文摘
自HIV和丙肝病毒识别已经取得了许多进步的理解生命周期与宿主的免疫系统和交互。尽管这些病毒明显病毒学不同属性和发病机制,他们有许多共同点免疫逃避和生存策略。两种病毒开发了复杂的方法来颠覆和对抗宿主先天和适应性免疫反应。在过去的几年内,已经完成了大量的工作在艾滋病发病机理的研究和发展有效的治疗策略,和一个致命的感染已经转变为一种潜在的慢性病理。这些知识现在正在转移在丙肝病毒研究领域,特别是在开发新药物,虽然大的结果之间的差异仍然是两个感染丙肝病毒治疗后可根除的,而根除艾滋病仍是目前无法实现由于水库的建立。在本文中,我们目前的知识在先天和适应性免疫识别和激活HIV和丙肝病毒mono-infections和逃避策略。我们还讨论遗传免疫系统的组件之间的关联,感染,和治疗的结果。
1。介绍
1.1。人类免疫缺陷病毒感染
人类免疫缺陷病毒(HIV)是一种逆转录病毒Lentiviridae大家庭的一员。这正链RNA病毒感染的特定细胞群通过其受体特异性免疫系统。目前,超过3300万人感染了艾滋病毒。艾滋病毒感染的特点是急性和慢性阶段,可能导致艾滋病。立即感染后病毒载量增加而指数增长动力学和CD4细胞+T细胞迅速下降(1,2]。这种增长曲线的峰值伴随着强烈的宿主免疫反应导致的发病减少病毒载量和增加循环病毒特异性CD4的数量+T细胞。然后,艾滋病毒感染的急性期是伴随着CD4的选择性和戏剧性的损耗+CCR5+记忆T细胞主要从黏膜表面。这种损失在很大程度上是不可逆转的,最终会导致失败的清除感染的宿主免疫防御3,4]。这允许建立终身延迟和慢性感染HIV。
在感染的慢性阶段,病毒载量保持稳定,而CD4细胞+T细胞水平逐渐下降(5]。慢性阶段临床潜伏,但最终没有治疗,症状的感染进展阶段增加病毒载量和速降CD4的特征+T细胞CD8+T细胞水平,使患者容易发生机会性感染(6]。
在艾滋病毒感染,先天和适应性免疫反应都提高了,但不足或太迟来消除病毒。此外,同一细胞和响应旨在消除病毒似乎发挥有害作用使慢性免疫激活中起核心部分免疫发病机理和发展为艾滋病7,8]。
1.2。丙型肝炎病毒感染
丙型肝炎病毒(HCV)是一种positive-stranded RNA病毒属于黄病毒的家庭。已确定六大HCV基因型和100多个亚型已确定的基础上,通过世界分子亲缘守恒和non-conserved区域。此外,几个不同但密切相关的丙肝病毒序列在每个受感染的个体共存。这些被称为准种和反映病毒复制率高和缺乏校对依赖RNA的RNA聚合酶的能力。
全世界超过1.7亿人慢性丙肝病毒感染,慢性肝炎的主要原因,肝硬化和肝细胞癌。个人感染了丙肝病毒感染有两种可能的结果,间隙或持续感染,由一组复杂的病毒-宿主相互作用[9]。
绝大多数的主要感染丙肝病毒感染是无症状的,往往是偶然发现常规健康检查的时候或者当献血。在最初接触丙肝病毒之后,54 - 80%的感染者发展持续的病毒血症,尽管代丙肝病毒抗体检测ELISA和丙肝病毒的细胞免疫反应10- - - - - -12]。这表明抗病毒免疫反应在大多数暴露个人功能无效。syntomatic之间的相关性疾病和病毒清除已经报道,可能是因为更强烈的免疫反应,这也是导致更大的肝损伤(11]。在慢性丙肝病毒感染,肝脏通常由单核细胞包括CD4渗透+和CD8+T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞(CD56+CD3−)和NK T细胞(CD56+CD3+)。
早期免疫反应的知识感染部位的来源于最近的研究在实验感染黑猩猩(13,14),唯一的动物模型用于研究在自然感染的免疫反应。viral-host蛋白质相互作用的研究最近进展迅速,一个有效的发展在体外丙肝病毒培养系统,这是以前不可用(15- - - - - -18]。
1.3。艾滋病毒/丙肝病毒合并感染
感染丙肝病毒是最常见的合并感染艾滋病毒感染者,和丙肝病毒被归类为艾滋病毒相关机会性疾病(19]。合并感染HIV / HCV相关并发症正变得越来越重要的医疗问题。由于共享的传输模式,多达40%的艾滋病毒感染者也可能感染了丙肝病毒。丙肝病毒的传染性比艾滋病毒强约10倍通过经皮血曝光。尽管丙肝病毒不太可能比艾滋病毒传播性或从母亲到婴儿,一些研究表明,性的风险或围产期(婴儿的母亲)丙肝病毒传播艾滋病毒高+个人。此外,艾滋病毒/丙肝病毒合并感染是一个重要的问题在注射吸毒者(IDUs)以及男男性行为者(msm)。介绍1990年代中期的高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)艾滋病毒导致艾滋病的死亡人数急剧下降。这意味着,艾滋病毒感染者活得更长。因此,如果他们被感染,丙肝病毒并发症有更多的时间发展(20.]。这些并发症(肝硬化、肝癌,晚期肝病)一般在20 - 30年发展。肝病从丙肝病毒现在是领先non-AIDS死因在美国感染艾滋病毒的人。
