Virus-Directed疗法的进步与eb病毒相关的恶性肿瘤

文摘

eb病毒(EBV)是因果代理病因的伯基特淋巴瘤和鼻咽癌,也与多种人类恶性肿瘤,包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤,posttransplantation淋巴增殖性疾病,以及零星的其他组织的癌症。EBV的因果关系后恶性肿瘤仍然是有争议的,尽管episomic EBV基因在大多数这些癌症的克隆,表明感染早期肿瘤的发展和可能的角色EBV在这些疾病的成因。此外,这些肿瘤的预后总是贫穷当EBV在场,而EBV-negative同行。的物理存在EBV在这些肿瘤代表一个潜在的肿瘤特异性治疗方法的目标。而对其他类型的疱疹病毒感染的治疗方案已经进化和改进在过去的二十年里,然而,疗法针对EBV滞后。药理干预的主要约束的转变从裂解性感染潜在的基因表达模式,坚持那些肿瘤与病毒有关。在本文中,我们提供一个简要描述新virus-targeted对EBV-associated恶性肿瘤治疗方法。

1。介绍

eb病毒(EBV)感染在全球人口是普遍的现象。EBV感染在儿童和青少年通常会导致一个自限性溶菌性感染,指定为传染性单核细胞增多症(IM) (1,2]。然而,在免疫力低下的个人,如x连锁淋巴增殖性疾病(XLP) [3,4)、EBV感染进步未经检查的,往往是致命的。EBV总是与鼻咽癌(NPC) [5),非洲伯基特淋巴瘤(提单)6],posttransplantation淋巴增殖性疾病(PTLD) (7- - - - - -10],较少与其他人类恶性肿瘤如霍奇金淋巴瘤(HD) [11),而非霍奇金淋巴瘤(NHL)。此外,EBV在胃肠癌的一小部分(12,13)和乳房癌(14- - - - - -16]。后者虽然EBV已被确定在这些肿瘤,它仍然是有争议的EBV是否有因果联系的发展。然而,多项研究已清楚地表明,EBV在这些肿瘤的存在赋予预后差(17- - - - - -22]。

事情是,随机技术解理巴尔病毒基因组末端重复区域的采用的方法识别病毒的单克隆游离基因人口感染细胞或组织(23,24]。在EBV裂解复制(稍后介绍),头部到尾部concatameric DNA是由圆形游离DNA,然后裂解末端重复区域内随机viral-encoded terminase,导致病毒颗粒的生产不同长度的终端重复(25]。然而潜伏性感染b细胞,不产生病毒颗粒和环状EBV游离基因复制与细胞基因组,分工协调生产子细胞的病毒基因组的精确副本。多个研究使用这种类型的分析清楚地表明,EBV-associated的EBV基因在许多肿瘤,如提单(26),全国人大(23),和高清11),在本质上是克隆的,强烈建议这些肿瘤发展从一个已经感染EBV的祖细胞,进一步支持了概念,EBV可能有因果联系这些肿瘤的起源。

2。EBV感染和复制

EBV传输通常发生在口腔的粘膜分泌物感染人。原发感染上皮细胞的病毒粒子的口咽导致积极的生产流唾液中的病毒。尽管EBV-epithelial细胞附着过程不是完全理解,邻近的b细胞随后通过交互感染EBV的表面蛋白与淋巴细胞受体gp350 CD21,表征然而,这种感染通常非生产性的。活跃或“裂解”EBV复制引发裂解并发感染细胞的病毒颗粒的生产,而潜在的EBV复制不。EBV是γ疱疹病毒家族的一员,有一个很大的172 Kb双链线性DNA基因组编码近100个基因。这些基因表达在lytic-phase复制,而只有最多11个病毒基因表达在潜伏期复制。到11 EBV潜伏性感染细胞中表达的基因产物(数量取决于类型的延迟)包括六核抗原(EBNA1、EBNA2 EBNA3A-3B-3C, EBNA-LP),三个潜伏膜蛋白(LMP1 LMP2A-2B) BARF0蛋白,从巴特成绩单、生成和两个小非编码non-poly-A rna (EBER1和EBER2)。主要EBV感染导致强烈的体液和细胞免疫反应。IgM抗体巴尔病毒表面蛋白(gp350)很容易检测到在原发感染的血清,然后黯然失色稳态水平的免疫球蛋白抗体接下来几个月和超越27]。

