文摘
人类疱疹病毒引起疾病的发病率和死亡率,包括脑炎、血液恶性肿瘤。作为证据出现先天免疫的作用和自然杀伤(NK)细胞的控制疱疹病毒感染,病毒先天免疫逃避的方法生长的证据。这些方法包括干扰在感染细胞表面配体结合的NK细胞激活或抑制受体。本文总结了广泛地研究NK细胞受体/配体对,然后描述了NK细胞逃避的方法所使用的所有八个疱疹病毒通过这些受体和配体。虽然已经取得了巨大的成就在阐明其机制,仍有差距病毒的知识关于先天免疫逃避。疱疹病毒的进一步研究先天免疫逃避可以提供规避病毒机制在未来疗法。
1。介绍(Herpesviridae和疾病)
人类疱疹病毒家族包括人类巨细胞病毒()血巨细胞病毒,卡波济肉瘤相关疱疹病毒(KSHV),单纯疱疹病毒类型1和2(1型单纯疱疹病毒,2),水痘带状疱疹病毒(带状疱疹),eb病毒(EBV),和人类疱疹病毒6和7 (HHV6 7)。这些病毒相似特征:所有包含线性双链DNA,包围,并接受潜伏性和溶解性生命周期。然而,有重要的区别这些病毒的感染利基和持续感染的免疫逃避策略。
Herpesviridae逃税的适应性免疫反应之前描述(1- - - - - -4]。本文将专注于先天免疫逃避疱疹病毒,特别是病毒逃避自然杀伤(NK)细胞的反应。评论广泛的病毒和NK细胞之间的相互作用可以在引用(5- - - - - -8]。NK细胞的作用在控制疱疹病毒感染变得明显在考虑多个疱疹感染已经记录在病人缺乏NK细胞(9和NK激活在病毒感染的证据10- - - - - -13]。
2。NK细胞和激活
NK细胞是重要的先天免疫细胞参与病毒感染的规定(14,15]。他们是一个淋巴细胞的先天免疫系统的子集杀死事先曝光和通过释放granzymes抗原致敏的穿孔素,小道,FAS配体(16]。NK细胞是通过表面受体与配体的相互作用调节强调细胞上表达,如病毒感染或恶性转化细胞。NK细胞具有激活和抑制细胞表面受体;配体与受体相互作用的平衡是决定NK细胞活化。的结构、功能和信号机制这些受体及其配体全面综述引用(16- - - - - -21]。除了受体介导调控,细胞因子诱导在病毒感染(IL-15白介素,引发,干扰素-α和干扰素-β)也可以间接激活NK细胞(6]。的总结出现在NK细胞受体和相关配体最相关的免疫逃避人类疱疹病毒提供如下。
2.1。激活受体和配体
2.1.1。自然杀手组2 D (NKG2D受体)成员
NKG2D受体发现显著的NK细胞,提供激活信号通过coreceptor DAP-10配体结合。绑定NKG2D配体包括(1)MHC-I-like分子MHC-class-I-polypeptide-related序列(云母)和B (MICB), (2) UL16结合蛋白(ULBP1-4和6),和(3)视黄酸早期记录1 g (RAET1G)。这种交互与多个激活配体NKG2D独有,不发生其他NK细胞活化受体(22,23]。调查人员提出,这种发展多个激活配体是一个共同进化的反应病毒或肿瘤的压力(23]。云母的结构和MICB类似于mhc iα域;然而,他们不参与2-microglobulin [24- - - - - -26]。这些配体通常是表面的表达缺失或低健康细胞,增加细胞压力如病毒感染事件后,DNA损伤、氧化应激、致癌压力(23,27- - - - - -30.]。云母指出有一个大型的多态分布,超过73等位基因识别(31日]。一个子集群云母等位基因包含一个移码突变导致过早终止密码子和随后的细胞质糖基的截断。有趣的是,云母* 008等位基因编码一个截短蛋白,是最常见的云母等位基因分布在世界各地不同的人群32- - - - - -39]。ULBP1-4和RAET1α1和alpha2域类似于云母/ B;然而,不像云母/ B,它们不包含alpha3域及其mRNA表达在低水平即使在正常细胞没有相应的表面表达(22,40]。
