文摘
截至2012年2月,50循环重组形式(CRF)已报告hiv - 1当一个CRF hiv - 2。根据2011年艾滋病毒序列纲要,艾滋病毒序列数据库充满了414398序列。有控这一事实,这是一个融合序列来自6个或更多的子类型(CRF27_cpx (cpx指的是复杂的)是一个马赛克除了非保密与来自6个不同亚型序列片段),作为证明病毒的不断趋异进化与其近似的每年1%的速度进化,这现象本身反艾滋病疫苗发展提出了巨大的挑战,一场毁灭性的疾病,在2010年杀死了180万名病人。在这里,我们探讨HIV - 1和主机之间的交互上下文中的遗传变异HIV / AIDS和抗逆转录病毒治疗的反应。
1。介绍
艾滋病毒的病原体的证据早在1983年,艾滋病是记录方式,迄今为止,可怕的艾滋病毒仍未克服的(1]。截至2010年,有3400万人携带艾滋病毒感染和270万人新感染仅在那一年(2]。这惊人的统计数据有加速艾滋病病毒的生物学研究,寻找线索“阿喀琉斯之踵”,以减少其传播和最终根除它。
2。hiv - 1的起源和多样性
hiv - 1和hiv - 2引起艾滋病和hiv - 1,以其巨大的多样性,投机取巧hiv - 2,它能够造成毒性更强的疾病和全球分销(3]。两种病毒起源于非洲,艾滋病和病毒性人畜共患病导致猖獗。猴免疫缺陷病毒(SIV)从黑猩猩(SIVCPZhiv - 1)密切相关,而从乌白眉猴猴免疫缺陷病毒(SIVSM)形式最接近hiv - 2 (4,5]。hiv - 1病毒属于三个主要系统发育血统,即M(主要),O(异常)和N (non-M / non-O),所有被认为起源于黑猩猩住在东部赤道森林喀麦隆、中非西部,与O组病毒通过大猩猩中间6- - - - - -8]。猴免疫缺陷病毒感染锅中的黑猩猩(Ptt)引起,通过跨物种传播,hiv - 1组织M和N病毒而SIV-infected大猩猩(低地大猩猩;SIVgor)自己感染感染来自黑猩猩,引发了集团O hiv - 1病毒的形成。最近,hiv - 1组O的变种病毒detected-P -像更接近SIVgor比O组病毒,在喀麦隆人的起源9,10]。研究估计的时间每个家族的起源HIV-HIV-1集团M, O, N为1931(1915 - 1941),1920(1890 - 1940),和1963年(1948 - 1977),分别11- - - - - -13]。hiv - 2病毒被认为是1930年代(13]。
M组hiv - 1病毒进一步细分为9个主要亚型,即模拟,F-H, J, k . Sub-subtypes已报告一个进化枝(A1和A2)和F (F1和F2)病毒。M组还包括循环重组形式(crf)。数据1(一)和1 (b)说明全球艾滋病毒亚型分布和最常见的crf,分别。循环重组形式出现的重组之间的任何子类型和/或CRFs形成控如AE、AG)、AB, DF,公元前,CD和其他复杂的形式。图2提供了组成50 crf的示意图表示,迄今已确定(14]。亚型和crf证明hiv - 1的基因多样性。这些M组病毒引起大多数hiv - 1感染,占当前艾滋病大流行。循环重组形式约占10%的艾滋病毒感染(8,在未来可能增加比例。不同亚型之间的hiv - 1病毒影响疾病进展不同(15),也可能微分灵敏度抗逆转录病毒治疗(ART)的药物(16]。个人感染D亚型病毒已知经验快速疾病进展(17),而C亚型感染者接受缓慢的疾病进展(18]。hiv - 1感染的过程中,利用coreceptor趋化因子受体CXCR4的菌株,出现在晚期感染与CCR5利用M热带菌株在感染的早期阶段。使用趋化因子受体CXCR4的菌株表现出细胞病变效应在体外(19]。然而,这种观察可能是一个在体外小细胞病变效应被发现以来的工件在活的有机体内(20.]。有微分中趋化因子受体CXCR4 coreceptor使用C和D亚型病毒,与C亚型病毒很少切换到使用趋化因子受体CXCR4和D亚型病毒利用趋化因子受体CXCR4受体和频繁的早些时候,这句话的其他因素,如遗传变异长末端重复(LTR)启动子,可能占他们的不同影响疾病进展(8,21- - - - - -24]。公升的启动子/增强子活动C亚型病毒被证明是高于其他亚型,B, D, E, G (23],公升的子活动的细微差别可能会影响艾滋病毒复制动力学显著(24,25]。