合并感染艾滋病毒和丙肝病毒的方式影响身体仍知之甚少。大多数研究表明,艾滋病毒会加重丙型肝炎合并感染HIV / HCV一直与丙型肝炎疾病进展的更快的速度,更高的HCV病毒载量,更大的患严重肝损伤的风险。丙肝病毒HIV疾病的影响尚不明朗,但多数研究表明丙型肝炎不加速HIV疾病进展。丙型肝炎可以影响艾滋病毒治疗通过提高抗逆转录病毒药物肝毒性相关的频率。也有潜在的药物用于治疗HIV和丙肝病毒感染之间的相互作用。然而,小心医疗监测,许多人感染艾滋病毒和丙肝病毒是可以治愈的。一些专家认为这是更好的开始艾滋病毒治疗首先为了控制艾滋病毒复制和增加CD4细胞计数,由于丙型肝炎患者的治疗效果更好更强的免疫系统(21]。一些研究表明,即使在艾滋病毒治疗开始,CD4计数不增加尽可能迅速感染的人仅在艾滋病毒感染者。然而,在早期艾滋病患者和先进的C型肝炎,不如先开始治疗丙肝,所以肝脏可以更容易地处理艾滋病药物由于许多艾滋病毒药物是由肝脏代谢和一些可以引起肝毒性(肝毒性)。
2。抗病毒免疫反应
2.1。先天免疫反应
先天免疫系统构成的第一道防御入侵的病原体和它的功能在感染的早期阶段,在特定的适应性免疫的发展。它是基于上皮屏障,补充系统,并与实验和抗原呈递细胞属性,如粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、朗格汉斯细胞,树突状细胞(dc), NK细胞T细胞(22,23]。在限制病毒的早期起到了很重要的作用,在塑造自适应免疫反应,但与此同时参与的建立和传播感染。DCs和NK细胞是先天免疫系统的重要介质,促进发展的适应性免疫反应(24]。DCs是关键重要的,因为他们是最早艾滋病毒和至关重要的目标激活和调节病毒特异性T细胞,这一过程在很大程度上是受到前面的先天免疫反应(25]。骨髓DCs (mDC) s是专业的抗原呈递细胞存在于血液、皮肤和黏膜组织,而血浆DCs(髓)位于血液和二级淋巴器官和扮演重要角色在先天免疫反应的病毒生产的I型干扰素(IFN) [26]。
与适应性免疫,先天免疫细胞不使用T细胞受体;他们不是主要组织相容性复合体限制;他们显然缺乏记忆,在疫苗接种是至关重要的。早期非特定的保护性反应可能会限制微生物复制和传播,并允许适应性免疫足够的时间挂载一个有效的保护性反应。
先天免疫反应的病毒感染一般功能的感应细胞反应通过NK细胞和抗病毒蛋白,尤其是干扰素-和干扰素-,生成一个抗病毒状态(27]。最近发现的一个基本的病原体识别系统增强先天免疫和驱动器I型干扰素的诱导显著先进的理解宿主对病毒感染的反应(28]。这个系统是基于其分子模式(PAMP),这是被特定PAMP时在宿主细胞受体表达,启动信号,最终诱发抗病毒效应物基因的表达(29日]。
先天免疫系统的受体识别pamp称为模式识别受体(PRRs)。通常在PRRs,家族的toll样受体)研究了最广泛。通常是膜结合受体和10个不同通常在人类已确定。其中,病毒识别主要是由TLR9识别识别DNA,以及通常7/8和TLR3传感单链RNA (ss)和双股RNA (ds),分别为(30.,31日]。此外,c型凝集素受体,如DC-SIGN Dectin-1,甘露糖受体,已成为细胞表面PRRs,扮演了一个重要的角色在诱导免疫反应对各种病原体(32]。尤其是DC-SIGN,一直认为必不可少的角色作为粘附受体,在调解DCs和T细胞之间的相互作用,作为PRR诱导特异性免疫反应(33]。
2.1.1。艾滋病毒
先天免疫细胞参与保护艾滋病毒感染是朗格汉斯细胞在阴道和包皮上皮细胞(34,35];T细胞在直肠和阴道上皮细胞;DCs,巨噬细胞和NK细胞的牙龈组织。
有趣的是,反对角色mdc和描述了pDCs在艾滋病毒感染36]。而mDCs加强艾滋病毒感染通过捕获和后续的传播病毒,pDCs抑制艾滋病毒复制通过干扰素的抗病毒活动——T细胞(37]。自从pDCs I型干扰素的主要生产者,有人建议,异常的迁移和本地化模式这一重要细胞类型可能是艾滋病毒的关键防御策略(38]。