2.1.2。自然细胞毒性受体(协助)
协助含有免疫球蛋白(Ig)同域和包括NKp30 NKp44, NKp46, NKp80 [41,42]。协助的角色已经涉及到白血病的预后(43,44)和各种实体肿瘤的识别/杀死45,46]。只有NKp30确认配体,肿瘤配体B7-H6 [47,48]。额外的配体的协助是未知的,尽管可能配体已确定,包括核因子BAT3 [49)和一些病毒血凝素蛋白和硫酸乙酰肝素结构(50,51]。
2.1.3。DNAX配件Molecule-1 (DNAM-1)
DNAM-1 Ig超级家族中的一员,承认CD112 (nectin-2)和脊髓灰质炎病毒受体(17]。类似于其他激活受体,有表达DNAM-1配体在不同肿瘤导致DNAM-1-mediated杀死单独或与其他受体(52- - - - - -56]。在DNAM-1畸变表达式或DNAM-1 NK细胞表达也与多种自身免疫性疾病(57- - - - - -59]。
2.2。抑制性受体和配体
主要的抑制性受体包括杀手Ig-like抑制性受体(吉珥)和CD94-NKG2A lectin-like抑制性受体。吉珥和CD94-NKG2A结合mhc i分子和减少NK细胞活化。迄今为止,还没有证据结合mhc ii分子。receptor-ligand交互为吉珥和CD94-NKG2A mhc i同形像特定[60- - - - - -62年]。按照“丢失的自我”首次提出假说Karre et al .,缺乏对目标细胞mhc i消除了抑制NK细胞的信号,从而导致无对手的激活(63年,64年]。
2.2.1。杀手Ig-Like抑制性受体(吉珥)
吉珥是搞笑总科的成员承认的mhc i分子HLA-C同形像周围的细胞(17,19]。没有HLA-C肿瘤和病毒感染的细胞可能导致损失的NK细胞抑制(21,65年,66年]。
2.2.2。白细胞Ig-Like受体(LIR) 1
像吉珥,LIR-1包含Ig域和结合mhc i,但比其他抑制性受体亲和力较低(17,19]。LIR-1表达式比其他变量对NK细胞免疫细胞(17]。
2.2.3。CD94-NKG2A Lectin-Like抑制性受体
这种受体C-lectin-like异质二聚体的识别分子mhc i HLA-E同形像。结扎的HLA-E CD94-NKG2A导致抑制NK细胞,然而HLA-E结扎可以激活NK细胞如果CD94是包裹NKG2C或- e (17,19]。类似于吉珥,CD94-NKG2A复杂导致损失的NK细胞抑制HLA-E的缺失。然而,不羁的活动并不强大,由吉珥(65年]。
3所示。Herpesviridae NK细胞逃避的方法
人类疱疹病毒已经进化出多种机制来抑制NK细胞的细胞毒性,与许多影响因素的交互NK细胞的激活和抑制的平衡。这些机制提供了表的一个总结1。使用很多方法人类疱疹病毒阻碍NK细胞配体在感染细胞的表达。这种免疫逃避的方法研究了在不同的疱疹病毒家族成员,家庭成员定义显著的相似之处和鲜明的区别。多种机制抵消间接NK细胞表面活化由于缺乏mhc i表达式。许多人类疱疹病毒减少mhc i的病毒抗原,以避免检测细胞毒性T淋巴细胞,这些机制可能抵消抑制NK细胞的损失从“丢失的自我”63年,67年]。
3.1。巨细胞病毒
产品UL18血巨细胞病毒是一个mhc i同系物,结合抑制NK细胞受体LIR,可能作为一种增加抑制性信号(80年,81年]。然而,通过抑制这种直接同源是有争议的101年- - - - - -103年]。巨细胞病毒还编码UL40,稳定和促进的表面表达HLA-E同形像。这减少了NK细胞的激活增加结扎CD94-NKG2A受体(82年- - - - - -84年]。US11目标抗原;2和卖价目标抗原和HLA-G而保留HLA-E;US6目标抗原,G, E降解减少细胞毒性t细胞检测(63年,67年,104年]。