intrasubtype多样性是hiv - 1的不同亚型之间的实质。蛋白质序列多样性之间的hiv - 1 M组病毒亚型插科打诨,波尔,Env据报道是15%,10%,和24%,分别为(26]。Gag-30过去的重要地位。猴免疫缺陷病毒的序列CPZPtt、hiv - 1就起源于它的存在在Gag-30相遇。相比之下,祖先的所有三个hiv - 1组(M, O, N)的序列包含参数在Gag-30,强调潜在host-species-specific适应(27]。了解艾滋病毒进化和主持人的角色在调解和控制感染无疑将有助于确定抗击艾滋病毒/艾滋病的有效方法。
(一)
(b)
3所示。程度的hiv - 1的变化
hiv - 1, RNA基因组,由于其高突变率显著的遗传多样性。多元化本身在这种程度上,形成“云”通过其能力的变异或准物种,没有单一的野生型菌株。在体外数据表明,RNA病毒生成非齐次基因克隆基因密切相关但多样化,这被称为准物种。这一现象,艾滋病病毒在宿主持续,可能引起疾病,观察到在其他RNA病毒,如丙型肝炎病毒和流感病毒(28,29日]。hiv - 1逆转录酶(RT)的,缺少3′5′exonucleolytic校对工作功能,misincorporates 1 6900年和1 5900年核苷酸聚合在RNA和DNA模板,分别,因此占更大比例的突变在hiv - 1 (30.]。之后,据估计,一个回合的hiv - 1复制,没有选择压力的情况下,假设下得到的子代病毒会替换,转移和删除在24%,4%,和2%,分别为(31日]。有趣的是,80%的heterosexual-mediated hiv - 1感染是由于生产由一个hiv - 1感染病毒粒子(32- - - - - -34]。hiv - 1的发展每年在1%左右(35]。鉴于hiv - 1面临选择压力,其基因组的突变形成了从它的起源,反过来,确保其毒性人口水平(36,37),尽管某些突变在保守区域影响其健康负面38]。此外,最近的一项研究,利用系统发育比较方法显示,病毒基因型,对宿主基因档案,很大程度上决定了艾滋病工作点病毒载量和因此毒性(39]。error-causing机械参与hiv - 1的示意图示意图诱变和色域的选择压力作用于hiv - 1提供了数据3(一个)和3 (b),分别。
(一)
(b)
3.1。超深测序揭示了浩瀚的hiv - 1的变化
新出现的焦磷酸测序技术,hiv - 1病毒准物种现在更迅速、准确地测序和分析。hiv - 1准物种的突变谱宽,传统测序方法的能力是有限的捕获少数变异(40]。下一代测序(上天)方法已经使人们有可能获得高通量序列数据以前所未有的速度和范围(例如,焦磷酸测序使用GS FLX +系统允许描述1000 bp在运行时读取长度每运行1000000读的23小时和共识的准确性99.997%)(41,42),被用来解释hiv - 1的进化轨迹(34,43]。最近,梁等。44]利用454焦磷酸测序技术和桑格clone-based测序评估hiv - 1的基因多样性的呕吐和决定,焦磷酸测序发现几乎四倍比sanger测序插科打诨的变化。超深序列集的hiv - 1允许破译CTL逃脱变异不可辨别的序列通过传统测序策略(34,44]。而单一基因组amplication (SGA)优于标准基因分型法(45),超深测序方法提供迄今为止最高的灵敏度与这些传统的方法,因为它可以检测小病毒变异组成低于1%的人口。这个最高水平的敏感性,超深测序还允许识别low-abundance耐药变异(40),与潜在干扰艺术的结果。不仅门店技术被用于获得洞察病毒基因组的序列与更大的深度,它最近也被用来检查治疗后病毒的多样性。例如,一项研究,利用深度测序技术检测逃避突变V3循环出现的结果选择的hiv - 1 CCR5拮抗剂(vicriviroc,药物抑制hiv - 1进入)明显高于治疗表示序列异质性(43]。知识的本质HIV - 1准物种通过超深测序技术可以帮助艾滋病毒研究进展和管理艾滋病临床更好。最后,拥有先进的全基因组测序技术,艾滋病毒的基因组关联能力概要文件与病人可能导致全面了解疾病过程和有效的干预措施。