NK细胞发挥重要作用在防止病毒的早期传播通过产生细胞因子和直接杀死感染细胞。NK细胞可能是至关重要的早期控制艾滋病毒感染,可以在编辑DCs的功能有重要的作用,从而影响他们'抗病毒效应T细胞的能力。他们杀死细胞通过释放穿孔素和granzyme引起靶细胞死亡的凋亡。NK细胞不需要激活为了杀死靶细胞,不表达T细胞抗原受体(TCR),而他们表达Fc受体(货代)溶解细胞通过激活或抑制其细胞溶解的活动。一般来说,NK受体识别丢失的自我(MHC),诱导自我,或修改自我(压力信号)蛋白质作为配体33]。
在NK细胞,吉珥T细胞表达抑制性受体,从而识别主要组织相容性复合体类我分子和抑制细胞毒性反应38]。NKG2D激活受体也发现T细胞,他们认识到人类MHC类我chain-related云母和MICB的蛋白质。
CC趋化因子咆哮,MIP-1,MIP-1是由激活的巨噬细胞、DCs、T细胞,NK细胞,然后呢T细胞。这些3 CC趋化因子可以阻止CCR5 coreceptors和预防艾滋病毒感染在体外(39]。有在活的有机体内证据表明了CC趋化因子浓度downmodulate CCR5的细胞表面表达。逆的浓度之间的相关性建立了3 CC趋化因子和细胞表达CCR5在猕猴的比例接种SIV gp120和p27 [40]。
T细胞参与先天免疫和粘膜保护;他们生产Th1、Th2型细胞因子(41),他们溶解艾滋病毒感染靶细胞(39]。 T细胞产生抗病毒MIP-1抑制因素(CCL3) MIP-1(CCL-4)和咆哮(CCL-5),它可以防止SIV感染通过绑定和调制了CCR5 coreceptors [42]。
Defensins已成为进一步组件先天免疫和抗hiv - 1感染可能导致粘膜保护特别是口腔黏膜(43]。
最后,重要的细胞内固有的抗病毒因子由APOBEC3G(载脂蛋白B mRNA-editing enzyme-catalytic polypeptide-like-3G), TRIM-5(5)三方motif-containing蛋白质和tetherin。
APOBEC打包成逆转录病毒,病毒胞嘧啶核苷脱氨基尿苷,呈现非功能和抑制病毒复制。APOBEC3G也被额外的机制,发现抑制艾滋病毒可能在前或逆转录病毒RNA的阶段(44]。这种内在机制的抗hiv - 1逆转录病毒感染,抵消了病毒传染性因素(Vif),保护病毒预防APOBEC3G整合进病毒粒子和快速诱导其泛素化和蛋白酶体降解[44]。
Tetherin是人类细胞蛋白质,先天免疫系统的一个IFN-inducible因素,产生对hiv - 1和其他包膜病毒的抗病毒活性拘束新生的病毒颗粒细胞表面,从而抑制病毒释放。在hiv - 1感染,病毒蛋白U (Vpu)抵消这抗病毒行动down-modulating tetherin从细胞表面(45]。
TRIM5 TRIM5人类蛋白质编码的基因(46]。这种蛋白质的α对碘氧基苯甲醚,TRIM5逆转录病毒的限制因素,介导种特异的早期块逆转录病毒感染。TRIM5是孤立的恒河猕猴蛋白质负责阻断hiv - 1感染。人类版本的TRIM5没有目标hiv - 1,但是可以抑制病毒的小鼠白血病病毒(MLV)以及马传染性贫血病毒(EIAV) [47]。
2.1.2。丙肝病毒
虽然大多数的hcv感染患者发展为慢性肝炎,一小部分人能够清除病毒。解决在最初的几周内发生感染的感染,这表明先天免疫功能可能是早期控制的关键。尽管所有有核哺乳动物细胞能够分泌I型干扰素,丙肝病毒感染的第一反应是认为是干扰素-生产被感染的肝细胞。hepatocyes,病毒在细胞表面图案的识别是通过TLR3介导,而视黄acid-inducible基因(钻机)我作为细胞内PAMP时受体双链RNA (ds)。提出这两个独立的信号通路参与激活干扰素调节因子(IRF) 3和核转录因子(NF -κBB)导致转录反应导致干扰素的分泌/从受感染的细胞。激活NF -B还引发促炎细胞因子和趋化因子的表达,功能放大炎症反应,促进白细胞干扰素-招聘在音乐会/丙肝病毒在宿主反应(48]。
分泌干扰素,/徒自分泌和旁分泌途径通过绑定干扰素受体触发Jak-STAT通路的激活,导致感应IFN-stimulated基因(isg),这是主人的效应器应对病毒感染(49]。