急性感染的症状,如IM,几周内消退EBV进入潜在的复制模式。EBV随后生成一个在所有感染者终生持续感染。Seroepidemiological调查表明,超过90%的人类是EBV阳性抗体(28,29日]。大多数感染者细胞毒性T细胞针对病毒,和在任何给定的时间休息B细胞中只有一小部分是潜伏感染了病毒(一个或一百万分之二)30.,31日]。EBV感染主要人类B淋巴细胞在体外导致他们不灭和不断增长的发展lymphoblastoid细胞系(拼箱)32]。在一个健康的个体,然而,一个严格的平衡扩散EBV-infected B细胞和免疫监视维护(33]。设置的免疫缺陷(无论是世袭或诱导),然而,这个平衡损失和由此产生的不扩散virus-immortalized B细胞淋巴瘤可以导致发展,如XLP或PTLD。

3所示。治疗对EBV疾病

现有EBV-associated疾病治疗方法大致分为三组,如表所示1。

3.1。药物治疗

Nucleoside-analog anti-herpesvirus药物,如更昔洛韦、阿昔洛韦或famcyclovir适度有效抑制病毒复制和病毒脱落在疾病急性或裂解EBV复制的特征。然而他们不活跃在EBV-associated恶性肿瘤,因为在EBV-associated恶性疾病EBV维护一个潜在的复制状态。这些常用的抗病毒药物是高活性化合物,并要求转换由病毒编码激酶活性形式才能是有效的(见图1)。然而,巴尔病毒,这些病毒激酶表达只在裂解复制。

3.2。免疫疗法

免疫治疗方法在临床试验中研究了许多年,在某些情况下与成功。通常情况下,宿主的CD4细胞⁺和CD8⁺细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)细胞发挥重要作用在杀死EBV-infected细胞主要感染。尽管EBV通常可以从喉咙洗液培养以前感染的个体,持续的CTL免疫监视作用在正常个体非常有效的控制后续复活EBV感染。接种重组gp350病毒糖蛋白或CTL表位肽已经成功地生成病毒免疫动物模型(34- - - - - -36),可能在将来被证明有用的地区流行的EBV恶性肿瘤(如中国和东南亚)。疫苗临床试验在健康个体展示了中和抗体anti-EBV接种疫苗的个体的出现(37,38]。然而,EBV感染的无处不在的自然,但发病率低的感染者让预防恶性肿瘤起源于EBV-associated恶性肿瘤较小的重要性比的控制恶性肿瘤一旦发生。过继转移的EBV-specific ctl EBV-positive供体的移植受体已经利用有限的方式治疗PTLDs和其他实体肿瘤(39- - - - - -42]。ctl也可能从接受者的分离淋巴细胞,扩大在体外,输回患者(43,44]。这些方法提供了一些在某些高度选择病人临床益处,特别是在PTLD的治疗(40,45,46]。然而,过继转移EBV-specific ctl尚未有效NPC患者或高清47]。这种方法受到供体淋巴细胞的可用性,和所需的时间在体外处理和CTL的扩张。此外,要求lymphodepletion之前在活的有机体内CTL扩张也是一个主要障碍。放疗和化疗所致lymphodepletion往往会导致多个不必要的副作用。最近,CD45单克隆抗体被用于诱导短期lymphodepleted环境没有不必要的副作用,使后续的扩张注入EBV-specific ctl [48]。最近的一次全面审查EBV-specific t细胞疗法目前正在接受调查的是可用的(49]。

4所示。Virus-Targeted疗法

在大多数EBV-associated恶性肿瘤,所有或几乎所有的肿瘤细胞都含有病毒基因组。此外,在任何给定的时间,EBV-infected nontumor细胞出现在其他主机的生理隔间通常很低,和B细胞的一百万分之一。这提供了一个独特的机会来开发治疗策略利用病毒基因组的存在EBV的肿瘤作为一种本质上“肿瘤特异性”的目标。virus-targeted治疗策略之一就是基于这样的理念,即EBV-containing如果裂解复制可以诱导细胞死亡。其他策略采用选择性表达EBV-infected毒素的细胞或防止EBV潜伏的功能基因与肿瘤形成有关(表的产品2)。消除游离EBV基因通过低剂量羟基脲治疗已被证明会降低Akata细胞的致瘤潜能的提单,在体外在SCID小鼠(50]。当两个艾滋病(EBV-positive)原发性淋巴瘤患者中枢神经系统与低剂量羟基脲治疗,他们的平均生存历史控制相比增长了近18个月(51]。这种方法在受控的临床试验的有效性,然而,还有待评估。反义RNA的表达对EBV LMP-1蛋白质已经被证明可以减少LMP-1表达式在拼箱和与此同时抑制细胞增殖和促进细胞凋亡52]。EBNA1是病毒反式激活因子表达潜伏地EBV-infected肿瘤细胞并利用OriP催化剂因其活动,几项研究已经使用一个OriP-based向量直接的表达细胞毒素,例如开车胞嘧啶脱氨酶表达(转化前体药物细胞毒性5-flurouracil 5-flurocytosine),或单纯疱疹病毒TK,使细胞容易受到核苷模拟抗病毒药物(53,54]。具体目标交付这些EBV-dependent向量的肿瘤细胞,然而,仍然是一个严重的和未解决的挑战。