3.2。驱动因素hiv - 1的变化
(a)固有财产的逆转录酶(RT)和重组
生成不同的变体在hiv - 1可以主要归因于其低保真RT酶,导致容易出错的逆转录(30.]。RT也占基因组异质性在子代病毒通过其在重组中的作用。除了RT,占较大比例的突变在hiv - 1,主机参与病毒DNA转录的RNA聚合酶II也可以导致突变,尽管最低限度。一项研究表明细胞RNA聚合酶II的贡献小于3%的逆转录病毒框移突变(46]。
hiv - 1,记录双重和三重感染患者(47,48),可以大大推动生产的病毒准物种具有优越的健康通过基因重组的过程中,一个久经考验的进化策略在不断变化的环境中茁壮成长。平均的复合事件/相邻站点/代在活的有机体内(49hiv - 1),确保其丰富多样性和健身的能力。在hiv - 1重组基因组区域选择压力高、宿主免疫反应的形式或艺术的药物,可能会导致选择更适合的基因组,同时,在区域选择可以忽略不计,复合可以提高多样性(50]。HIV-1-infected商业性性工作者在内罗毕,肯尼亚,被证明港高比例的重组hiv - 1病毒(51,52]。形成高度相似的hiv - 1菌株之间的重组频率最高,而遥远的hiv - 1菌株之间发生在非常低的频率(53]。基因重组hiv - 1和hiv - 2之间也是一个潜在的可能性(54]。
(b)迅速流动率体内hiv - 1
hiv - 1病毒粒子产生和清除以极快的速度。hiv - 1流动率高1011病毒粒子和108每天感染细胞(45]。研究估计,免费hiv - 1病毒颗粒的半衰期小于6小时,而有成效地感染细胞具有半衰期约1天(55]。这种快速的营业额一直视为主要因素潜在的HIV / AIDS的发病机理,在CD4还有更大的破坏+辅助T淋巴细胞。
(c)药物的艺术推动艾滋病毒基因组成的变化
抗逆转录病毒药物以及相关耐药性突变可能影响在活的有机体内hiv - 1的变异率。药物3′-azido-3′脱氧胸苷(AZT)可以提高hiv - 1突变速率每一轮复制的七倍,和抗hiv - 1变种窝藏AZT RT可以产生较高的突变率多达三倍相对于野生型RT轴承hiv - 1 (56]。V106A是奈韦拉平(nonnucleoside RT抑制剂)电阻突变一直显示影响病毒的健康严重[57]。突变与hiv - 1存在耐药性drug-naive患者在低频段,经常干扰结果的艺术(58]。梅兹et al。59]报道发生M184V (RT)和L90M(蛋白酶)突变为少数族裔人口的病人进行结构化处理中断。艺术的全面列表药物相关突变被维护在斯坦福大学艾滋病病毒耐药性数据库(60]。进一步讨论艺术药物覆盖部分6。
从主机(d)选择性免疫压力
有异质性HIV-1-infected患者疾病进展。主机已被证明的遗传变异占至少15%的观察差异在疾病进展61年]。人类白细胞抗原(HLA)系统,居住在第六染色体,是最在人类基因组多态位点,这丰富的多态性与数以百万计的病原体是进化的结果,人类面临着在它的存在(62年,63年]。这种复杂的HLA等位基因多态性质使他们认识到各种蛋白质片段的病原体和礼物给T细胞生成适当的免疫反应。在这些宿主遗传因素中,HLA分子,现在肽细胞毒性T细胞,已被证明在控制hiv - 1产生深远的影响。保护的等位基因,HLA-B * 57岁,51 - b * - b * 27日通过的高度保守的hiv - 1抗原表位细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和后续immunodominant免疫反应,推动形成特定的细胞毒性T淋巴细胞逃避突变体,他们复制的健身中妥协64年- - - - - -68年]。这些CTL逃避突变体,根据自然HLA-mediated免疫后续主机传输链的压力,可能会固定在人口或使恢复野生型形式(38,69年]。选择压力主机施加于hiv - 1在后续部分进行进一步的讨论4。
4所示。宿主遗传因素影响hiv - 1进化