除了诱导抑制性反应外,也会抑制血巨细胞病毒激活绑定NKG2D配体。UL16血巨细胞病毒结合MICB、ULBP1 ULBP2隔离这些蛋白质在感染细胞ER但无法绑定到RAET1G (22,75年- - - - - -77年,105年]。UL16-MICB复杂的晶体结构特征在文献[106年]。蛋白质UL142块血巨细胞病毒表面一些云母等位基因的表达与跨膜蛋白的胞质羧基末端区交互和保留在高尔基体网络,限制激活配体的表面表达。UL142血巨细胞病毒不能downmodulate截短形式的云母缺乏细胞内的羧基端。有趣的是,> 70云母等位形式,云母* 008截短形式存在于大多数的人口,可能提供一个选择性的优势(68年,70年]。也有证据表明,编码微血巨细胞病毒mIR-UL112 MICB减产逃离NKG2D检测(78年,107年]。
总之,有多个血巨细胞病毒的NK细胞操纵配体。UL18模拟mhc i分子利用的NK细胞抑制性受体,而UL40延长实际主机mhc i的抑制性信号分子。UL16保留NKG2D配基(云母和ULBP3除外),以防止激活,而UL142 downmodulates云母allele-dependent方式。所有的方法使用的免疫逃避巨细胞病毒更全面回顾引用(2,108年]。
3.2。KSHV
KSHV编码蛋白质,目标防止病毒抗原表达mhc i t淋巴球一样;血巨细胞病毒然而,不同的分子机制。KSHV K3和K5 E3泛素连接酶,泛素转移到蛋白质的胞质尾(70年,85年]。K5蛋白从细胞表面抗原和HLA-B内吞作用,目标虽然K3目标蛋白质抗原,B, C和E [85年- - - - - -87年]。不知道与HLA-G交互。
也像UL142巨细胞病毒,KSHV蛋白K5块云母的表面表达和MICB但无法表达下调云母* 008等位基因由于缺乏胞质尾和赖氨酸泛素网站(71年]。Ubiquitinated云母蛋白内源性感染细胞表面和留存在没有增加降解的胞质囊泡(71年]。K5-mediated downmodulation保护感染细胞从NK细胞的细胞毒性71年]。K5 downmodulates激活配体B7-2, AICL, ICAM-1类似的机制(71年,109年]。与急性溶菌性感染,慢性感染KSHV导致更高水平的mhc i,云母/ B、PVR、CD112表达式(110年]。类似于,血巨细胞病毒KSHV编码微miRK-12-7抑制MICB表达式(79年]。此外,KSHV报道感染NK细胞,导致downmodulation激活的协助和NKG2D NK细胞表面受体(110年]。
总而言之,KSHV都类似于巨细胞病毒,病毒编码蛋白downmodulating mhc i和云母/ B。KSHV蛋白质功能的机制从蛋白血巨细胞病毒发散,KSHV K3 K5 ubiquinate和促进目标蛋白的内吞作用,而UL142血巨细胞病毒和UL16防止蛋白质成熟和表面表达。类似于UL142血巨细胞病毒,KSHV K5 downmodulation云母的等位基因相关的。机械的基础是泛素的缺乏网站截断细胞质尾。迄今为止,没有证据表明KSHV机制影响ULBP或RAET配体的表达。KSHV更详细地综述了特异性免疫逃避(70年,111年]。
3.3。1型单纯疱疹病毒和2
1型单纯疱疹病毒的确切机制调节NK细胞抑制和激活配体比和KSHV血巨细胞病毒进行了研究。1型单纯疱疹和2 US12基因产物(感染细胞蛋白质47岁,ICP47) downmodulates mhc i表面从ER表达抑制mhc i运输63年,72年]。ICP47结合相关转运体(TAP)抗原呈递,从而抑制产生的抗原肽mhc i抗原加载和表达蛋白酶体降解,然后把从胞质ER腔(88年- - - - - -90年,112年]。细胞工程表达ICP47未能表达抗原肽(90年]。有趣的是,1型单纯疱疹病毒诱导表达某些HLA-G亚型而减少别人的表面表达(113年]。
