可用的三维结构orthopoxviral Bcl-2-like蛋白质表明VACV蛋白质A52,去往B15, K7不包含BH3-peptide-binding槽重要抑制凋亡刺激和这些蛋白能抑制促炎只有激活转录因子31日,32]。

基于序列/结构相似性,提出额外VACV蛋白质N2, C1和C16 / B22(及其orthopoxviral同构体)可能也有类似的作用,抑制PRR-induced宿主免疫反应与其他研究Bcl-2-like蛋白质(表1),通过各级得罪TLR信号通路(32,34]。

因此,orthopoxviruses multigenic系统控制他们的先天免疫细胞识别。VARV发现Bcl-2-like基因之间的区别,MPXV CPXV, VACV需要进一步研究属性相应的蛋白质。

3所示。在病毒感染Ubiquitin-Proteasome通路

最近发现,蛋白质降解是一个特别重要的监管细胞过程(35,36]。在大多数情况下,通过ubiquitin-directed真核细胞中蛋白质的降解途径。泛素(乌兰巴托)由76氨基酸(aa)残留,是最进化的守恒的多肽;乌兰巴托是共价连接到目标蛋白质的协调行动三个酶类(37]。

ubiquitin-activating酶(E1)劈开ATP形成硫酯键在乌兰巴托C-end和半胱氨酸在这种酶的活性部位。因此,激活然后转移到乌兰巴托ubiquitin-conjugating酶(E2),也形成一个硫酯键。E2-Ub与ubiquitin-protein连接酶(E3),同时结合目标蛋白质,经常命名为基质。乌兰巴托的E3原因转移E2-Ub复杂基质的形成之间的共价债券isopeptide乌兰巴托C-end和靶蛋白的赖氨酸残基(衬底)。附件一个乌兰巴托可以改变蛋白质的功能或本地化的细胞。乌兰巴托的串联连接分子,产生一个polyubiquitin链,也可以修改目标蛋白质的功能或细胞定位或导致这些蛋白参与细胞26 s蛋白酶体降解导致蛋白质裂解成短肽和乌兰巴托释放(35]。

泛素是第一个成员的家庭不断增加的ubiquitin-like (Ubl)蛋白质,也参与了各种蛋白质及其功能的修改。这样的修改过程经常存在的瞬态特性,因为乌兰巴托/ Ubl-deconjugating酶(乌兰巴托/ Ubl-specific蛋白酶)连同乌兰巴托/ Ubl-conjugating酶。已经发现,Ubl对靶蛋白可以经常增强这个修改的交互与其他蛋白质或蛋白质,相反,阻断其与目标交互(37]。

最大量的E3连接包含cullin-RING泛素连接酶(利用),multisubunit复合物组成cullin蛋白质(38),环H2手指蛋白质(指定Rbx1, Roc1或Hrt1) [39),变量substrate-recognition亚基(SRS),,对于大多数利用额外的适配器蛋白质与其他CRL团结SRS蛋白质(36]。

cullin家族的蛋白质疏水蛋白质扮演的支柱装配CRL复杂的(36,38]。CRL包含cullin-1 (CUL1),命名自洽场复杂,一直最深入的研究。这个复杂的包括四个subunits-Skp1、CUL1 F-box-containing蛋白质,Rbx1(图1(一))。的N-end CUL1 Skp1适配器蛋白质结合,,反过来,与F-box-containing蛋白质。c端CUL1 Rbx1蛋白质结合的一部分,它的功能与E2-Ub互动。反过来,F-box-containing蛋白(40,41)提供了与底物蛋白,ubiquitinated的复杂(见图1(一))。

CUL3-containing CRL复合物包含Rbx1;然而,他们不同于其他研究CRL没有适配器类的蛋白质(42]。BTB-domain-containing蛋白,完成交互与另一个蛋白质底物蛋白质复杂的绑定域(43),直接与氨基CUL3地区(见图1 (b))。

因此,目前累积的信息表明,一个巨大的多样性CRL复合物可以在哺乳动物细胞形成。这个同意修改的现代理解蛋白质泛素或ubiquitin-like多肽对多数人的命运和功能很重要的蛋白质在真核细胞和可以参与各种生物过程的监管44- - - - - -46]。

考虑的重要性ubiquitin-ligase ubiquitin-proteasome真核细胞的功能系统,病毒的作用在调节这些过程最近取得了深入的研究。虽然这一主题的数据是稀疏的,它已经发现病毒的各种家庭可以影响蛋白质泛素化克服细胞防御机制,包括细胞凋亡、I型干扰素反应,抗原表达的类我主要组织相容性复合体45,47,48]。

的发育周期orthopoxviruses发生在细胞的细胞质中。Orthopoxviruses复制在离散细胞质结构称为病毒工厂或病毒颗粒。这些结构是由内质网的膜包围着,像细胞质mininuclei [49]。