hiv - 1适应宿主免疫压力,这是通过积极的研究显示选定的不同病毒的蛋白质(氨基酸的变化70年- - - - - -74年]。immunoinformatic分析序列演化支对面,看着信封不同地理区域表明积极的选择(PS)网站的频率的差异,这表明病毒演化支流行世界各地域不同的地区发展对宿主的免疫遗传的人口特征(70年]。进化历程的hiv - 1与发生积极的选择似乎是巨大的网站不仅在CD4抗原表位+和CD8+T细胞和抗体,在HLA影响深刻,但也在其他地区所受的影响可能要选择压力通过效应器的先天免疫系统的TRIM5吉珥和艾滋病等限制因素α,APOBEC3G [75年]。相比之下,hiv - 2低致病力的形式的疾病面临重大负选择压力(76年]。
几位艾滋病限制基因已经被鉴定77年,78年]。在这些HLA中,杀手细胞immunoglobulin-like受体(吉珥)趋化因子受体和内在抗病毒TRIM5等因素α,APOBEC3施加重大影响艾滋病和影响HIV - 1的进化。TRIM5α例如,有能力识别传入的病毒的衣壳蛋白和拆卸在入口(79年]。APOBEC3蛋白质是另一组主机限制在减少病毒感染中发挥作用的因素,包括hiv - 1 (80年]。这些宿主蛋白是胞嘧啶核苷脱氨酶催化胞嘧啶核苷脱氨基作用的尿苷,导致鸟苷中腺苷hypermutation有关反链,有利于病毒失活(79年,81年]。hiv - 1否定APOBEC3G的抗病毒效果(A3G)通过其Vif(病毒性传染性因素)。病毒性传染性因素促进A3G变幻虫的退化的一个不完整的时尚,结果其中有一代hypermutated病毒人口仍然可以生存,帮助hiv - 1进化和可能有利于出现耐药形式(82年]。Fourati et al。83年)表明,艾滋病患者出现病毒学治疗失败往往拥有K22H Vif的点突变,导致Vif无法抵消APOBEC3蛋白质,最终导致G-to-A hypermutation艾滋病毒。其他研究也表明APOBEC3蛋白质在hiv - 1进化中的作用[84年- - - - - -87年]。最近,研究诺曼et al。88年)表明,hiv - 1还雇佣了病毒蛋白R(冲程体积)否定A3G抗病毒特性通过减少尿苷脱氨基作用过程的整合。有趣的是,这项法案的冲程体积结果支持主机作为DNA损伤反应途径触发和NK细胞激活配体表达,使病毒容易遭受攻击的NK细胞(88年]。人类tetherin还可以防止hiv - 1感染其他细胞。Tetherin,宿主细胞表面蛋白质,能够捕获病毒粒子被释放从感染细胞的表面79年,89年]。微分改编的hiv - 1病毒的抗病毒活性tetherin最近证实。杨et al。90年]表明,虽然两组Vpu M和N hiv - 1病毒活动对人类tetherin Vpu和Nef O和P病毒缺乏这种anti-tetherin活动。最近的一项研究刘et al。91年)114年报告识别内在宿主因素显著抑制hiv - 1感染的能力,这说明了hiv - 1受到巨大的压力,在进入主机。它可以推断出,各种宿主遗传因素可能分析有助于控制病毒。复杂的hiv - 1主机交互使用全基因组解剖和大规模综合策略映射病毒-宿主相互作用[92年]。
4.1。HLA在hiv - 1留下足迹
HLA的多样性对艾滋病毒演变的影响已经被记载在几项研究。不同HLA等位基因已被证明与不同的速率有关艾滋病的疾病进展。例如,患者拥有HLA-B * 27和- b * 57等位基因通常较低艾滋病病毒载量和进步速度慢得多,而那些拥有HLA-B * 35艾滋病定义疾病进展迅速(64年]。hiv - 1施压HLA-mediated CTL反应相当早期感染的细胞毒性t淋巴细胞逃避突变已被证明出现早在14天的postinfection [93年]。细胞毒性t淋巴细胞抗原表位,据报道,更比CD4守恒+辅助T和单克隆抗体抗原表位保护细胞毒性T淋巴细胞抗原表位被建议作为一种主机策略限制hiv - 1的适应(94年]。HLA的证据足迹hiv - 1基因是通过研究调查最初感染hiv - 1的突变菌株。莱斯利et al。95年]分析了进化枝的突变患者的hiv - 1 B和C HLA-B * 57/58: 01等位基因,与缓慢发展成艾滋病。观察,积极选择氨基酸积累,一旦传染给HLA-B * 57 / B * 58: 01 -个人,病毒回归到其野生型的形式(95年]。这说明了HLA等位基因的能力来推动必要的艾滋病毒的突变,是控制感染的一部分。