最重要的进步virus-targeted治疗EBV恶性肿瘤的联合治疗无疑是基于人工诱导EBV lytic-phase基因表达,紧随其后的是接触的肿瘤细胞anti-herpesvirus药物。三十年前成立,单纯疱疹病毒TK酶的诱导表达呈现细胞容易高活性化合物如昔洛韦或无环鸟苷(55]。古铁雷斯等人第一次使用这种方法在EBV淋巴瘤细胞通过使转染Zta表达质粒OriP启动子的控制下。这个质粒也表示HSV-TK。这个质粒的转染EBV-positive提单细胞系P3HR1诱导lytic-phase基因表达,在无环鸟苷的存在,显著降低P3HR1细胞的生长(56]。在两个研究中,运载体包含BZLF1或BRLF1表达式盒式CMV启动子的控制下被用来感染EBV-positive提单细胞系,一个人大细胞系、和一个EBV-transformed胃癌细胞系(57,58]。BZLF1和BRLF1蛋白质启动EBV的裂解复制周期。在这些研究中,adenoviral vector-mediated BZLF1和BRLF1表达诱导EBV-lytic阶段蛋白质,如BMRF1,所有的细胞系进行测试,而空腺病毒载体(只表达GFP)没有这样的效果。当这些腺病毒载体直接注入肿瘤异种移植在SCID小鼠诱导提单或人大行,BZLF1和BLRF1表达在肿瘤容易被探测到。有大量重合的异种移植肿瘤大小减少BZLF1——或者BRLF1-adenovirus vector-injected肿瘤相比,控制(58]。GCV的之外,然而,没有任何额外的对肿瘤负荷的影响。作者推测EBV的高水平表达即早期基因,如BZLF1或BRLF1,在正常细胞可能是有毒和承认,目前还没有可靠的基因传递系统可用的目标只有EBV-containing细胞(59]。

EBV的机制诱导裂解复制的延迟使用化学诱导物如佛波醇酯(PMA) 5-Azacytidine (5-Aza-C)丁酸钠和其他代理几十年来一直在研究[60- - - - - -64年]。这些特定的代理被诱导或者支持EBV的表达即早期基因。在PMA的情况下,这种效应是蛋白激酶的结果C-mediated Jun-Fos蛋白的活化及其与AP-1结合位点在监管EBV的元素即基因(65年]。接触5-Aza-C消除了转录块EBV基因的表达在延迟,造成广泛的CpG甲基化(66年]。丁酸盐促进潜伏期EBV通过允许chromatin-like巴尔病毒基因组的结构的重构,通过组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制活动(67年,68年]。最近发现,丁酸和其他HDAC抑制剂(HDACi)也能导致脱甲基和甲基化的复活,沉默基因通过镇压DNA甲基转移酶1 DNMT1 [69年)也可能导致他们的活动在诱导EBV lytic-phase基因表达。联合治疗使用的化学诱导物EBV lytic-phase基因表达(精氨酸丁酸)和anti-herpesvirus前体药物GCV的第一次测试是在淋巴瘤细胞来源于EBV-positive淋巴瘤肺移植患者(70年]。精氨酸酯暴露诱导lytic-phase在这些淋巴瘤细胞TK基因和蛋白质,以及结合GCV,抑制肿瘤细胞的增殖方式存在剂量依赖的相关性。这在体外活动导致协议治疗肺移植患者(他们已经收到GCV没有影响淋巴瘤)750毫克/公斤/天精氨酸丁酸盐治疗15天。联合治疗的耐受性良好的病人,因为没有额外的毒性观察。尽管病人最终死于一个不相关的曲霉菌感染,病理检查发现大量坏死的肿瘤治疗后70年]。这项研究首次证明了联合治疗的可行性在人类受试者EBV恶性肿瘤的治疗。此后不久,其他抗病诱导剂的EBV裂解复制了在体外在异种移植EBV在小鼠肿瘤模型。韦氏比重等人采用γ辐射或丁酸钠治疗诱导EBV lytic-phase基因表达在拼箱,提单细胞Akata Jijoye,在一个EBV-transformed胃癌细胞株AGS [71年]。虽然EBV激活程度的变量在不同的细胞系,平均而言,400年cG辐照诱导即早期BMRF1蛋白在所有的行。感应的BMRF1丁酸钠(2.5毫米)不一致在这项研究中,尽管丁酸和辐照显著诱导BMRF1,不论细胞系进行测试。当SCID小鼠异种移植肿瘤诱导这些EBV-positive细胞系暴露在单一剂量的γ辐射(400 cG),或腹腔内注射500μL 50 mM丁酸钠,BMRF1蛋白诱导的肿瘤,尽管效率会降低,丁酸盐比γ-射线。异种移植动物暴露在的一个子集γ辐射也接受GCV跟从了超过一个月。这类肿瘤四分之三的老鼠没有进步的大小。因此本研究支持早期的临床试验结果的组合诱导EBV lytic-phase蛋白质和anti-herpesvirus药物治疗可能是一个有用的治疗方法。