与VACV最近的实验表明,蛋白酶体抑制剂干扰形成的病毒工厂允许细胞的细胞质中,因此,导致一个激进的病毒复制减少(50,51]。这些结果表明,正常orthopoxvirus感染需要ubiquitin-proteasome运作系统的发展。

因为它已经发现泛素构成至少3%的总蛋白在VACV病毒粒子52),这表明ubiquitin-ligase系统对修改是重要的病毒蛋白质和病毒粒子的组装或ubiquitin-modified蛋白质包装成病毒粒子进一步参与早期感染阶段敏感的细胞。

代谢动物病毒根据其特定的功能是利用细胞细胞质或核蛋白质的结构骨架。特别是,它假定的特异细胞病变效应决定不从病毒细胞损伤意义角度来看,而是通过特定的细胞骨架重排元素,创造条件,让病毒繁殖[53,54]。细胞骨架蛋白质是由大量的各种编码基因的组织表达。这决定了蛋白质的成分之间的区别“骨干”在不同的细胞类型,影响这些细胞的功能(55]。这些差异可以影响病毒的复制的参数在宿主生物体,如组织取向。此外,细胞骨架的蛋白质成分在不同哺乳动物物种(或细胞培养)可以影响某些病毒和整体灵敏度确定所谓的宿主范围。众所周知,个人orthopoxvirus物种相当不同的动物物种,在那里他们可以复制的范围(56]。

3.1。病毒Ankyrin-F-Box含有蛋白质

众所周知,病毒感染激活细胞抗病毒信号和炎症反应。核因子NF -κB,它调节转录的基因参与细胞凋亡的发展,炎症、免疫反应、细胞增殖(57在这些反应),起着重要的作用。激活NF -κ⊙用途制造B是由锚蛋白()重复包含我的蛋白质κB家族与这个因素进行交互。在一个不活跃的形式,NF -κ二聚体p65 / B (p50)我一定会抑制蛋白κBα⊙用途制造,通过六个重复与p65亚基相互作用。为了应对感染的分子信号,我κBα激酶(IKK)是由细胞蛋白激酶磷酸化使磷酸化κBα在丝氨酸残基位置32和36。的磷酸化κBα由自洽场复杂polyubiquinated赖氨酸48和26 s蛋白酶体降解的复杂,从而消除了NF -κB抑制;这个因素转移到细胞核,刺激通过与特定DNA序列(基因转录57,58]。

不同VACV株抑制活化的细胞转录因子NF -κB,从而抑制炎症反应的发展,这是第一批反应传染性病原体的特异性的保护。这是证明了高度减毒VACV应变MVA未能抑制NF -κB激活。Recombination-based引入K1L基因从VACV应变WR MVA病毒基因组中恢复的能力,抑制细胞的激活因子NF -κB (59]。VACV蛋白质K1⊙用途制造属于家族的蛋白质(60- - - - - -62年)和假设K1可以抑制退化的细胞κBα通过与它竞争的磷酸化酶IKK和随后的泛素化和退化。另一个ANK-containing蛋白质,CPXV C9(不是由VACV合成;表1)可能会在一个类似的方式58),因此,能够拯救VACV突变K1L⁻(63年]。

我们的分析表明62年- - - - - -64年]orthopoxviruses代码⊙用途制造大量的蛋白质(表2)。这是最大的orthopoxvirus蛋白质家族;此外,每个物种都有其特定的设置相应的基因(63年]。自然orthopoxviruses CPXV,显示最广泛的宿主范围,有14个⊙用途制造独特基因的基因组(其中两个是重复的终端基因组区域);MPXV,八个基因和VARV等严格anthroponotic病毒,⊙用途制造五个基因,VACV-COP编码⊙用途制造五蛋白质(三种匹配VARV蛋白质),而高度减毒VACV-MVA变体,得到多个段落的鸡胚绒毛膜尿囊的膜(摄像头),一个非常狭窄的范围的敏感细胞培养,保留⊙用途制造只有一个基因(65年]。

⊙用途制造已经显示许多痘病毒蛋白质包含盒序列在C-ends [66年]。这样的结合域的特点是痘病毒。在细胞蛋白质,盒域通常是局部的氨基端部分。此外,⊙用途制造的结合和盒域没有被发现在细胞蛋白(67年,68年]。我们的分析可以检测盒序列的13 c端地区14⊙用途制造CPXV蛋白质(表1)[63年]。

最近,它已被实验证明CPXV ANK-F-box蛋白质C9 (CHOhr)的(58),G1 VARV (D3 / H3 CPXV) [69年),186 r VACV-MVA (CPXV B16转椅)(70年),以及EVM002 EVM005, EVM154 ECTV (D3 / H3、D8和B3 CPXV) (71年),它们与细胞自洽场复杂(图1(一)),据推测,提供特定的交互与底物蛋白的细胞或病毒的起源,然后ubiquitinated复杂。检测的一个重要问题是这些底物蛋白的大量orthopoxvirus考虑家族的蛋白质。