在另一项研究中,运输HLA-B * 57个等位基因的患者感染了hiv - 1病毒控制及其影响评估。这是证明个人表达HLA-B * 57等位基因控制的病毒血症没有治疗水平< 5000拷贝/毫升高达29个月的病毒,和更强和更广泛的反应是由HLA-B * 57比其他HLA等位基因类我等位基因(96年]。瑞士艾滋病队列研究,报告了类似的CD4细胞转录组的状况+和CD8+T细胞快速不寻常和致病性SIV-infected恒河猴中,还发现代表名额不足的防护等位基因和风险等位基因HLA位点的快速传播的不寻常(97年]。HLA在hiv - 1选择压力调整,micropolymorphism亚型中看到一个特定的等位基因可能对病毒产生压差。这种现象最近演示了HLA-B * 57的等位基因(98年]。支持广泛的hiv - 1 HLA关联的选择同样明显的是在最近的研究盾等。99年),在他们之前narrow-source hiv - 1的爆发,通过等离子体发生捐赠计划在一个中国村庄,发现24 - 56%的多态网站在呕吐,逆转录酶,整合酶,Nef HLA的脚印。全面的全基因组关联分析显示,氨基酸在67位置,70年和97年HLA-B扮演了重要的角色在决定hiv - 1控制,考虑到他们参与肽肽内绑定绑定槽(One hundred.]。
HLA-B位点,最快速发展的一级区域,包含等位基因,对hiv - 1通过allele-restricted CD8施加强大的选择压力+hiv - 1进化的T细胞反应,有助于塑造(101年,102年]。HLA-B可能主要形状HIV,反之亦然,一个共同进化的场景(67年,101年]以红皇后假说(103年]。也快速选择HLA等位基因,防止hiv - 1感染被发现与发病率显著下降和hiv - 1在东非肯尼亚的性工作者群体,这表明自然选择最终可能包含hiv - 1流行[发挥至关重要的作用104年]。它可能是合理的,mutome艾滋病毒和人类正在由彼此virus-human伙伴关系非常微妙的动态过程。
固有和适应性免疫可能含有hiv - 1协同工作。这可以推断出从研究HLA的解剖和吉珥复合基因型在艾滋病毒疾病进展(105年]。此外,最近在插科打诨CTL逃避突变已被证明提高灵敏度的TRIM5 hiv - 1α(106年]。,这是合理的hiv - 1可能遭受双重打击方式,健身成本由于突变在一个高度保守的区域,其次,从TRIM5增加易受攻击α。为了生存宿主免疫压力,这主要是由HLA,艾滋病毒变异在特定epitopic地区和这种逃脱变异可能进一步在不损害其健康进行补偿性突变区域远离抗原决定基有关。尽管hiv - 1快速变异作为随机过程,其突变策略相对来说是可以预测的。研究采用HIV-1-infected同卵双胞胎建议的存在一个相对狭窄的窗口期在感染艾滋病毒,其中免疫反应,病毒进化以及疾病进展有些重复,因此可预测的(107年- - - - - -109年]。此外,最近Dahirel et al。110年)优雅协调进行连锁分析使用一个物理概念强调多维约束区域的hiv - 1蛋白质组。他们已经鉴定出艾滋病领域,不同类型的氨基酸的突变是集体之间的协调和表示,插科打诨的五个部门,部门3,在组合中扮演重要角色的multiprotein结构HIV - 1衣壳的形成,是最免疫脆弱的多维约束,也是该行业最精英的目标控制器的HIV - 1,港口保护HLA等位基因。这些研究熊的潜在线索设计成功的抗艾滋病病毒免疫原。而HLA类我等位基因在衰减hiv - 1的作用极大地研究和支持的几个结果,一部分由HLA二类等位基因已经几乎调查(64年,111年,112年]。最近的一项研究,调查了HLA二类等位基因之间的相关性在体外重组病毒的复制能力编码Gag-protease从hiv - 1 C亚型感染的慢性病人未能发现任何较低的等位基因健康协会(113年]。然而,先前的研究已经证明了HLA二类等位基因的潜在作用对hiv - 1[施加选择压力114年,115年]。更多的研究是必要的,因为属于HLA-DR等位基因的重要遗传协会报道,dq, dp基因座与艾滋病毒感染和疾病(64年,111年,116年- - - - - -120年),描述程度的免疫压力施加不同的等位基因HLA二类,球员们在生成必要的辅助T细胞反应。T-cell-based疫苗策略可以解决hiv - 1的多样性问题更好的被测试(121年,122年]。
