文摘
美国汉坦病毒导致高致命性急性肺水肿称为汉坦病毒肺综合征(HPS)。汉坦病毒nonlytically感染内皮细胞并导致戏剧性的变化在内皮细胞的屏障功能破坏内皮。相反汉坦病毒导致感染内皮细胞的功能变化,调节流体的毛细血管屏障功能。内皮的动脉,静脉和淋巴管是独特和巨大的肺毛细血管床的功能的核心,它调节肺积液。内皮维护血管屏障功能通过一系列复杂冗余的受体和信号通路服务允许流体和免疫细胞流出进入组织和限制组织水肿。汉坦病毒感染内皮细胞提供了一些机制来改变毛细血管通透性,还定义了潜在的治疗靶点调节急性肺水肿和HPS疾病。这里我们讨论与内皮HPS导致汉坦病毒的相互作用,内皮cell-directed渗透率潜在机制和治疗内皮的目标减少HPS的严重性疾病的一种手段。
1。介绍
汉坦病毒主要感染微血管内皮细胞(ECs),行血管和nonlytically导致两个血管疾病:肾综合症出血热(hfr)和汉坦病毒肺综合征(HPS) [1- - - - - -14]。汉坦病毒的机制导致毛细血管渗漏综合征和扰乱流体屏障内皮的完整性也开始被披露,似乎涉及就是说欧共体函数通常限制液体泄漏的脉管系统(6,15- - - - - -21]。
毛细血管、静脉和淋巴管的单层排列ECs集体形成身体的最大的组织之一(22,23]。内皮形式主要血管内流体屏障而不仅仅作为一个渠道从器官血液到达和返回22,24]。内皮细胞选择性限制血液和血浆进入组织,调节免疫细胞浸润,并响应限制泄漏所造成的破坏,修复血管,和指导血管生成(22]。因此,毛细血管屏障完整性是多余地由一个数组EC-specific效应器的协调平衡血管流体控制与组织需求和应对一系列系统性和本地生成的因素,改变inter-endothelial细胞粘附连接(22,25- - - - - -37]。ECs对血小板激活免疫细胞,凝血级联,趋化因子和细胞因子,生长因子、一氧化氮和缺氧条件(22,27,29日,38- - - - - -41]。然而,ECs也分泌细胞因子,补充和增长因素,积极的还是消极的影响血小板的粘附和激活免疫细胞,调节对缺氧的反应,降低或提高液体外渗到组织(22,24,26,27,30.,40- - - - - -45]。这些电子商务响应由不同的网状交织在一起的传感器和控制信号旨在恢复内皮静息状态,对抗permeabilizing效应器,修复血管损伤,恢复组织内流体和氧化水平(22,25,39,41,46- - - - - -51]。
毛细血管的内皮、静脉和淋巴管是独一无二的和中央离散函数的巨大肾和肺毛细血管床(42,52- - - - - -54]。ECs Nonlytic病毒感染可能脱离一个或多个流体屏障监管机制,从而增加血管渗漏或流体间隙和因此导致组织水肿(55- - - - - -60]。虽然水肿的间质液体积累会导致内皮通透性增加,减少淋巴血管间隙的组织水肿的液体也是一个原因,由独特的淋巴内皮细胞(lec) [42,53,54,61年]。nonlytic病毒引起的血管通透性在本质上可能是多因素疾病,造成病毒改变EC反应,免疫细胞和血小板功能,缺氧,或提供的协作交互影响正常流体屏障功能(15- - - - - -18,20.,27,62年- - - - - -64年]。失败的内皮调节液体积聚在组织病理的后果在HPS导致局部血管渗透性和急性肺水肿导致心肺功能不全(4- - - - - -6,9]。这里我们关注HPS的机制导致汉坦病毒感染的ECs诱发血管渗透性和急性水肿和讨论潜在的治疗机制可能稳定内皮。
2。汉坦病毒感染和HPS疾病
汉坦病毒包膜,三方,消极意义上讲RNA病毒,形成自己的属内病毒之一家庭(14,65年]。汉坦病毒是唯一的成员病毒之一哺乳动物传染给人类的主机,汉坦病毒含有高度发散RNA和蛋白质序列,这可能与宿主相互适应的结果13,14,66年- - - - - -68年]。单个基因之间交换密切相关的HPS造成汉坦病毒(69年];然而,基因重组不允许致病因素的发现和反向遗传学方法迄今为止被证明难以捉摸。