3.2。病毒BTB-Kelch-Like蛋白质

在所有的病毒中,只有痘病毒科的代表包含kelch-like蛋白质的基因的基因组。根据结构相似,他们被归结为同一组果蝇kelch蛋白(BTB-kelch) (72年- - - - - -74年]。这些蛋白质含有氨基BTB域和c端kelch域。orthopoxvirus基因组的计算机分析表明CPXV编码6 BTB-kelch家族蛋白质大小约500 AA残留在AA序列和相互认同的范围22 - 26%。VACV基因组编码只有三个全尺寸kelch-like蛋白质,相应的CPXV高度同源蛋白质;至于高度减毒株VACV-MVA,无法复制在大多数哺乳动物细胞系,它只保留一个基因的家庭(65年]。相同的基因是唯一在BTB-kelch MPXV基因组编码的蛋白质。至于VARV基因组,这个家族的所有基因破坏是由于多个突变;因此,只有短潜在羊痘疮,非功能性的碎片前体基因的病毒,这种病毒中可检测(74年)(表3)。ECTV编码被认为是家族的四个基因-EVM18,EVM27,EVM150,EVM167,对应于CPXV-GRI基因C18L,G3L,A57R,B19R(23,75年]。

没有从这个家族的基因在各种VARV隔离和他们删除的可能性VACV没有任何损失的可行性在细胞培养(76年)表明这些基因在培养细胞并不对orthopoxvirus复制至关重要。据推测,这些基因是重要的表现导致的orthopoxviruses的属性在活的有机体内。有人认为,这些基因可以在适应中发挥作用,也就是说,他们可以确定宿主范围(组织取向)和/或病毒在动物体(持久性的可能性23]。CPXV,对人类低致病性和显示范围最广的一种敏感的动物在自然界中,代码最大的一组BTB-kelch蛋白质。VARV,高致病性它唯一的主人,人类,在生物的这种病毒不能持续下去,所有的基因BTB-kelch亚突变被破坏(63年,64年]。

可用的数据表明,各种BTB-kelch蛋白质相互作用CUL3(图1 (b)),而不是与其他cullins,也就是说,BTB-kelch蛋白质substrate-specific适配器为CUL3 ubiquitin-ligase复杂和规范修改和/或降解各种蛋白质(42]。

学习时的属性orthopoxvirus BTB-kelch蛋白质,人们已经发现,ECTV蛋白质EVM150和EVM167参与形成的活跃CUL3-containing泛素连接酶(77年]。另外两个蛋白质,EVM18 EVM27,也与CUL3 [78年]。因为这些病毒蛋白的相互同源性很低,很可能它们的功能是不同的,他们与不同的目标。实验结果表明,直接删除单个基因编码EVM18, EVM27,或者EVM167从根本上减少ECTV毒性的白老鼠,而EVM150基因的损伤对毒性(没有影响79年]。

删除四CPXVBTB-kelch基因导致减少在细胞培养和细胞病变效应显著减少病毒诱导的胞质形成伪足(80年,81年]。

删除个人kelch例如VACV基因组中的基因提供证明基因的损伤C2L或A55R(见表2)导致类似的效果,出现形态学的变化病毒在细胞培养单层斑块,减少病毒诱导胞质伪足,减少在Ca^{2 +}独立VACV-infected细胞的粘附,感应更大的损伤模型中皮内注射感染的老鼠耳朵耳廓与野生型病毒(82年,83年]。损坏的VACVkelch例如基因F3L没有造成如此明显的影响(84年]。有趣的是,这个特殊的单身BTB-kelch基因留在MPXV(见下表3MVA)和高减毒VACV毒株。

的能力orthopoxvirus BTB-kelch-like蛋白质与Cullin-3-containing ubiquitin-protein连接酶在相当大的程度上与这个家庭的家庭orthopoxvirus ankyrin-F-box-like蛋白质相互作用Cullin-1-containing ubiquitin-protein连接酶。最有可能的是,这两个家庭的蛋白质参与组织多因子的复杂系统的病毒蛋白质的相互作用和细胞成分。我们相信,这种互动可以确定各种动物组织和物种敏感CPXV以及宽容的这种病毒与宿主之间的关系模式。可以推测,毁灭的大部分基因/蛋白质属于这两个家庭,VARV特点,最可能的原因是底层的急剧缩小VARV宿主范围及其过渡到一个“侵略者”模式(63年]。注意,VARV保留五个基因编码ankyrin-F-box蛋白质(表2),而BTB-kelch基因的蛋白质是完全摧毁了(表3)。