基于我们之前的结果组合治疗方法中EBV淋巴瘤肺移植接受者(70年),我们启动一个I / II期临床试验,十个病人,其中所有EBV-positive淋巴肿瘤耐火材料常规化疗或放疗。的类型的肿瘤病人参与试验包括PTLD, b细胞NHL,皮肤T细胞淋巴瘤,T / NK淋巴瘤,高清。试验设计利用intrapatient剂量升级的精氨酸丁酸与标准剂量的GCV相结合。本研究的初步结果,出版于2001年72年),表明五10个病人中有完整的临床反应和两个额外的患者局部反应。完全坏死EBV淋巴瘤在三分之二的病人的病理分析。分析patient-derived肿瘤细胞在文化再次确认感应EBV TK表达和产生对GCV [73年]。一个完整的多中心跨国试验报告,包括五个额外的病人,据报道最近[74年]。总共10 15例,所有人有肿瘤耐火材料常规疗法,显示重要的抗肿瘤反应,4完整的反应和6部分反应。虽然肿瘤快速裂解的并发症发生在3例,这项研究表明,精氨酸丁酸和GCV在广泛的病人耐受良好。精氨酸的最大耐受剂量丁酸盐是1250毫克/公斤/天。这个控制I / II期临床试验的研究铺平了道路在更大的群组研究中这种联合治疗的方法。也值得注意的应对方案发生在多个不同类型的淋巴瘤患者,包括淋巴瘤中EBV显然是一个病原体(PTLD),并在肿瘤的病因作用病毒不太清楚(b细胞NHL,皮肤T细胞淋巴瘤和T / NK淋巴瘤)。看来,潜伏的病毒的存在形式单独能充分对这种治疗方法使肿瘤细胞敏感。在体外研究,病毒是人为地引入到肿瘤细胞,证实了这个(Ghosh和针板,未发表)。

其他一些研究调查其他lytic-phase基因的潜在expression-inducing制剂在临床前研究中,使用EBV +淋巴瘤细胞系。这些研究还利用小鼠模型来测试细胞培养结果的再现性。DNA甲基转移酶抑制剂、HDACi、放射治疗、蛋白酶体抑制剂,b细胞receptor-blocking抗体,化疗药物在这些报告进行评估。这些研究提出了表的列表3。研究显示不同程度的活动各种模型细胞系。傅的研究等。84年它利用一个)包括一个有趣的变化^125年我标为核苷类似物2′-fluoro-2′-deoxy-ß-D-5-iodouracil-arabinofuranoside (FIAU)可视化抗病毒剂吸收在EBV +肿瘤,由专门的ct图像。在这项研究中,EBV lytic-phase基因表达在异种移植EBV +提单在SCID小鼠肿瘤化疗诱导的蛋白酶体抑制剂bortezomib。Biodistribution分析显示优惠FIAU积累的肿瘤bortezomib-treated动物48 - 72小时,但不是vehicle-treated动物。实验放射性药物^131年I-FIAU在以后的研究中使用了这组展示了异种移植在SCID小鼠EBV-tumor回归联合治疗的反应^131年I-FIAU和bortezomib CT成像(81年]。