汉坦病毒基因组包含三个部分表示S, M和L基于RNA片段的长度,分别为(14]。L片段编码250 kDa依赖RNA的RNA聚合酶(14,67年,70年]。S片段编码48 kDa核衣壳蛋白(N)是最丰富的汉坦病毒抗原在感染细胞(14,70年,71年]。M片段编码两个病毒表面糖蛋白Gn (64 kDa)和Gc (54 kDa) cotranslationally裂解和有针对性的ER / cis-Golgi [14,72年]。汉坦病毒芽内部的腔cis-Golgi和退出细胞通过分泌机制符合异常水泡贩卖(14]。汉坦病毒都是释放ECs并保持相关的细胞通过与细胞表面受体的相互作用15,62年,73年]。GnGc病毒粒子表面形成异质假定细胞受体结合,调节病毒进入细胞(14,15,20.,72年- - - - - -79年]。
汉坦病毒是只有少数病毒主要感染EC衬里的脉管系统8,9,12,80年,81年]。汉坦病毒复制低滴度,与最初的子代病毒从感染ECs 18 - 24小时postinfection (hpi) ~ 5×106最大浓度天后感染(14]。感染的ECs nonlytic感染EC单层膜的渗透性并不是仅增加了感染(14,16,82年]。hfr被(Hantaan virus-HTNV), HPS (SNV、ANDV NY-1V) (3,5,10,83年,84年),不致病的(图拉virus-TULV和希尔virus-PHV前景)(85年- - - - - -87年]汉坦病毒感染人类ECs不管他们引起疾病的能力,表明EC的条目本身并不是一个原因发病机理(12,16,81年]。至少有两个要求汉坦病毒致病性是迄今为止的决定,汉坦病毒的能力来调节早期干扰素反应和使用特定的整合蛋白致病(ANDV、SNV NY-1V, PUUV, SEOV, HTNV)但不是不致病的(PHV TULV)汉坦病毒(20.,76年,77年,79年,88年- - - - - -91年]。
2.1。内皮细胞吸附和条目
致病性汉坦病毒的细胞条目是依赖的存在整合蛋白对人类ECs,而不致病的汉坦病毒PHV和TULV使用整合蛋白(76年,77年]。细胞表达重组或促进感染由SNV NY-1V、ANDV HTNV,感染被抗体整合蛋白和整合素配体vitronectin [62年,76年]。NY-1V和ANDV绑定整合蛋白与plexin-semaphorin-integrin RGD-independent方式通过交互(PSI)领域出现在弯曲的先端,不活跃,整合素矫形器(20.,79年,92年- - - - - -95年]。汉坦病毒绑定维护整合素在静止状态,抑制EC迁移的高亲和性整合素配体vitronectin [20.,62年]。感染ECs包含细胞表面相关的汉坦病毒感染后的末次(15,62年,73年]。细胞相关致病汉坦病毒进一步直接绑定静止血小板EC表面(15]。这种交互可能掩盖汉坦病毒感染细胞或导致血小板减少症,这是一个著名的汉坦病毒的病人。奇怪的是,整合蛋白通常出现在ECs调节血管通透性,抑制整合素功能单独引起血管通透性障碍(41,95年- - - - - -One hundred.]。汉坦病毒的失调之间的联系函数和他们的角色在EC渗透率将在下面详细讨论。
2.2。HPS疾病
至少17汉坦病毒导致HPS,也称为汉坦病毒心肺综合症(学校),与原型HPS病毒,罪数量(SNV)在北美和南美安第斯(ANDV) (4- - - - - -9,101年- - - - - -104年]。ANDV SNV,许多密切相关的汉坦病毒引起HPS导致急性肺水肿,心肺功能不全,~ 35 - 40%死亡率(4- - - - - -9,13,101年- - - - - -103年,105年- - - - - -109年]。感染后一至两周,有一个快速出现肺水肿和缺氧发生咳嗽和迅速发展严重[6 - 12小时后4- - - - - -6]。双肺浸润间质或肺泡与升SNV过程中观察到的胸膜腔积液感染(4- - - - - -6,8,9]。
汉坦病毒抗原被发现主要在巨大肺毛细管EC床但存在于ECs在淋巴结和整个身体8,9,80年]。然而,ECs汉坦病毒感染后细胞病变效应并不明显在体外或在活的有机体内(9,16,82年]。组织学检查心脏、肾脏、脑、肾上腺是非常正常和肺肺泡充满非细胞蛋白质的液体,然而,肺泡上皮仍完好无损4- - - - - -6,8,9]。最引人注目的HPS发现浮肿的肺胸膜水肿的8升(5,6,8,9]。肺水肿液包含几个白细胞,很大程度上是浆液在本质上,是一致的几乎完全丧失肺泡毛细血管流体屏障(4- - - - - -6,9]。缺乏中断期间内皮HPS类似于水肿的肺反应观察患者高altitude-induced肺水肿(40,60,110年- - - - - -112年]。迅速出现水肿的症状在汉坦病毒感染(6)进一步表明目标船的重要性稳定调节高度致命的汉坦病毒疾病。