4所示。病毒细胞凋亡抑制剂

的第一行的生物体的非特异性防御传染性病原体,可能其中最古老的是细胞凋亡(程序性细胞死亡)85年,86年]。细胞被病毒感染后,细胞凋亡是杀死细胞,从而防止病毒扩散和保护附近的细胞感染。在多细胞生物的细胞凋亡是一种非常常见的现象。它主要是由半胱氨酸蛋白酶称为还存在。一个重要的角色在细胞凋亡调控属于线粒体和bcl - 2蛋白。干扰素诱导合成L核糖核酸酶(见部分5)导致细胞凋亡还存在由8 9和2 (87年]。

诱导细胞程序性死亡的关键功能是由细胞半胱天冬酶1,这特别prointerleukin-1劈开无所作为β和生产的成熟interleukin-1β形式(il - 1β)。应该注意的是,il - 1β本身并不与细胞凋亡;也就是说,它是其他蛋白质,caspase-1目标当触发程序性细胞死亡(88年]。据透露,CPXV基因的产物SPI-2还存在的抑制剂1和8和,因此,细胞凋亡抑制剂(89年,90年]。SPI-2氨基酸序列比较表明,CPXV和VACV蛋白非常相似但显著差异VARV同构体(3]。

基于一个在网上氨基酸序列分析,另一个VACV蛋白质、C12(在VARV-IND B25;见表4),也被分为同一家族的蛋白酶抑制剂SPI-2 SPI-1命名;这是作为细胞凋亡抑制剂,。然而,其行动的原则到目前为止尚不清楚。据说,SPI-1抑制caspase-independent凋亡通路(91年]。

VACV线粒体中的蛋白质F1本地化和作为半胱天冬酶9抑制剂,抑制感染细胞的程序性死亡92年- - - - - -94年]。另一个守恒orthopoxvirus蛋白质的氨基酸序列,N1 (VACV-COP、表4bcl - 2),几乎没有同源的序列,但其三级结构相似的蛋白质家族,和N1是细胞凋亡抑制剂(见另外一节2)[34,95年]。

一些VACV菌株以及camelpox病毒含有跨膜蛋白的基因的237个氨基酸位于高尔基体,抑制细胞凋亡受感染的细胞(96年]。CPXV编码有点短版本相同的蛋白质(T1),而VARV和MPXV缺乏基因的同构体蛋白(表4)。

双链RNA显然也可以诱导细胞凋亡,建议通过调查VACV应变携带突变E3L变体。结果表明,中断这个基因的结果不仅增加干扰素敏感的病毒(见部分5),而且在激活感染细胞的凋亡97年]。这个基因是相当不同orthopoxvirus物种之间的守恒。

第一个orthopoxvirus泛素连接酶属于家族mono-subunit RING-containing E3连接在ECTV被发现。首先,它是表明环domain-containing ECTV蛋白质p28是抑制毒性因素TNF-induced细胞凋亡(98年]。这个病毒蛋白质局部细胞质病毒工厂在巨噬细胞对病毒复制至关重要99年]。正在考虑的越来越多的知识关于环domain-containing泛素连接酶,调查ECTV和VARV p28蛋白质显示p28作为泛素连接酶(One hundred.]。VARV之间各自的基因是高度保守的,MPXV, CPXV, ECTV,但在已知VACV株灭活。的分子目标(病毒或细胞蛋白质)orthopoxvirus泛素连接酶p28尚未被确认。

因此,orthopoxviruses拥有至少7基因编码细胞凋亡抑制剂具有非常不同的行动模式(表4)。这个观察进一步证实的重要性在哺乳动物细胞凋亡的抗病毒防御体系。

5。病毒干扰素抑制剂

哺乳动物细胞对病毒感染产生干扰素(ifn)。最初的I型干扰素的生产是由于激活干扰素(irf)监管因素,特别是IRF3,下游PRRs,识别病毒DNA、RNA、蛋白质(33]。他们发现一些orthopoxviral Bcl-2-like蛋白质抑制PRR-induced激活irf(见部分2和表1),因此抑制干扰素的生产。

干扰素是由动物细胞产生和分泌也为了应对双链RNA分子(极)合成过程中病毒感染。干扰素绑定到特定的细胞受体和诱导抗病毒防御状态(101年]。IFN-induced抗病毒细胞状态是由至少两个酶通路。其中一个涉及IFN-induced dsRNA-activated蛋白激酶(PKR);另一个取决于2-5A [ppp (p) nA)合成酶(通常称为2-5A合成酶)。自身磷酸化的蛋白激酶被激活,dsRNA蛋白结合后发生。激活PKR磷酸化α亚基的真核翻译起始因子(eIF-2α),从而阻止蛋白质合成。其他酶,2-5A合成酶是激活dsRNA,催化ATP聚合2′5′oligoadenylates,这反过来,激活潜在的细胞endo-RNase L L核糖核酸酶裂解mRNA和核糖体rna分子,因此也干扰蛋白质合成。