的后果mhc i downmodulation NK细胞识别1型单纯疱疹病毒和HSV-2感染细胞是有争议的。研究使用抗体阻断吉珥和mhc i与外生ICP47表达式表明,通过吉珥mhc i抑制信号的保护特性呈现无效后感染1型单纯疱疹病毒(63年]。然而,一些研究利用ICP47删除1型单纯疱疹病毒重组和anti-KIR抗体表明NK细胞mhc i分子的抑制效果不够显著降低细胞毒性和病毒产品ICP47没有必要在诱导对NK细胞杀伤73年]。还有其他研究结果表明质变mhc i分子,如结合位点在HSV感染NK细胞形状呈现在我们面前,而不是分子的数量,可能导致NK识别和杀死114年]。
很少有研究1型单纯疱疹病毒的影响和HSV-2感染在NK细胞激活配体。实验利用基因1型单纯疱疹病毒重组删除所有IE除了ICP0能够诱导NK细胞诱导人类成纤维细胞的裂解。成纤维细胞表达ICP0产生相似的结果(73年]。感染这些重组还演示了一个upregulation不明的配体结合协助与细胞毒性依赖于他们的存在,但这只发生在低感染的多样性(月)。ICP0-independent机制被报道在更高的月(73年]。相比之下,研究HSV影响了NKG2D配基云母在海拉和U373细胞表面表达减少1型单纯疱疹病毒感染或HSV-2没有总蛋白质含量的差异72年]。有趣的是,这HSV-mediated downmodulation云母出现的全身和截断云母* 008等位基因编码的蛋白质。这明显是发散的无能和KSHV down-modulate截断云母血巨细胞病毒变体。Down-modulation云母的报道与PAA ICP0删除重组HSV但不阻止晚期基因表达,暗示这种现象是依赖于晚期基因表达(72年]。
这些研究表明1型单纯疱疹病毒和HSV-2采用早期和晚期基因调制NK激活配体,每个都有可能对病毒感染细胞不同的后果。ICP0足以引发NK细胞的细胞毒性低月通过upregulation NCR的配体,将有害的病毒生存。然而在通过其他机制高于ICP0导致感染细胞的敏感性。云母downmodulation证明是独立的ICP0表达可能是由于晚期基因产品。所提出的Schepis et al ., 1型单纯疱疹病毒可能导致感染细胞特别容易NK细胞杀死在感染早期由于ICP0 upregulation NCR配体时immunoevasion在感染[差别NKG2D配体和mhc i对这些72年]。虽然1型单纯疱疹病毒和HSV-2小分子核糖核酸已经记录,没有发现干扰NK细胞通路。
3.4。EBV
与前面描述的人类疱疹病毒,EBV与mhc i干扰的方法,防止病毒抗原的细胞毒性T细胞。在活跃的b细胞感染,EBV表达病毒同族体的白细胞介素- 10”(vIL-10) [91年)和BNLF2a lytic-phase病毒蛋白(92年,93年];都已报告下调丝锥的表达,进而减少表面mhc i。BILF1是一种蛋白质裂解EBV感染期间还表示,增加内吞作用/退化和减少胞外分泌/提供中介的mhc i (94年]。Downmodulation同形像的mhc i在EBV溶菌性感染,以及随后的减少抑制性绑定吉珥和CD94-NKG2A,导致对NK细胞死亡(敏感性增加115年]。的差别,而不是对这些激活配体来抵消这种抑制下降,同样的研究发现ULBP1和CD112表达的增加导致NK细胞的激活(115年]。唯一报道机制可能抵消这种间接NK细胞的激活是一个微rna (miR-BART2-5p)抑制MICB表达式(79年]。EBV可能干扰NKG2D激活通过down-modulation NKG2D受体本身通过indoleamine-2 3-dioxygenase代谢物,虽然功能后果尚未报道(116年]。KSHV相似,EBV感染NK细胞,造成的异常高表达抑制性受体CD94-NKG2A但吉珥的减弱表达(117年]。