而联合治疗的基本概念已经在多个测试在体外研究和动物实验,证明原则已经被记载在临床试验,EBV的最佳药物诱导物lytic-phase基因表达尚未确定。理想情况下,这应高度活跃的诱导物诱导EBV lytic-phase基因和应该有优秀的生物利用度。在我们的临床试验中,我们表明,丁酸盐充当EBV的有效诱导物溶解性复制,,加上一种anti-herpesvirus药物,抑制肿瘤的生长和诱导肿瘤回归(74年,76年]。因为它的半衰期很短在活的有机体内然而,丁酸盐需要连续输液几天用抗病毒药物治疗的协同作用。在最近的一项研究中,我们证明了多个短6 - 8小时曝光P3HR1细胞丁酸盐也有效地诱导EBV TK,和在GCV的存在抑制肿瘤细胞生长78年]。这个观察临床协议将被翻译成rituximab-refractory EBV-positive PTLD病人接受了脐带血干细胞移植对何杰金氏病85年]。注入5天的精氨酸丁酸和21天GCV /缬治疗导致完整解决4 6病变的病人,并减少在其他两个病变的大小。同样值得注意的是:这个病人从EBV症状,巨细胞病毒,和hhv - 6病毒血症,高血浆病毒载量,尽管目前管理GCV /缬。1周期的联合治疗后,这些病毒水平下降了几个日志或跌到检测不到的水平,和她的症状消失,表明这种组合方法的适用性,除了EBV多种类型的病毒。

在体外研究已经证明,HDACi是有效的抗增殖剂,导致细胞循环逮捕,细胞凋亡和/或分化的肿瘤(86年,87年]。此外,在肿瘤细胞在正常细胞细胞毒性优惠活动建议潜在的抗癌治疗的应用。近年来,许多HDACi已经在临床试验中测试。此外,一直努力开发更有效,或更多的HDAC类选择性,HDACi。尽管HDACi EBV的类是众所周知的诱发者lytic-phase基因表达(88年),只有丁酸和丙戊酸治疗EBV恶性肿瘤已经测试了他们的活动(70年,76年,77年]。我们最近完成的研究,以测试各种不同的化学类的HDACi,包括一些新的和高度有效的化合物,使敏感的能力EBV-lymphoma细胞anti-herpesvirus药物。HDACi研究包括短链脂肪酸(丁酸盐、丙戊酸钠)、异羟肟酸(萨哈、oxamflatin LBH589, scriptaid, PDX101),苯甲酰胺(MS275),循环四肽(apicidin)和largazoles(最初从海洋藻青菌分离)。除了萨哈和PXD101,所有其他的HDACi GCV产生敏感,造成细胞毒性和组合EBV +淋巴瘤细胞(使用时作为一个代理,PDX101本身产生了强烈的细胞毒性作用的细胞(89年,90年])。LBH589、MS275和合成largazole衍生品是10⁴到10⁵倍有效杀死EBV +淋巴瘤细胞GCV的存在,而丁酸钠(图2)。的有效浓度LBH589在50 - 100纳米的范围,在200 - 500海里MS275, largazoles在100 - 200海里。这些HDAC-inhibitory的有效性(HDACi)化合物等低浓度使它们可能适用的增敏剂为EBV-associated淋巴瘤的治疗抗病毒疗法。此外,丁酸和LBH589也发现有说服力地进行宣传另一个提单细胞系(Daudi)和lymphoblastoid细胞系(司法院)(图3)。因此这些发现表明,这些新的和强大的HDACi可能提供替代治疗选项丁酸,结合核苷抗病毒制剂,用于治疗EBV-associated肿瘤。

5。结束语

EBV-associated恶性肿瘤仍然是一个重大的健康问题在世界范围内,特别是高发病率在东南亚和中国。在西方国家,EBV的恶性肿瘤的发生率,尤其是PTLD,也在上升。实体器官或造血移植使用的不断增加,特别是在情况需要强烈的免疫抑制,最有可能在EBV-lymphomas增加的主要因素。此外,正如上面提到的,存在EBV共同NHL和HD淋巴瘤预后带来一个更穷的常规治疗后,展示新治疗方法的必要性。

EBV在这些肿瘤的存在代表着一个潜在的“肿瘤特异性针对开发新疗法的机会。在所有潜在的治疗途径探索到目前为止EBV-positive肿瘤,针对病毒的药物诱导EBV裂解性感染加上anti-herpesvirus代理似乎是最有前途的,各种潜在virus-inducing代理(其中一些日志更有效比丁酸)现在,是活跃的和安全的抗病毒高活性化合物。此外,由于一些新的HDACi具有优良的药物动力学和药效学资料已经“临床分期”,他们能迅速被用于临床试验。

确认

本研究从V-Foundation赠款支持,国家癌症研究所的ca - 153474 (d . v .针板和珀赖因s p),和卡琳Grunebaum癌症研究基金会(d . v .针板)。

引用

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