NK细胞,存在于更大的数量比其他器官在肝脏,导致pathogen-induced免疫反应。鉴于困难产生有效的自适应免疫反应在肝内,先天免疫的作用机制的诱导防御反应可能是比其他组织(50]。在hcv感染的肝脏发炎,激活先天免疫反应诱发NK细胞分泌干扰素-和趋化因子的调控表达CXCL9 CXCL10。这些趋化因子结合CCR5和CXCR3肝脏浸润淋巴球和引导他们进入Disse和实质的空间组织。此外,NK细胞有很强的细胞毒性潜能,能够迅速未经免疫细胞攻击目标。
2.2。适应性免疫应答
适应性免疫是指抗原防御机制,诱导病毒感染在慢性阶段,消除特定的抗原。适应性免疫反应有两个主要的分支:体液免疫和细胞免疫。首先是生产应对抗原和抗体分子是由淋巴细胞;第二个涉及细胞毒性t淋巴球的生产(CTL),激活巨噬细胞,激活NK细胞和细胞因子反应抗原,由淋巴细胞)。
2.2.1。艾滋病毒
感染后不久,p24抗原检测血清和消失的人血清转化,开发一个信封和核心抗原抗体反应。大多数针对病毒的体液抗体反应是信封,很少或没有中和效果。中和抗体是针对特定抗原表位的变量循环区域内gp120和gp41 pre-fusion复杂(51]。
CD8+T细胞介导免疫是最有效的:在识别epitope-bearing提出的病毒抗原mhc i限制分子,CD8+T细胞激活ctl,杀死呈递细胞通过释放细胞毒性分子诱导细胞凋亡穿孔素和granzyme A / B,或通过激活Fas-ligand通路(52]。CTL反应检测整个感染过程中,一般只迷路在疾病。病毒复制这些反应保持重大压力和很重要的初始控制艾滋病毒感染和病毒性设定值的决心。一般来说,响应很小范围的头几个星期几个月的感染,然后扩大在无症状的阶段,之前减少宽度和末级的疾病。
在艾滋病毒感染和其他病毒感染,识别的病毒抗原肽CD4激活+辅助T回应,表达多种细胞因子(包括2、干扰素-和肿瘤坏死因子(TNF)),协调多细胞细胞介导的反应对入侵的病毒。激活增殖HIV-specific CD4+T细胞在感染早期检测。病毒感染激活细胞更容易因为他们辅助受体CCR5的表达高水平,也更有效的复制增殖细胞。HIV-specific CD4+T细胞是优先被感染疾病过程的早期和后来成为难以检测。抗原CD4+T细胞检测到其他环节只有低水平的感染,除了自然的个人能够控制感染的群体,称为长期non-progressors (LTNP)。同样,大多数HIV-specific CD4+T细胞检测能够使干扰素-但不是[- 253]。缺乏适当的CD4帮助CD8可能妥协+T细胞反应和中和抗体反应,尤其是新变种病毒的出现。疾病后期,CD4细胞+T细胞召回响应其他病原体和抗原逐渐丢失,影响免疫反应的病原体。
T细胞内舱,兴趣都集中在一个改变平衡促炎Th17细胞和调节性T细胞亚群)在感染艾滋病毒。Th17细胞CD4+T细胞产生IL-17和发挥核心作用在宿主防御细菌、真菌和病毒感染在粘膜表面54]。最近报道说,这是一个重大损失Th17细胞胃肠道的hiv - 1感染者[55]。因为IL-17用来维持粘膜屏障的完整性,Th17细胞的损失可能允许增加微生物易位的胃肠粘膜中观察到的致病性慢病毒疾病。最近的研究表明,Th17 CD4的补给+T细胞在肠道粘膜在高效抗逆转录病毒疗法,或在不致病的猴免疫缺陷病毒感染的非人类灵长类动物模型,与更好的恢复和肠道粘膜免疫系统的功能(56]。
亚代表一个小族群的T细胞参与预防或抑制自身免疫和炎症性疾病(57),但大部分争议关于亚群的作用存在于艾滋病发病机理。一项研究证明了扩张的亚群在艾滋病毒感染与CD4呈正相关+T细胞激活和疾病进展迅速,表明有害作用的亚群的免疫控制艾滋病毒感染(58]。亚群是转化生长因子的主要生产者,(TGF),促进组织纤维化和限制免疫重建(59]。直接对比,然而,其他研究报告水平的降低亚群在感染艾滋病毒的人60),在一项研究中,消耗的亚群发现艾滋病毒感染与免疫激活(61年]。
2.2.2。丙肝病毒
只有有限的证据的重要作用anti-HCV抗体反应病毒清除,恢复从原发感染并不与丙肝病毒抗体滴度水平或抗体针对E1和E2糖蛋白(62年,63年]。
体液免疫应答的主要感染丙肝病毒效价较低,对核心蛋白的异常的反应,生成的响应延迟64年]。丙肝病毒抗体后成为血清检测细胞免疫反应和随后的外观增加丙氨酸转氨酶(ALT)。另一个特征方面对丙肝病毒感染的体液反应抗体IgG1子类的限制,没有通常的切换到IgG3(或IgG4)子类,通常发生在成熟的抗病毒体液反应(64年]。有趣的是,可能会有一个协会之间的发展IgG2抗体和病毒清除。IgG2的优势与CD4 Th1偏见+T细胞反应(65年]。