尽管orthopoxviruses产生高水平的特异性dsRNA后期阶段的生命周期(102年),他们是高度抗干扰素行动103年]。VACV基因E3L编码的抑制剂IFN-induced PRK [104年]。这个病毒蛋白产生感染细胞后直接可以绑定到dsRNA,与特定的细胞蛋白激酶和防止竞争酶激活。另一个VACV基因,K3L编码一个eIF-2α同系物与内生eIF-2竞争α为磷酸化激活PRK [105年]。突变VACV应变和破坏K3Linterferonsensitive并产生两个数量级少病毒后代(106年]。因此,orthopoxviruses产生抑制蛋白的活动IFN-induced PRK在两个独立的方法。

应该注意的是,尽管病毒eIF-2序列α同系物内很好地保护物种,VARV蛋白有许多氨基酸的差异从高度同源VACV CPXV同构体,虽然MPXV不编码干扰素阻力系数由于各自的多个突变基因(表4)。

在VACV感染过程中,E3L表示从第一和第二起始密码既漫长又短暂的蛋白质生产形式,分别为(106年]。长形式的n端结构域是蛋白质绑定Z-form所需的DNA,这解释了其核本地化及其致病特性(107年,108年]。长和短的c端域的形式结合dsRNA,抑制激活PRK [109年)和2-5A合成酶(110年]。在MPXV-ZAI,第一个发起者三联体是受突变;出于这个原因,只有简短的蛋白质形式是翻译。因此,MPXV不同于其他orthopoxvirus物种的独特组织病毒细胞干扰素阻力因素(64年,111年),这显然会导致减少传播率在活的有机体内效率,因此,减少空气传播的病毒,这的确是人类猴痘的情况,比天花。

最近,它已经表明,VACV E3蛋白质还能抑制类型IIIλ-IFN-mediated抗病毒反应(112年]。

阻塞的函数统计(转录信号传感器和催化剂)的蛋白质,这是至关重要的抗病毒反应,已经演变为一种常见的病原体免疫逃避机制。VACV-encoded磷酸酶H1是病毒复制的关键和扮演一个额外的逃避宿主防御的脱去磷酸Stat1和阻塞IFN-stimulated先天免疫反应。这是证明VARV H1同构体(VARV-IND I1,见下表4)是更积极比VACV H1 Stat1脱磷酸作用[113年]。

另外一个独特的和高效的干扰素逃避策略使用中的可溶性蛋白质编码是由痘病毒从感染的细胞分泌和功能作为可溶性干扰素诱饵受体。这些因素提供抗干扰素orthopoxviruses细胞外γ-IFN-binding蛋白(114年和类型我α/β-IFN-binding蛋白(α/β-IFN-BP) [115年]。我们早些时候显示明显导致氨基酸序列的差异α/β-IFN-BPs orthopoxviruses [3,116年]。最近,它已被证明,VARVα/β-IFN-BP结合人类比VACV与高亲和力配体α/β-IFN-BP [117年]。

因此,orthopoxviruses具有多基因系统提供一个高水平的干扰素阻力。差异中找到这些基因/蛋白质VARV, MPXV, CPXV和VACV(表4为进一步调查的属性)调用。

6。病毒抑制剂的炎症反应

早期的炎症反应中发挥重要作用的非特异性保护机体对抗病毒感染。它们诱导迅速限制病毒传播在第一小时和天感染而形成成熟的适应性免疫反应。众所周知,补体系统和细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)、interleukin-1β(il - 1β),gamma-interferon (γ干扰素),趋化因子,诱导炎症反应中发挥关键的作用[118年]。此外,其他几个介质直接或间接影响炎症过程的发展(116年,119年- - - - - -121年]。因此,痘病毒可能需要多个基因的蛋白质产物可以作为抑制剂炎症发展的不同阶段有效地抑制炎症反应。

第一个病毒基因的产品压制炎症反应在CPXV发现感染,称为SPI-2 (B12RCPXV-GRI,见下表4)[122年]。正如上面所提到的(见部分3),SPI-2抑制半胱天冬酶1活性,从而阻止pro-IL-1的处理β对il - 1β从感染细胞及其分泌,抑制,因此,诱导局部炎症反应。此外,SPI-2抑制炎症介质的产生(白细胞三烯)在花生四烯酸代谢123年]。此外,正如上面所讨论的,SPI-2还参与抑制感染细胞的凋亡。因此,这种蛋白质显然扮演重要的角色在决定orthopoxvirus致病性在活的有机体内。应该注意的是,氨基酸序列SPI-2变异出现在VARV, MPXV, CPXV有所不同(32]。对于VACV-COP,基因编码这种蛋白受损(表4)。

实验表明,VACV-WR基因B15R编码一个分泌糖蛋白作为可溶性il - 1β受体(124年]。的生产可溶性受体阻止发展的系统性反应(如发烧)VACV-infected老鼠(125年]。结果表明:与中断VACV-WR应变B15R增加了小鼠的毒性(鼻内接种时)(124年]。进一步分析表明,VACV菌株与更高频率的postvaccination并发症在人类缺乏il - 1β绑定活动(125年]。这些数据与事实吻合较好各自的基因VARV中断(碎片)(表4)。