3所示。血管和淋巴管内皮细胞:控制血管流体屏障功能
内皮线一系列离散进行液体容器类型与组织,指导营养物质的转移、污物、氧气和协调组织应对不断变化的环境和病原体(22,24,27,54,59,113年- - - - - -119年]。血管ECs服务主要在动脉内壁高压管道但承担各种流体在低压静脉和毛细血管和细胞屏障功能器官和组织分布(54]。淋巴管有一个主要角色在排液,蛋白质,和免疫细胞组织这些组件并返回静脉循环(42,52- - - - - -54,114年]。根据其位置,淋巴管为离散流体屏障和监管职能,保持肺肺泡空间干和清除肺部的液体流入54,61年,120年]。这些不同EC设置要求离散EC函数影响交换在大型毛细血管床的肾脏,肝脏和肺(27,54]。
EC衬里负责控制船舶损害负监管通过一个复杂的机制,快速反应和扩散22,24,40,53,120年,121年]。除非激活,内皮通常阻止免疫细胞和血小板坚持其表面(22,122年]。内皮静止是由几个介质,而血管损伤激活凝血因子、血小板,和ECs导致血小板与内皮的招聘22]。ECs也有血管生成作用内皮细胞迁移和增殖填补空白或重建受损的血管(29日,123年]。EC迁移和血管重构需要改变内皮细胞粘附,并精心策划受体信号响应都必须完成这个不会造成水肿。
内皮流体屏障主要是来源于独特的(能)组成的一个粘合连接处并且EC-specific血管内皮钙粘蛋白(VE-cadherin) [25,30.,45,96年,117年,119年,124年]。EC屏障功能增加了细胞表面VE-cadherin和减少的离解和内化VE-cadherin [25,30.,117年]。磷酸化VE-cadherin由其与细胞内肌动蛋白复合物内化,这个过程是由多种细胞受体和细胞内信号通路25,124年,125年]。VE-cadherin磷酸化由EC-specific磷酸酶表达下调(VE-phosphatase) [124年,125年)和几个途径直接或间接诱导AJ组装和EC完整性通过返回VE-cadherin磷酸化静止状态(25,117年,125年]。趋化因子、细胞因子和生长因子间接作用于欧共体增加血管通透性和粘合连接处并且因此有可能导致致病性血管渗漏(27,29日,96年]。
4所示。独特的受体调节EC渗透率
内皮包含许多独特的受体调节AJ AJ组装和积极的还是消极的影响稳定和血管完整性(33,96年,126年- - - - - -129年]。血管内皮生长因子(VEGF)结合EC-specific VEGFR2受体,激活Src-Rac-Pak-VE-cadherin途径导致AJ拆卸和血管通透性25,30.,117年]。专业ECs包含对小说形式的独特VEGFR1/2/3 VEGF (VEGF a e)和控制AJ拆卸61年,96年,130年]。lec独特的表面表达VEGFR3和应对VEGF-C / D还coexpress VEGF-A响应VEGFR2受体和进一步受VEGFR 2/3(形成的形成39,42,53,131年]。
VEGF最初是作为一个强有力的血管渗透因子发现诱发急性水肿(29日,132年]。VEGF在发布后的0.5毫米(据报道行为133年,循环可溶性VEGFRs防止VEGF系统性permeabilizing船只(39,132年]。VEGF是缺氧引起的,在高海拔的地方氧气不足导致high-altitude-induced肺水肿(HAPE) [35,40,113年]。这个结果从低氧诱导因子- 1转录激活(HIF-1),感觉氧气水平和转录诱导VEGF (59,128年,134年,135年]。VEGF进一步上调HIF-1,形成一个自分泌循环放大hypoxia-mediated VEGF反应并导致高山肺水肿(59,113年,136年,137年]。虽然这反应促进气体交换增加,持续低氧环境中这些细胞反应,而不是引起肺水肿和高山肺水肿、呼吸窘迫(40,110年,113年,128年]。