4.2。吉珥足迹在hiv - 1
杀伤细胞immunoglobulin-like受体(吉珥)编码基因位于染色体19日和他们的主要作用是控制的激活或抑制自然杀伤(NK)细胞,属于先天的免疫系统。吉珥相当多态,因此它们能够生成一个不同的应对各种各样的病原体。吉珥调解的影响使用HLA分子作为配体(123年,124年]。
hiv - 1,就像其他病毒,抑制HLA分子,特别是抗原和- b,因此逃离那些HLA-mediated CTL效应器。然而,为了逃避攻击NK细胞,破坏靶细胞缺乏表达HLA类分子,hiv - 1避免表达下调KIR-interacting HLA-C或模HLA-E分子(125年]。吉珥已知影响hiv - 1疾病结果独立和协同与HLA配体(通过其互动126年,127年]。最近的一项研究表明在吉珥基因拷贝数变异的作用在影响hiv - 1控制(128年]。改变等。129年)表明,hiv - 1选择躲避NK细胞介导的免疫反应的病毒感染细胞的变异,调制识别吉珥。特别是他们确定了22 KIR-associated多态性从一群91年hiv - 1治疗慢性HIV-1-infected病人。hiv - 1病毒与Vpu(71米/ 74 H) (Env (17 W / 20 M)),呕吐(138 i),和Nef (9 K)被发现在个人拥有KIR2DL2大大丰富,而这些吉珥足迹增强抑制吉珥感染细胞的绑定,由于抑制NK细胞的功能就会和hiv - 1逃离攻击(129年]。
5。由于hiv - 1的多样性所带来的各种问题
5.1。搜索一个广泛的可交叉反应的抗艾滋病病毒中和抗体
hiv - 1之间的多样性是一个需要解决的几个挑战,试图设计一个有效的抗艾滋病病毒疫苗。产生广泛中和抗体(bnab)能有效灭活或中和HIV病毒变异仍然是难以捉摸的130年]。广泛中和抗体很少见,在大多数HIV-1-infected个体察觉。存在一些假设,试图解释bnab的罕见。为例,提出了一个原因就是高免疫原性抗原表位可能会触发nonneutralizing抗体所需的激活而不是特定的响应(131年,132年]。然而,nonneutralizing可以功能对hiv - 1抗体,观察到研究对象的RV144试验(133年),可能调解防止hiv - 1。研究也表明,抗体有时选择逃避突变(134年,135年]。有四个地区的hiv - 1 bnab Env可以作为目标:CD40 gp120结合位点,第四纪V2和V3循环抗原表位,gp41膜近端外部区域(mp)和Env碳水化合物(132年]。人类免疫球蛋白,VRC01,能够中和90%的hiv - 1隔离(136年]。最近的研究划定的进化过程和自然VRC01-like抗体(137年,138年),而这些知识开辟了新途径策略更好地攻击hiv - 1。
5.2。进化相关的保护被hiv - 1
之前某些宿主基因型已知有利的艺术可能产生有害的或中性的影响开始治疗。这个有趣的观察经常被报道,然而,协会机制尚不清楚。劳赫et al。139年)报道,Bw4纯合性,在未经治疗的患者中,与保护预测受损的CD4 t细胞复苏后结合艺术的开始。另一项研究显示强大的协会HLA-B * 57: 01 - b * 58: 01,都表现出Bw4图案,未能控制艾滋病毒复制HAART启动后(140年]。虽然HAART展品可能抑制艾滋病毒复制深刻不管基因型的个体,记录特定的高度保护协会与微分结果等位基因治疗可能有个身份不明的功能性免疫的基础,需要广泛的调查。抗逆转录病毒治疗导致选择的压力波尔可能导致hiv - 1代的准物种与抗原决定基剖面中重大的改变,包括保护性抗原表位的损失。此外,HLA-KIR交互艺术(可能导致的结果139年,140年),可以解释的难题不是之后艺术之前是好的。