因此,我们可以假设VARV抑制生产和分泌il - 1β被感染的细胞,但不抑制细胞外il - 1的影响β合成了身体的其他细胞。这表明VARV能够抑制局部炎症反应由于SPI-2生产病毒复制的区域;然而,它并不抑制全身反应,因为它是无法合成il - 1β结合蛋白质。减少局部炎症反应可能帮助一个更积极的病毒复制,而不受控制的系统性反应的发展削弱了有机体的整体抵抗感染。并行开发的这些反应可能会提振致病性病毒感染宿主机体的影响。对于MPXV和CPXV基因本机(表4)。

特别是Orthopoxviruses VACV-WR,但不是致命VACV-COP应变越少,还编码一个IL-18-binding蛋白质(表4)从细胞分泌,抑制促炎的地震的活动(126年]。

类似于其他细胞因子TNF执行多种功能(118年]。特别是,如上所述,这是一个关键细胞因子诱导炎症感染主机以及il - 1β和地震。结果表明:VARV-IND基因G2R编码CrmB蛋白质同源II型肿瘤坏死因子受体(127年]。一个同源TNF-inhibitory叫做M-T2是一个重要的蛋白质分泌兔粘液瘤病毒的毒力因子(痘病毒属Leporipoxvirus)。其VARV模拟G2显然也有类似的性质。VARV和VACV一个重要区别是,后者拥有没有基因编码TNF受体类似物。在CPXV基因组中,我们发现五个基因的肿瘤坏死因子受体家族23]。四人TNF-binding活动(128年- - - - - -131年)(表4)。

氨基酸序列的分析CrmB同构体发现许多种专一性差异。使用baculuvirus表达系统,我们获得个人CrmB VARV蛋白质,MPXV, CPXV和显示他们抑制人类的活动的能力,老鼠,兔子tnf大大不同。只有CrmB-VARV抑制人工TNF活动效率高(132年,133年]。据推测,这是由于进化适应的病毒受体配体的宿主。

最近表明,orthopoxvirus TNF-binding蛋白质CrmB具有进一步生物活性;也就是说,它具有较高的亲和力某些趋化因子极度参与吸引树突细胞,B和t淋巴球炎症的焦点(134年]。其免疫调节活动是由独特的c端域称为秘密(天花病毒编码趋化因子受体)。这个域的氨基酸序列没有任何脊椎动物同源性蛋白或任何其他已知的病毒chemokine-binding蛋白质。新创秘密的空间结构域的建模表明,它可能是一个结构性蛋白质分泌CC-chemokine-binding G3的同系物VARV(表4),尽管低相似的氨基酸序列(135年]。

趋化因子是化学引诱物细胞因子,控制白细胞的迁移和效应功能,从而发挥重要作用在炎症反应的发展和抵御病原体(136年]。这是证明VACV应变李斯特在感染的早期阶段产生的蛋白质从细胞大量分泌137年),结合广泛的CC趋化因子和抑制他们的活动138年]。这个基因在许多其它VACV菌株受损。据推测,同构体的蛋白质(VARV-IND G3)各种orthopoxvirus物种有不同的功能,分析其氨基酸序列检测到相当大的特有的区别(3]。

VACV蛋白质A41和orthopoxvirus同构体也分泌糖蛋白,有效和选择性地绑定到特定的CC和科学家趋化因子预防chemokine-induced白细胞游走感染轨迹(139年,140年]。这可能chemokine-binding蛋白对病毒传播至关重要,因为它在所有orthopoxvirus物种研究(表是守恒的4)。

有趣的是,所有orthopoxviruses问题也产生可溶性γ-IFN-receptor,可以调节宿主的感染的炎症反应(141年- - - - - -143年]。产生的蛋白质B9 VARV-IND及其同构体VACV-COP包含相当数量的氨基酸替换(144年]。也许,这些导致病毒的结构上的差异γ-IFN-binding相关蛋白的差异VARV VACV毒性。

除了上述基因,orthopoxviruses还携带基因complement-binding蛋白(C3L在VACV-COP) [145年),炎症可能规定的功能之一。补系统包括超过20血浆蛋白质。抗病毒的功能补充系统包括病毒中和,感染细胞的裂解,增强炎症和适应性免疫反应的2,119年]。

VACV蛋白C3,名叫VCP,从感染的细胞分泌,控制补体激活的反应包括四个短的大约60个氨基酸退化重复每个(短共识重复,可控硅)补体激活的蛋白质家族管理者的特征(RCA) (146年]。认为该基因编码VCP起源于最初由于合并部分或完整的蛋白质编码序列属于RCA家庭主机的病毒基因组其次是适应(变更)基因进行功能所必需的病毒(147年]。x射线结构分析表明,可控硅VCP形成一系列的离散序列紧凑域[紧密相连148年]。