作为正常的血管修复和血管生成的过程,ECs迁移,以应对VEGF-A刺激的细胞外基质(41,95年,138年]。Permeabilizing VEGFR2反应通常是由特定的细胞表面蛋白,调节VEGFR2复杂地层,信号和渗透性反应(96年,97年,116年,139年,140年]。Ectodomains的和VEGFR2形成复合物,直接EC迁移,这一过程需要AJ拆卸,但需要限制VEGF-A-induced渗透率(96年,139年]。敲出整合蛋白或得罪结果增强VEGF-A毛细血管的渗透性在活的有机体内和在体外(97年,141年,142年]。拮抗剂据报道促进内化的快速回收VEGFR2细胞表面,放大EC对VEGF的反应(96年,97年,143年]。
整合素功能是通过与细胞表面相互作用进一步规范syndecan-1和额外的交互neuropilin-1 (Nrp-1) VEGFR2 [127年,142年,144年- - - - - -147年]。Nrp-1是VEGF-A coreceptor形成与VEGFR2 ectodomain复杂调节VEGF的permeabilizing效应(127年,142年,144年,145年],Nrp-1绑定VEGFR2进一步规范的约束力semaphorin3A (sema3A) [145年- - - - - -147年]。内皮细胞的受体,Robo1 Robo4,也影响VEGFR2-directed渗透率通过离散的信号通路36,48,148年- - - - - -150年]。Slit-2绑定Robo1 Robo4,分别对VEGF-A定向EC渗透率产生积极或消极的影响(151年,152年]。然而,在离散的无袖长衫1/4表达不同EC床显示本地化slit-2渗透率的影响(148年,152年]。这些发现表明,许多电子商务响应控制毛细管泄漏通过互联机制和建议改变任意数量的策划EC屏障功能会导致水肿。
5。Hantavirus-Endothelial细胞相互作用
5.1。汉坦病毒绑定不活跃整合蛋白调节电子商务功能和渗透率
致病性汉坦病毒结合不活跃,基底的构象整合素受体ECs,而不致病的汉坦病毒与离散整合蛋白(76年,77年,79年]。受体结合指导病毒进入的,但是在末次postinfection细胞相关的汉坦病毒也产生负面影响整合素的功能(15- - - - - -18,20.,62年]。感染后数天,细胞相关致病汉坦病毒整合素直接EC静止的迁移和直接绑定血小板EC表面(15,62年]。类似于得罪或击出整合蛋白(96年,97年),致病性汉坦病毒感染人类ECs的糖分会让层permeabilizing VEGF的影响(16,17]。SNV、ANDV, HTNV ECs -感染,但不是不致病的PHV或TULV感染ECs,反应到permeabilizing VEGF的影响(16],VEGFR2过度磷酸化后致病感染汉坦病毒(15,17,18]。此外,提高渗透率受感染的ECs时才发生几天后感染细胞相关汉坦病毒外套细胞表面和灭活整合蛋白(15- - - - - -17,20.,73年]。这些发现,在缺氧HPS患者,建议汉坦病毒绑定不活跃整合蛋白在HPS导致毛细血管通透性。这些结果进一步表明hantavirus-enhanced EC机制源于扰乱正常的渗透率-VEGFR2交互和增强VEGFR2-Src-VE-cadherin信号反应分离VE-cadherin从五角15- - - - - -17,20.,25,96年]。
一篇论文表明,ANDV-infected ECs瞬变诱导VEGF分泌,VE-cadherin退化,EC单层通透性增加(21]。然而,几项研究表明,层的hantavirus-infected ECs不是permeabilized仅由感染(16,17,82年),而是表明致病性感染汉坦病毒ECs hyperpermeabilized的VEGF (16]。总的来说,这些发现表明,细胞表面汉坦病毒控制VEGF-directed血管通透性改变正常的电子商务功能(15- - - - - -18,62年,153年]。
5.2。潜在作用的lec汉坦病毒水肿
肺淋巴管负责清除肺泡的流体和提供半干的状态,允许气体交换(52,54]。淋巴管未能明确液体导致淋巴水肿并建议额外机制hantavirus-infected lec HPS[期间为急性肺水肿42,53,54,154年]。HPS患者的病理样本分析表明,汉坦病毒抗原存在于lec的病人淋巴结(8,9,80年]。尽管lec所知甚少,如上所述,lec表达独特的细胞表面受体和其完整性受VEGF-A和VEGF-C [42,53,54,61年]。有趣的是,LEC VEGFR3受体响应VEGF-C和组织水肿下降存在关联关系42,61年),而抑制VEGFR3信号导致淋巴水肿(42,131年]。尽管最近的出版物表明ANDV感染LEC和改变LEC屏障功能(155年],淋巴管的作用,LEC HPS患者的反应还有待调查。