保护作用的直接证据丙肝病毒抗体,源自有限在活的有机体内研究黑猩猩在防止感染丙肝病毒培养液与丙肝病毒的中和抗体在体外(66年]。目前为止,变异度高的区域1 (HVR-1)和其他地区的HCV-envelope糖蛋白,与假定的丙肝病毒受体结合复杂的中和抗体已经被提议作为目标(67年]。突变HVR-1一直与准物种的出现导致逃避中和(68年,69年]。这个区域的基因组是一个地区,经历了高核苷酸替换在急性丙肝病毒感染70年]暗示中和抗体做准物种提供重要的选择性压力,因此主张的体液反应这方面的重要性。
尽管这个旁证中和抗体的作用,患者hypogammaglobulinaemia清除病毒一般人群(以同样的速率71年]。
病毒效价的降低伴随着丙肝病毒的T细胞和干扰素-的出现肝脏中表达(72年),这表明T细胞介导病毒清除。这些事件与诱导适应性免疫反应的基因编码的蛋白质,如MHC II级蛋白质,immunoproteasome子单元和趋化因子。
丙肝病毒的CD4+代的T细胞是必不可少的一个成功的丙肝病毒的免疫反应。在临床表现和ALT升高,激烈的丙肝病毒的CD4扩散+与伴随的和干扰素- - 2 T细胞生产很容易检测到在病人的血液恢复和清除感染73年- - - - - -75年]。相比之下,丙肝病毒的CD4的缺乏+T细胞反应或未能保持足够的时间,尤其是在面对病毒突变或准种的变化,与发展的持续感染和慢性肝炎73年]。
与CD4+强multispecific CD8 T细胞反应+在感染早期T细胞反应产生与病毒有关间隙(76年- - - - - -80年]。CD8+T细胞反应针对多个抗原表位生成丙肝病毒多蛋白被认为在解决感染黑猩猩,而发达的动物慢性感染产生狭窄的响应(80年]。
在急性丙肝病毒感染,CD8+T细胞功能受损,出现与增殖,降低干扰素-生产,和细胞毒性76年,81年,82年)和水平的提高编程死亡(PD) 1 (83年]。然而,丙肝病毒的CD8的障碍+T细胞解决,IL-7受体阳性(即。,CD127+)CD8记忆+T细胞检测,一旦丙肝病毒的CD4细胞+T细胞反应开发和丙肝病毒效价降低(76年,82年,84年]。
3所示。免疫逃避机制
成功复制和传播,病毒已经进化策略来逃避宿主防御。这些包括逃离t细胞识别、抗免疫效应器功能,subversion和活跃的免疫反应。因为复制率高和缺乏校对能力的HIV和丙肝病毒DNA聚合酶的序列和免疫原性的主要病毒种群迅速变化和可以提供意味着逃离新兴体液和细胞免疫反应。
3.1。艾滋病毒
信封的艾滋病毒的主要目标是体液反应,病毒已经开发了许多避免中和抗体的影响机制主要是针对包膜蛋白抗原表位。首先,许多中和抗原表位的神秘,隐藏在蛋白质结构的分子,暴露只是暂时性的。在这些网站是有效的,需要一个高亲和力抗体与天然配体竞争。其次,保护蛋白聚糖主要中和抗原表位,形成一个盾牌提供空间位阻对anti-gp120互动(85年]。最后,糖蛋白是高度可变的,授予病毒变异的能力迅速远离有效的病毒中和抗体以最小成本健身。抗抗体上的点突变V2和V3循环和碳水化合物N-linked聚糖被表示为阻碍抗体中和gp120 (86年]。
同样,病毒已经开发了多种机制来避免CD8的识别+细胞毒性t淋巴细胞;这些包括突变和non-mutational机制。病毒蛋白,包括Nef答,Vpu,干扰下调表达的抗原呈递MHC-1这些细胞表面分子(87年]。这些行为在转录后的网站。相反,选择性upregulation HLA-C和E的Nef可能防止感染细胞NK细胞攻击。病毒可以变异在有针对性的抗原表位,避免MHC限制性识别,通过减少亲和力的抗原决定基提供蛋白质MHC-1 [88年,89年]。此外,突变可能改变抗原肽的识别一个特定的细胞,导致没有激活的T细胞或T细胞提供一个敌对的信号,防止正常激活(90年]。突变也可能改变抗原的化学处理通过蛋白酶体和peptide-loading复杂,所以肽不再了。最近的研究表明隐晦的表达通过替代阅读表达蛋白质抗原表位从帧。