HLA-B * 51一直在亚洲人口与预防hiv - 1 (67年,68年]。这种等位基因能够赋予多层防御艾滋病毒/艾滋病通过演讲高度保守的immunodominant抗原表位在插科打诨地区,很少发生突变,如果发生突变,它只是在健身的成本。然而,它已被指出,经过一段时间,在人口水平,传播病毒,随着它们的发展,往往失去的抗原表位HLA-B * 51等保护等位基因(67年,68年,141年),这样记录保护协会是模糊和这些进化策略的艾滋病毒改变其基因/蛋白质组学景观保持领先地位,给科学家们带来巨大的挑战,因为他们寻找的真正关联预防艾滋病毒/艾滋病和冒险进入发展中一个稳定和有效的intervention-prophylactic /治疗疫苗[142年,143年]。有趣的是,数学建模的研究预测,一代的逃避突变体和逃避突变可能只有疲软的传播影响流行的结果在第一个25年后引入nonsterilizing抗艾滋病毒疫苗(144年]。然而,搜索一个消毒为艾滋病毒/艾滋病疫苗,圣杯,仍然是至关重要的目标在对抗艾滋病毒(145年]。
描述免疫概要文件在两个精英控制器和感染艾滋病毒风险的seronegatives使用可能导致更好的理解相关的保护(143年,146年- - - - - -151年]。此外,了解hiv - 2引起的良性疾病的免疫生物基础可以提供线索病毒-宿主相互作用和援助在应对hiv - 1。扩大hiv - 1的多样性可能带来问题的诊断水平对病毒载量检测化验(鉴于其影响152年]。
6。艺术在hiv - 1控制的范围
根据联合国艾滋病规划署2011年世界艾滋病日报告,至少有660万人在低收入和中等收入国家正在接受艾滋病毒治疗和预防这导致了250万年的艾滋病死亡人数自1995年以来,(2]。艺术也可以防止感染,因为它可以减少病毒载量和传染性的受感染的个人(153年]。虽然这是一个令人鼓舞的迹象向抗击艾滋病毒/艾滋病的流行,是强调,当前药物在规定的方案无法攻击和根除病毒隐藏在精囊等水库(154年)和组织艾滋病毒感染患者巨噬细胞(155年]。考虑到证据表明持续的水库(这样的实时复制的hiv - 1156年,157年),这是合理的准物种不受当前ART药物组合可以出现在治疗中断。hiv - 1等多种解剖室占中枢神经系统(CNS),内脏相关淋巴组织(GALT),和泌尿生殖系统158年,159年]。中枢神经系统,具有血脑屏障,是一种药物“特权”网站,病毒在中枢神经系统因此被一些ART药物保护免受攻击159年- - - - - -161年]。基因型多样性的hiv - 1不同隔间(不是统一的162年]。这可以推断的事实大多数变体在血液并不总是在精液(163年,164年]。此外,env序列从血液和男性生殖道隔间(不同165年]。文丘里et al。166年)观察到不同的耐药突变概要文件之间在患者脑脊液和血浆hiv - 1分离nonsuppressive艺术药物方案。事实上选择性药物的压力已被证明导致多重耐药hiv - 1准物种(167年]。病毒反弹的病人停止继续艺术是一个额外的关注(168年]。
最近的一项研究,评估相关的先前存在的耐药hiv - 1少数变异的风险与一线nonnucleoside逆转录酶抑制剂(NNRTI)抗逆转录病毒病毒学失败为基础,通过回顾10个不同的研究中,提出了重大协会低频耐药性突变与剂量依赖性增加失败的风险控制病毒(169年]。另一个担忧是微分持久性传播hiv - 1耐药突变类报道Jain et al。170年),他们表示长期持久性NNRTI和蛋白酶抑制剂突变可以促进人与人之间的传播。坚持药物治疗hiv - 1患者的威胁是,某些规定结合ART药物可能引起不利的副作用患者特定的基因型。例如,过敏反应(材料)在HLA-B * 57: 01阳性hiv - 1患者接受Abacavir (ABC),一个核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)药物171年]。虽然有类似的效果记录其他艺术药物(172年],ABC协会与高铁HLA-B * 57: 01病人足够健壮,这等位基因筛查了常规组合处方之前艺术方案包含美国广播公司(173年]。更多的见解病理生理学艾滋病患者的药物引起的高铁可以确保特定的建议结合艺术的药物,避免人口合规问题和耐药病毒的出现。他等。174年),进行437年7年随访研究感染艾滋病毒的患者接受HAART,建议两种转录和一NNRTI方案可以持续抑制HIV病毒血症,提高CD4细胞+t细胞的人口具有良好的安全性和耐受性。研究还报道19.2%的参与者改为其他一线药物因与毒品有关的副作用和10.2%转向二线方案因为病毒的抵抗。2.0联合国艾滋病规划署和世界卫生组织提倡的治疗(175年),许多这样的前瞻性研究分析的结果HAART疗法和抗逆转录病毒药物警戒至关重要176年)将获得更大的重要性。