VCP是一个独特的多功能病毒蛋白功能上类似于不同的RCA蛋白质因子H,膜结合代数余子式蛋白质、I型补体受体和衰变加速因子(DAF)。首先,VCP结合补充组件C3b C4b;其次,阻止补体级联的不同阶段和抑制古典和替代补充途径;第三,它阻挡complement-driven病毒中和激活抗病毒抗体,最后,结合类肝素分子表面内皮细胞,阻断趋化因子的绑定,防止信号转导的趋化作用[119年]。CPXV-infected老鼠的模型表明,VCP抑制炎症反应在活的有机体内(149年,150年]。

VCPs VARV, CPXV, VACV包含四个在所每个。我们显示的独特结构MPXV VCP [3,151年]。由于过早终止合成,蛋白质序列截断和c端SCR-4中非MPXV菌株被删除,而西非MPXV菌株完全缺乏对VCP基因(3]。可能这个基因的删除或截断VCP防止MPXV有效抑制炎症反应,因此人类猴痘的临床过程的具体特征,区分从天花,lymphadenitides。

氨基酸序列VACV和VARV VCPs 12个不同的位置。杆状病毒系统用于生产个人VCPs VARV和VACV152年]。结果表明:VCP VARV是一种更有效的抑制剂的补充比VACV同行。这个观察进一步支持这一概念,病毒可溶性受体的进化适应宿主的配体。

总之,orthopoxviruses具有多基因系统控制主机在不同发展阶段的炎症反应。Orthopoxviruses显示特有的区别不仅在这些基因的集合,而且在他们的结构,因此在目标活动的编码蛋白质。

7所示。Orthopoxvirus调制的细胞免疫反应

先天细胞免疫的主要机制之一,包括非特异性裂解感染病毒的细胞自然杀伤(NK)细胞(153年]。后者是由可溶性介质或直接激活细胞接触。NK细胞增殖orthopoxvirus感染高峰在2 ~ 3天;然而,这些细胞就无法完全防止体内感染的传播154年]。NK细胞的激活是由集成信号的激活和抑制受体,其中许多使用主要组织相容性复合体(MHC)类我作为配体分子或相关蛋白质。的细胞毒性NK-activating NKG2D受体。这是表明CPXV和MPXV编码一种蛋白质类似MHC分子(OMCP;C2 CPXV-GRI)块主机配体的识别和抑制感染细胞的NKG2D-dependent NK细胞溶解155年]。VARV和VACV基因组缺乏这种基因(表4)。

如上所述,orthopoxviruses产生分泌IL-18-binding蛋白质,哪些块不仅地震的促炎的活动,而且地震诱发NK细胞毒性(126年,156年]。

适应性免疫反应对感染涉及复杂cytokine-regulated不同类型的细胞之间的交互(157年],引起淋巴细胞产生特异性抗体和特异性细胞溶解的T淋巴细胞。扩散的特异细胞溶解的T淋巴细胞在天5 - 6的感染高峰;监管的关键细胞因子TNF、il - 1β,γ干扰素控制不仅炎症反应,而且适应性免疫反应。特定的抗体可以与病毒粒子及其组件单独或在补充复合物。特定的抗体是低效的控制主要在预防继发感染痘病毒感染,但可以重要(154年]。细胞免疫反应是一个重要的组件的具体防御痘病毒感染(158年]。

对于一些orthopoxviruses,它已被证明,他们直接感染人类和啮齿动物的免疫细胞在体外和在活的有机体内,包括淋巴细胞、NK细胞和单核细胞/巨噬细胞和VACV减少在几种类型的抗原呈递抗原递呈细胞(APC) (159年]。最近,据透露,VACV-COP蛋白质A35抑制类II-restricted MHC抗原的演讲中,T淋巴细胞的免疫启动,随后的细胞因子和趋化因子的合成160年]。这种蛋白质的基因是高度保守的,VACV CPXV, MPXV但VARV基因组的中断(见表4)。有趣的是,对于VACV MVA应变显示删除的A35R基因提高其免疫原性(161年]。在这方面,应该注意已知数据,天花的人获得终身免疫,而接种VACV需要反复免疫有一定周期性提供一个可靠的防止天花(10]。我们可以推测,VARV非功能性短A38R是由于突变功能的变化A35R祖先人畜共患orthopoxvirus模拟,它允许高度毒性VARV导致人类和终身免疫提供了额外的天花endemization条件(4]。

类MHC分子在抗病毒免疫中发挥重要作用。大部分的MHC类I-binding肽生成在胞质水解酶和运入腔的内质网(ER)抗原加工相关转运体(TAP)。肽加载到我重链- MHC类β2 m异质二聚体由multi-subunit促进蛋白复合物称为MHC类我peptide-loading复杂(PLC)。除了利用和MHC类我,PLC组成ER陪伴。肽加载后,我完全组装MHC类复合物分离从PLC和运输到细胞表面。的上下文中识别病毒肽MHC分子类我触发病毒特异性CD8 T细胞发挥其效应功能包括细胞毒性和细胞因子分泌(162年]。