5.3。Hantavirus-Endothelial Edemagenic机制
著名的肺和肾脏功能障碍组件HPS和hfr疾病和有可能源于汉坦病毒感染的ECs,哪一行巨大的肺泡和肾毛细血管床(4- - - - - -6,8,9,156年,157年]。HPS患者往往是年轻人,到达医院在急性呼吸窘迫4]。HPS的急性肺水肿是一个标志,双边液体浸润积累高达每小时升导致肺功能不全和病人缺氧疾病的一个关键阶段(4,6,8,9]。汉坦病毒感染后引起的急性水肿可能是多因素疾病(6,15- - - - - -18,64年,153年,155年,158年),但围绕汉坦病毒感染的能力ECs肺泡毛细血管床内通常调节水肿,肺内的气体交换。
hantavirus-induced水肿的机制的线索来自不同的结果在急性肺水肿和缺氧的作用的作用和VEGFR2 EC反应,唯一改变的致病性汉坦病毒(6,15,16,20.,155年]。缺氧是一个杰出的组件的HPS患者和指导VEGF分泌内皮,上皮细胞,免疫细胞(5,6,8,9]。一致的增强渗透性hantavirus-infected ECs针对VEGF (16],HPS可能的结果导致急性肺水肿和低氧诱导VEGF可能加剧了减少淋巴管流体间隙(155年]。事实上,HPS患者VEGF水平明显升高在急性肺水肿液和PBMCs HPS的早期阶段159年]。虽然展示了角色的缺氧hantavirus-induced渗透率尚未最终定义,体外膜肺氧合的能力(ECMO)降低HPS患者死亡率4,6强烈建议一个角色缺氧和急性肺水肿的VEGF HPS患者。
6。动物HPS模型
只有ANDV感染的叙利亚仓鼠(Mesocricetus auratus)作为模型模仿人类HPS的汉坦病毒发病机制发病症状和致命的急性呼吸道疾病(19,160年,161年]。接种的叙利亚仓鼠ANDV,但不是SNV或其他HPS导致汉坦病毒,引起人类疾病病理近似。ANDV引起致命感染的叙利亚仓鼠LD508点状单位。疾病的特点是大量胸腔积液,肺充血,间质性肺炎没有破坏内皮(19,160年,161年]。肺水肿的发生正值快速增加病毒血症6天,和包涵体和大液泡的超微结构的研究感染肺ECs (160年,161年]。病毒抗原局部毛细血管ECs,肺泡巨噬细胞、脾滤泡树突细胞边缘区域填充。有趣的是,损耗的CD4和CD8 t细胞没有爆发的影响,当然,ANDV感染的症状,或结果,表明了缺乏t细胞反应(19]。符合潜在的参与整合蛋白和VEGF在这个过程中,ANDV结合守恒PSI域内残留的人类和仓鼠整合蛋白(20.,79年]。因此造成的病理机制ANDV符合hypoxia-VEGF——指导急性肺水肿发生在缺乏T-cell-mediated病理学(19]。这些发现与报告将t细胞反应与HPS疾病,虽然相同的数据支持缺乏t细胞参与,因为一半的HPS患者没有提升t细胞反应无论疾病的严重程度(64年]。观察t细胞反应可能与病毒间隙(63年,162年]。发病机制可能是叙利亚仓鼠,从而进一步阐明研究ANDV发病机理提供了一个模型,允许评估内皮细胞的屏障功能的治疗目标。
7所示。有针对性的治疗方法稳定内皮
目前,没有汉坦病毒感染或疾病的有效疗法。抗病毒干扰素或核苷的影响模拟利巴韦林只有有效的预防性或在非常早期postinfection [14,163年]。他们似乎目标早期病毒复制但也不是有效的1 - 2周后postinfection HPS的发病症状(4- - - - - -6,163年]。另一种方法对病毒的发病可能是治疗急性病理反应目标而不是病毒复制。因为汉坦病毒感染和改变流体内皮细胞的屏障功能,针对电子商务响应可以暂时性稳定血管有可能减少的严重程度和死亡率HPS [50,129年,164年]。这种方法的优点是在出现症状,实现抗病毒方法似乎是无效的(163年]。