3.5。hhv - 6和HHV-7
NK细胞的参与控制的hhv - 6和HHV-7感染是通过研究记录和IL-15增强细胞毒性[- 2118年- - - - - -120年]。然而,唯一记录HHV-7蛋白质参与配位调制U21 NK细胞,一种跨膜蛋白能够downmodulating mhc i和云母/ B。U21绑定和重定向mhc i贩卖溶酶体隔间最类似于mhc i血巨细胞病毒干扰蛋白质(96年- - - - - -98年]。对NK细胞杀伤的影响通过这种方法尚未建立。U21还结合ULBP1重定向到溶酶体,减少表面云母和MICB由一个未定义的机制,导致减少NK细胞的细胞毒性(74年]。hhv - 6 A和B变种的U21表达蛋白相似,它也为溶酶体结合mhc i重定向(95年),但对NK细胞的影响或影响激活配体的识别机制尚未建立。
3.6。带状疱疹
尽管NK细胞一直与带状疱疹感染的控制(121年- - - - - -123年),具体的交互通过NK细胞受体与感染细胞并没有被广泛地研究过了。带状疱疹会使mhc i通过病毒在感染细胞表面蛋白激酶ORF66,导致保留的mhc i分子高尔基(99年,One hundred.]。然而,任何功能的后果ORF66 NK细胞识别和杀死并没有被证实。同样,没有方法能干扰NK细胞激活配体已报告。
4所示。结论
人类疱疹病毒拥有多个逃避先天和适应性免疫反应的机制。摘要NK细胞受体、配体和病毒机制干扰提供了每个表1。多样性的主要兴趣点是NK细胞逃避机制受雇于人类疱疹病毒。除了机制共享1型单纯疱疹病毒和HSV-2极为相似,人类疱疹病毒已经进化出不同的颠覆免疫应答的机制。同样值得注意的是,这些immunoevasion机制不与疱疹病毒亚科群。例如,(betaherpesvirus)和血巨细胞病毒KSHV (gammaherpesvirus)微rna编码的目标MICB然而downmodulate云母通过不同的机制。NK细胞逃避机制是独特的人类疱疹病毒可能反映了选择压力中遇到各种领域被病毒感染。缺乏明确的机制的NK细胞immunoevasion给疱疹病毒(即。,HSV和带状疱疹)令人困惑。有证据确凿的持久性HSV患者NK细胞缺陷和NK细胞的重要性参与疾病的控制。继续研究可能揭示未知机制immunoevasion的α疱疹病毒。
人类疱疹病毒造成实质性的发病率和死亡率。1型单纯疱疹病毒被认为是病毒性脑炎最常见的原因之一,感染着死亡的重大风险(124年,125年]。EBV,,血巨细胞病毒和KSHV感染不仅有可能引起严重的症状在急性感染,而且血液或固体恶性肿瘤的发展126年,127年]。各种疱疹病毒还造成皮肤和眼部感染可能终生发病率(128年- - - - - -130年]。全面了解特定的病毒免疫逃避机制可能为开发更有效的治疗方法提供途径对人类疱疹病毒相关疾病。了解NK细胞逃避可以提高溶瘤细胞的疱疹病毒治疗癌症(131年- - - - - -133年]。了解病毒逃避免疫系统的能力也可能产生更好的临床预后标记和监测活动和潜伏性感染117年,134年]。继续研究这些机制的NK细胞逃避不仅会加深人类疱疹病毒的基本理解,但也可能成为最终减轻疾病负担和指导策略的持续感染在免疫功能低下的患者。
确认
作者要感谢博士燕西Gillespie输入本文的便利化。这份出版物是由国立卫生研究院P01-CA 071933 - 13 (k·a·卡萨迪和j . m . Markert) P20CA151129 (k·a·卡萨迪和j . m . Markert)、国家卫生研究院培训资助5 t32 NS048039 (d . c .加斯顿)和国家医学转化中心5 tl1 RR025775-04 (c i奥多姆)。