成功的病毒的消除需要一个健壮的先天免疫反应和适应性免疫的有效启动。,在这两个过程中至关重要。证据表明,DC在hiv - 1感染的功能受损,导致缺乏有效的抗病毒适应性免疫。这是由于病毒与DCs的互动直接或间接机制的结果,如生产期间,单核细胞il - 10的感染。pDCs激活hiv - 1产生的I型干扰素,,除了抑制病毒复制,可能导致旁观者CD4细胞+T细胞死亡。此外,证据显示髓产生T cell-attracting趋化因子,这可能促进病毒传播提供了一个新的艾滋病毒感染T细胞的来源。最后,感染艾滋病毒风险的髓样使用'调节性T细胞,这可能损害争取民主变革运动功能和块效应T细胞活动,进一步削弱适应性免疫(91年,92年]。
3.2。丙肝病毒
丙肝病毒,在最初的交互与宿主免疫系统,使用几种机制取消选择性免疫压力在稍后的感染阶段,包括变更它的抗原决定逃避免疫监视。人体免疫反应丙肝病毒和病毒的对策是直接相关的抗病毒治疗干扰素的主要用途在标准治疗。最好的理解immune-evasive策略包括抑制病毒NS5A蛋白激酶R (PKR)和E2蛋白(93年],乳沟的细胞信号转导分子的下游RIG-1 NS3/4A TLR3的蛋白质,并改变通过核心蛋白的分泌白介素来生产。
丙肝病毒的另一个逃避策略目标TLR7表达式,信使rna稳定,信号。最近的研究发现了一个显著降低TLR7表达式在丙肝病毒的存在,两者兼而有之在体外和在活的有机体内。建议丙肝病毒可以直接干扰TLR7信使rna的转录调控。尽管减少TLR7 HCV-replicating细胞中表达,增强激活IRF-7观察(94年]。
许多研究人员研究HCV感染的失败的假设个人挂载一个有效的T细胞反应,因此发展慢性丙肝病毒感染,是由于直流功能的障碍95年,96年]。然而,尽管广泛的研究,但很少有整体的共识。大多数的研究观察到的频率降低mDC和pDC在慢性感染(97年- - - - - -102年]。已经表明,mDC的数量和pDC的肝脏慢性丙肝病毒感染患者明显增加,与控制。因此,很难确定相关DCs在肝脏积累是随意的在外周血DC数量的减少。
减少协议关于慢性丙肝病毒感染的影响循环mDC和pDC的功能。mDC的慢性HCV感染患者已报告在驾驶效率低下在同种异体mixed-lymphocyte幼稚T细胞增殖反应(高)97年,98年,101年,103年]。然而,在其他的研究中,诱导T细胞增殖能力高或抗原T细胞反应是在直流从患者获得完整的丙肝病毒(102年,104年,105年]。共同在许多研究发现,il - 12的分泌的mDC是有缺陷的细胞来自患者慢性丙肝病毒感染,而分泌的il - 10与健康人相比增加(98年,99年,101年,106年]。
许多研究还描述了pDC丙肝患者的功能受损,导致异常干扰素-分泌在慢性丙肝病毒感染106年]。
直流功能的损伤可能不仅影响T细胞启动,也会妨碍生产相声NK和华盛顿之间。NKG2A-expressing族群的异常也影响DC / NK相声在慢性丙肝病毒感染(50]。
横断面研究表明,NK细胞在慢性丙肝病毒感染摄动。可能有循环NK细胞数量的减少和扭曲的NK细胞分布对增加数量的子集cytokine-producing CD56明亮的人口,相对于细胞毒性CD56昏暗的程序。此外,最近的研究表明,绑定的丙肝病毒重组E2蛋白交联的研究抑制NK细胞功能,如细胞毒性、扩散和干扰素-和肿瘤坏死因子-分泌在体外(50,107年- - - - - -109年]。
4所示。基因多态性在宿主反应
4.1。艾滋病毒
人群流行病学研究的基因多态性在启用了新的方法来理解抗病毒反应和免疫激活在艾滋病毒感染。艾滋病毒感染的自然是感染者中有相当大的变化的特征,与病毒和宿主因素,包括遗传差异。
第一个研究解决这个问题是几乎完全防止艾滋病毒感染的描述授予删除32基地CCR5的纯合性(CCR5-l32)或突变CCR2 (CCR2 - 64 - i) (110年]。他们提供强有力的保护,更频繁地发现LTNP比快速的不寻常。
此外,某些HLA等位基因与控制病毒复制和慢发展为艾滋病(111年]。为控制病毒复制,一个强大的CTL反应是至关重要的。ctl激活绑定HLA抗原肽提出,启动免疫应答。许多研究报告HLA多态性的影响在艾滋病的进展112年,113年]。许多HLA等位基因与疾病进展迅速,HLA-A24, -A29, b35, c4,根据dr1、-DR3,而病人携带HLA-B14 -B27, -B57、c8,或-DR6出现开发艾滋病更慢(114年,115年]。众所周知,LTNPs保持asyntomatic和临床健康十多年来没有治疗(116年,117年]。许多研究[118年- - - - - -120年HLA-B27]显示更高的频率和HLA-B57等位基因在这组患者中,也表明这些等位基因的作用在艾滋病的发病机制111年]。它已经表明,CD8+T细胞的个体表达HLA-B27或-B57,目标定义和高度保守的区域内的hiv - 1 p24呕吐(氨基酸240年至272年)在感染早期,和响应对这个地区贡献了超过35%的总HIV-1-specific在这些人T细胞反应。相比之下,这一地区是很少承认个人表达HLA等位基因与疾病进展这么快121年]。