胞内信号通路协调细胞外基质调节ECs的依从性,锚受体细胞骨架元素,并诱导生长因子定向迁移、扩散和渗透反应(18,35,41,43,50,96年,116年,165年,166年]。VEGF诱导的复杂性渗透率雷帕霉素的报道能力,进一步证明了抑制剂的哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号反应,阻止VEGF-induced微血管通透性(167年- - - - - -171年]。这多因子的协调表明为什么那么多因素能够permeabilizing或潜在的角色,稳定内皮与白pathogen-induced毛细管泄漏。
据说抗体VEGFR2抑制VEGF-induced肺水肿并建议潜在的治疗得罪VEGFR2-Src-VE-cadherin信号通路的HPS[期间减少急性肺水肿18,25,39,50,172年- - - - - -176年]。几个研究VEGFR2和Src抑制剂在治疗人类临床试验或用于治疗人类癌症和有潜力减少病毒permeability-based疾病的严重程度(18,42,50,173年,174年,177年- - - - - -179年]。在体外,而(Ang-1) sphingosine-1-phosphate (S1P) pazopanib,达沙替尼抑制EC渗透率由致病性汉坦病毒(16,18]。Ang-1 EC-specific生长因子,transdominantly街区VEGFR2-directed渗透率在体外和在活的有机体内通过绑定Tie-2受体(180年- - - - - -183年]。S1P血小板衍生脂质中介,提高血管屏障功能被绑定在内皮Edg-1受体(47,172年,173年,179年,184年),而pazopanib和达沙替尼是一种药物,它抑制VEGFR2-Src信号(174年,185年]。Pazopanib,达沙替尼,S1P模拟FTY720已经在临床试验或者临床用于其他目的34,186年]。针对电子商务响应提供了一个潜在的稳定意味着HPS患者血管,减少水肿。S1P受体受体激动剂的使用也已被证明能够控制流感病毒感染的发病机制作用于ECs,降低免疫细胞招聘和进入肺部172年]。这些发现表明EC的目标函数作为一种增加毛细血管屏障功能和调节免疫反应导致病毒的发病机理。
额外的规定EC细胞受体稳定interendothelial五角和流体内皮细胞的屏障功能可能被视为治疗的目标。Robo4受体可以抑制VEGFR2反应,稳定血管和阻止血管通透性48,148年,152年]。这个新的潜在目标高度表达的肺微血管内皮和目前正在评估作为各种血管疾病的治疗(149年,152年]。然而,Robo4导演interendothelial细胞连接的稳定性也可能适用于减少HPS严重性。
几个额外的EC受体结合VEGFR2 ectodomains积极的还是消极的调节-VEGFR2功能和可能提供额外的治疗靶点调节血管通透性。潜在的反应需要调查为治疗目标包括:NRP1, Syndecan1 (sdc1)和胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)招募ectodomain复合物(49,141年,142年,144年,175年,187年,188年]:Surfen,硫酸乙酰肝素含有蛋白质,据说块EC渗透率(189年据报道,Fibulin-5基质蛋白,促进电子商务坚持通过绑定和与肺气肿190年- - - - - -192年]。然而,抑制受体存在血小板和ECs可能会加剧渗透,因此治疗靶点的选择可能增加流体内皮细胞的屏障功能的关键。针对VEGFR2轴调节EC渗透率可能是中央机制稳定内皮和减少HPS的严重性127年,145年,175年,193年]。
这些发现表明过多的目标可能调节病毒诱导血管渗透性和已经批准用于临床其他迹象。此外,针对这些反应可能是广泛适用于减少hfr的严重程度和范围广泛的病毒感染,影响内皮和引起水肿的疾病。
8。未来的发展方向和结论
的内皮细胞在血管疾病中起着基础性作用,以及稳定的脉管系统需要评估作为一种手段减少病毒血管疾病的严重程度和死亡率。这是特别重要的病毒感染引起疾病感染后1 ~ 2周,在时间点抗病毒方法不再是可行的。汉坦病毒感染lec的能力,改变正常的液体从组织间隙需要调查和提供了一个独特的目标和减少水肿的机制,尚未考虑HPS疾病。内皮调节血小板功能的能力,补体的激活,免疫反应也应该被视为中央的目标降低病毒性出血性和水肿的疾病的严重程度。