艾滋病病毒耐药性可能获得或传播。根据最近的初始调查在低收入和中等收入国家,报告了艾滋病病毒耐药性获得率是6%,而3.7%的艾滋病病毒耐药性传播(177年]。2009年监测耐药性突变(SDRM)已表示93突变包括34 NRTI-resistance突变(在15 RT位置),19 NNRTI-resistance突变(RT 10点位置),和40 PI-resistance突变(在18蛋白酶位置),这表明大量突变与抗逆转录病毒药物的耐药性(178年]。RT和hiv - 1蛋白酶的健身景观已被证明是在强大的上位(179年]。上位是指一个基因位点的情况在行动面具在另一个位点的等位基因的影响,和轨迹从而掩盖了被称为“实体”其他轨迹180年,181年]。这种现象的上位相互作用复杂全面了解病毒变异及其与耐药性的关系。即使今天有超过20种不同的抗逆转录病毒药物治疗艾滋病病毒感染者,一个主要的全球公共卫生问题是新菌株的出现,对这些药物产生抗药性和随后传播到其他主机(176年]。
抗逆转录病毒疗法一直相当成功可归因于其控制艾滋病毒复制和保存最优CD4的能力+辅助T细胞群,由于许多的机会性感染CD4异常低+避免了t细胞计数。然而,结核病,引起的结核分枝杆菌,可以发生在任何阶段的疾病,无论CD4细胞+HIV-1-infected患者t细胞计数,(182年),构成一个巨大的公共卫生挑战的地区受到双重艾滋病和结核病的流行。艾滋病结核病和肝炎的临床管理复杂化个人遭受这样的合并感染,免疫重建炎性综合症的发展潜力和药物之间的相互作用不清楚183年,184年]。
hiv - 1延迟了挑战尝试针对消除它。潜在的半衰期,replication-competent hiv - 1在CD4休息+T细胞是大约六个月,需要遵循有效的艺术方案从水库多年来清除病毒157年]。策略正在考虑激活艾滋病毒驻留在潜在的水库,以这样一种方式,不允许广泛感染未感染的细胞(185年,186年),在这方面,当前和未来的ART药物可以在消除弹性病毒中发挥至关重要的作用。
7所示。结论
对hiv - 1的生物学变异的研究描述新兴准物种种群进行预后价值,因为它们影响定义疾病(艾滋病的发展速度187年),以及治疗的有效性188年]。不同的重组hiv - 1的形式出现,他们被认为在特定环境中占主导地位189年- - - - - -191年]。鉴于这种情况,更全面的研究与关注CTL表位抗原决定基映射逃避突变体控,除了描述主要hiv - 1抗原决定基剖面演化支,都是合理的,这样的结果将增加努力抑制hiv - 1的传播,病毒在病史由于其无可匹敌的人难以捉摸的技巧对全球健康造成损害。鸡尾酒疗法的出现,艾滋病已经成为危及生命的致命的潜在的慢性疾病。然而,艾滋病患者在长期治疗有可能等并发症风险较高的心脏,肝脏和神经退行性疾病,因此人们越来越需要有效地处理这些额外的健康问题192年]。疫苗能引起对艾滋病非常希望见到消毒免疫力。最近发现,RV144试验,发现启动—提高ALVAC-HIV和AIDSVAX疫苗®B / E提供39.2%防止艾滋病毒(193年];替诺福韦凝胶抑制HIV性传播1% 39%194年];一个人12年的感染被认为是急性髓系白血病治愈艾滋病的战斗通过造血干细胞移植的CCR5∆32纯合子捐赠(195年- - - - - -197年]非常鼓励和作为证明hiv - 1可以通过进一步的研究,包括解剖机制被征服的潜在保护和推进这些抗艾滋病病毒免疫生物线索(198年- - - - - -201年]。而辩论在hiv - 1的衰减,随着它的发展持续(36,37,202年,203年],专注和科学家共同努力,采用多学科的方法来攻击艾滋病毒,可能会使实现联合国艾滋病规划署的使命“零艾滋病毒新发感染、零歧视和零艾滋病相关死亡”。
承认
作者传达感谢匿名评论者对他们有价值的建议来改善。