最近,它已被证明,CPXV会使类MHC I和躲避抗病毒CD8 T细胞反应(163年]。两个明显的代理类MHC我调节基因(D10L和B8RCPXV-GRI,见下表4)已被揭示。蛋白质D10抑制MHC类我表达影响ER肽MHC类的加载和离解我从水龙头。蛋白质B8干扰我类MHC分子的胞内贩卖隔绝在ER使用其c端KDEL-like序列(162年]。

的在活的有机体内意义的发现病毒类MHC I和II级逃避机制,然而,还不清楚。在orthopoxviruses致病性对人类只有CPXV产生所有已知的MHC的三个监管机构系统。高毒性、高免疫原性对于人类来说,VARV不会产生任何的这些蛋白质(表4)。

8。结论

的氨基酸序列比较大量的各种类型的人类和啮齿动物多肽显示最为明显的种间差异序列的蛋白质形成的有机防护系统中的双这些哺乳动物传染性病原体。此外,该多肽配体及其受体被证明是受共同进化(164年]。病原微生物被认为能够引起防御系统加速进化的蛋白质(基因)受感染的动物。这样的进化变化的主要结构蛋白中的构成对提出了导致变化的四级结构中的接触区(164年,165年]。结果,导致的哺乳动物的模仿防御系统可能会出现蛋白质,提供一个窄范围的某些主机敏感传染性微生物(164年]。

之间保持平衡的病毒致病性影响宿主生物体,其有效发展的可能性在动物机体相对较长的一段时间是最好的适应从进化的角度来看。这种病毒从动物能够有效地传递到动物在低人口密度。在orthopoxviruses CPXV最显着地显示这些属性。值得注意的是,CPXV编码免疫调节(表的完整4)以及Bcl-2-like(表1),ankyrin-like(表2)和kelch-like(表3orthopoxviruses)的蛋白质中,而VARV MPXV, VACV每个拥有一个不完整导致的这些基因的子集。

物种和毒株特异性VARV之间的区别,MPXV, CPXV, VACV dna是本地化的长变量终端区域(3,23,63年,64年,166年- - - - - -168年]。这些区别组成不仅删除病毒dna的相比相对彼此还重组和核苷酸替换(3,169年]。确定病毒dna序列允许VARV组织的比较分析,MPXV, CPXV,和VACV分子病原性因素,其功能是验证在不同的实验室在实验中主要与VACV CPXV, ECTV [3,22,56,116年,120年,121年,154年,157年]。

CPXV基因组拥有最大的大小与其它orthopoxviruses相比,包含完整的基因特征的其他病毒属Orthopoxvirus(表1,2,3,4)。CPXV这一事实仍然不显示毒性增加表明orthopoxviruses有一定的监管体系(s)。来描述这种监管体系,我们之前介绍的概念缓冲基因,其作用是中和体内的负面影响开发期间感染(22]。据推测,CPXV拥有最广泛的这些基因与VARV相比,MPXV, VACV。其余orthopoxvirus物种失去了某些参照CPXV基因的一部分。注意,VARV包含最短orthopoxviral基因组和实际最小的一组基因。这项观察表明CPXV最接近orthopoxviruses的祖先,而其余物种出现后由于删除,重组和突变3,5,6,169年]。

人类是唯一VARV主机;因此,这种病毒是在最大程度上适应进化来克服人类的防御反应,在应对感染发展。MPXV、CPXV VACV有广泛的宿主范围,首先感染各种啮齿动物。人类是偶尔感染这些病毒。因此,MPXV、CPXV VACV适应交互与哺乳动物的各种物种的分子防御反应(3,4,11,13,19,21]。从上述我们可以看到在这些审查的情况下,研究了VARV免疫调节蛋白,作为一个规则,更有效地抑制人类活动配体与其他物种相比orthopoxviruses致病性的人类。我们可以推测,这是最可能的原因之一的高VARV毒性对人类。

细胞因子及其受体的相互作用网络一直到目前为止研究只有第一近似,许多公司仍在等待这个方向的研究人员发现。Orthopoxviruses可以在这里发挥着重要的作用。

总结现有的数据,我们可以推断VARV和其他orthopoxviruses拥有无可比拟的的一组基因的蛋白质产物有效调节宿主生物体的歧管防御功能与其他家庭的病毒。很可能由orthopoxviruses的例子,它将有可能在最近的将来跟踪病毒病原性因素的共同进化的模式和哺乳动物系统提供防御致病原。orthopoxviruses免疫调节蛋白的研究应用,并首先,天花病毒,如药物也值得关注。

承认

这项工作是支持的俄罗斯基础研究基金会(批准12-04-00110)。

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