HLA基因分型有助于识别患者轻微或积极的自然hiv - 1感染。这可能会影响时间开始艾滋病毒治疗和允许危险分层,可以在有限的国家获得抗病毒药物。此外,在抗逆转录病毒治疗,HLA类型可能影响发展中耐药病毒的危险,因此地址天真的患者的药物治疗方案的选择。最后,因为HLA位点不同民族和地区,它可能影响响应特定的疫苗在世界不同的地方。
最近,inflammasome组件NLRP3多态性之间的关系和对艾滋病毒感染已经证明,增加了其他研究连接inflammasome激活和il - 1 /地震生产与艾滋病毒发病机理(122年]。
协会通常多态性和艾滋病病毒导致的炎症,有些更深刻的存在。一项研究报道之间的关联两个单核苷酸多态性(SNP)作为衡量CD4 TLR9识别和快速艾滋病的病程+T细胞下降(123年),尽管研究人员并未评估这些snp TLR9识别信号的精确的效果。相比之下,一个不同的TLR9识别多态性与疾病进展缓慢,发现少经常与高病毒个体之间设置点(124年]。此外,频繁的功能性TLR7多态性导致干扰素-大大减少生产与加速疾病进展有关,也可能与艾滋病毒的易感性增加有关,因为这种突变更频繁地出现在病人比在控制(125年]。TLR7信号的重要性进一步支持最近的一篇文章中演示的性别差异的TLR7-mediated响应pDCs艾滋病毒:pDCs女性产生干扰素-要明显得多为了应对HIV-derived TLR7/8配体比pDCs从人来的,导致更高程度的免疫激活女性对于一个给定的病毒载量(126年]。在基因水平,这可能是由于这一事实TLR7是x染色体,因此女性可能有更高的由于不平衡X-inactivation这种受体的表达。临床上,更健壮的干扰素-反应在女性翻译成女性表现出低病毒载量在感染早期,但进展更快为任何给定的艾滋病病毒载量(127年]。综上所述,这些研究支持I型干扰素的想法有双重功能,包括抗病毒和免疫激活的活动。
4.2。丙肝病毒
Peg-IFN联合利巴韦林联合治疗慢性丙肝病毒感染患者的标准治疗(128年]。然而,它超越了在只有大约一半的患者感染丙肝病毒基因型1。IFN-based治疗丙肝病毒的结果依赖于遗传系统的人类宿主和病毒。宿主遗传因素影响的结果,治疗包括性别,种族,和免疫系统的基因变异。
immune-modulator IFN -的主导作用在治疗丙肝病毒感染导致广泛搜索基因免疫系统的组件之间的关联和治疗的结果(129年- - - - - -131年]。
到目前为止,最突出的人类遗传关联与治疗的结果在IL28B基因单核苷酸多态性。最强的SNP rs12979860协会发现,位于大约3 kb上游的IL28B编码区域。一个CC基因型患者SNP是超过两倍达到持续病毒学应答(SVR)患者CT或TT基因型(132年]。苏皮亚达et al。133年)估计,累积效应的有利等位基因IL28B轨迹是增加SVR 32%相对于人口的等位基因是缺席。CC基因型的有利协会是欧洲和非洲裔血统的患者中发现,和微分CC基因型的流行解释大约一半的双重贫困对治疗反应率在非裔美国人。一些报道相关的失败的响应也存在SNP rs8099917和rs12980275。所有这些关系被证明是重要的基因型1和4而不是基因型2和3 (134年,135年]。
IL28B基因编码3型干扰素,即干扰素已经被证明能够抑制丙肝病毒复制;所以变化IL28B基因突变可能影响疗效的先天免疫反应对丙肝病毒治疗期间(134年]。
有趣的是,参与IFN-stimulated预处理的基因表达水平的基因(isg)被发现与治疗结果。等位基因OASL rs12819210构成一个重要的独立因素与SVR peg-IFN-plus-ribavirin治疗显著相关,特别是提高IL-28B的预测价值rs12979860。除了OASL IL-28B, IFIT1 rs304478 / A基因型有利于更好的治疗结果,特别是在患者HCV-1 [136年]。
最常见的关联与间隙原发感染后二类等位基因,DQB1 * 0301, DRB1 * 1101紧密连锁不平衡。它已经证明了immunodominant丙肝病毒抗原表位是由DRB1 * 1101137年)和T细胞系承认丙肝病毒多肽由DQB1 * 0301 (138年]。同样,另一个等位基因与丙肝病毒间隙有关,DRB1 * 0101,与更大的规模和广泛的抗原决定基反应的丙肝病毒的T细胞增殖测定(139年]。
相比之下,只有很少的课我描述了HLA等位基因关联与清除丙肝病毒病毒血症。KIR2DL3及其配体,HLA-C1一直增加的可能性自然和treatment-induced丙肝病毒清除140年- - - - - -142年]。假定,这种基因组合保护因为KIR2DL3结合HLA-C活动性较低比其他抑制吉珥,从而表达这个特定的抑制NK细胞受体激活(较低阈值143年,144年]。
NK细胞也被heterodimeric CD94:受体NKG2A, oligomorphic MHC类我HLA-E分子作为配体。在基因研究中,HLA-E纯合性R等位基因已被证明是预防慢性感染丙肝病毒基因型2和3 (145年]。这种保护作用被认为是由于影响HLA-E-restricted T细胞,尽管HLA-ER等位基因可能有低亲和肽,因此被表达在较低的水平。因此,这可能会导致不通过CD94:抑制NK细胞受体NKG2A [146年]。HLA-B27等位基因的存在也与病毒相关间隙(147年),这种效果的功能机制已经报道的识别HLA-B27限制CD8抗原决定基(148年]。
基因对基因疗法也被报道的结果编码KIR2DL5, il - 6, IL-12B,地震,CCL5, TNF -干扰素-骨桥蛋白,GNB3, CTLA4。几个单核苷酸多态性的TLR,有关适配器分子和细胞因子介导的TLR信号可以影响各种在高加索慢性丙肝患者的临床结果。然而,这些多态性在急性感染的作用尚未阐明(149年]。然而,其他研究未能发现对这些基因。这些数据的不一致性似乎由于种族差异研究化妆和艾滋病毒合并感染状态的人群,治疗反应的定义,使用的治疗(IFN -单一疗法,干扰素联合利巴韦林,或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林),丙肝病毒基因型感染的研究参与者。
其他免疫遗传的多态性最近报道感染丙肝病毒的影响结果如il - 10基因启动子区域的多态性与il - 10 - 592 AA基因型与自我限制感染相关,il - 10 - 1082 - gg基因型与持续感染(150年,151年]。另一项研究表明il - 10之间的一个关联ATA单体型(il - 10 - 1082 a, -819 t, -592 a)和自发的丙肝病毒清除151年]。作者推测,il - 10与此相关的生产单体型可能导致Th1-polarized CD4+T细胞的反应,这可能与增强病毒消灭。
多态性的TGF -的存在TGF - 1基因启动子,减少表达式1是清除丙肝病毒感染的几率也增加(152年]。
同时所有这些snp基因分型可以是一个有用的工具有个性的抗病毒治疗慢性丙型肝炎。
5。结论
HIV和丙肝病毒有许多特点:两个RNA病毒,类似blood-to-blood传播路线。尽管这些病毒明显病毒学不同属性和发病机制,他们有许多共同点免疫逃避和生存策略。
在过去几年,已完成对艾滋病发病机理的研究和有效的治疗策略的发展和致命的感染已经转变为一种潜在的慢性病理。这些知识现在正在转移在丙肝病毒研究领域,特别是在开发新药物,虽然大的结果之间的差异仍然是两个感染丙肝病毒治疗后可根除的,而根除艾滋病仍是目前无法实现由于水库的建立。
在有效的艾滋病毒治疗的时代,慢性丙肝病毒感染肝脏疾病和死亡率的主要原因在感染艾滋病毒的病人。而治疗艾滋病毒与艺术似乎减缓肝脏疾病的发展,众多患者保持在丙肝病毒疾病进展的风险大于mono-infection丙肝患者。因此,有效治疗丙肝是一个优先级在这个人口。
免疫遗传的背景知识可以使计算复合遗传风险,将定制的管理越来越重要的HIV和丙肝病毒mono-infected或合并感染患者。获得分子机制的理解遗传关联调节治疗将大大改善治疗的结果。此外,患者的免疫学特征可能有助于推测免疫疗法对这些病人的需要。
作者的贡献
前两个作者的贡献同样这项工作。