文摘
丙型肝炎病毒(HCV),慢性肝病的主要原因,肝硬化,肝细胞癌,是最常见的适应症为肝移植在美国。虽然每年感染的发病率下降了自1980年代以来,目前感染人口的老龄化将导致丙肝病毒增加负担。丙肝病毒是抗病毒药物易产生耐药性,尽管相当大的努力,理解病毒的有效的治疗方法,我们的知识是不完整的。综述抗丙肝病毒机制,传统的治疗和护理对丙型肝炎治疗的新标准。尽管这些新的治疗方法仍PEG-IFN -αribavirin-based,他们添加一个新FDA批准的直接抗病毒药物,telaprevir或boceprevir。这个新的“三联疗法”导致了更大的病毒治愈率,尽管治疗失败仍有可能。未来可能属于核苷/核苷酸类似物,非核苷依赖RNA的RNA聚合酶抑制剂,或还有抑制剂,治疗丙肝病毒可能最终平行的艾滋病毒。然而,研究不仅应该把焦点放在有效的治疗方法,而且对丙肝病毒疫苗的发展,因为这可能是最具成本效益的方法,消除这种疾病。
1。作品简介:丙型肝炎的负担
丙型肝炎病毒(HCV)是一种慢性肝病的主要原因,肝硬化,肝细胞癌,以及最常见的显示肝移植在美国。一年一度的感染的发病率在美国已从每年约有230000例在1980年代在2007年估计有17000例(1,2]。这种下降在很大程度上归因于注射做法的变革,出于关心人类免疫缺陷病毒(HIV)的风险(3]。大约有320万人有慢性丙肝病毒感染在美国;然而,慢性感染人的水库仍估计大约2.35%,代表全世界大约有1.6亿感染者[4]。目前感染人口的老龄化将导致增加的负担丙型肝炎在未来十年(5]。在那段时期,估计与丙肝肝硬化病例数增加31%,肝细胞癌(HCC)情况下估计增加大约50% (5]。丙型肝炎流行的估计范围从< 0.5%,非常低的流行国家(例如,北欧国家)惊人的利率大约20%的高流行地区,包括城市中心和在埃及尼罗河三角洲(6]。
2。丙肝病毒
丙肝病毒,乙型肝炎病毒(HBV)和艾滋病毒,抗病毒药物易产生耐药性。病毒病毒粒子动力学包括日常生产1012半衰期为2 - 3小时免费的病毒粒子,减少细胞内的病毒粒子。它有一个非常快速的突变率,2容易出错的病毒聚合酶缺乏校对,没有重叠的阅读框架,使它容易发展阻力。然而,考虑到中度感染细胞营业额和没有病毒的水库,换句话说,缺乏宿主基因组整合或游离的持久性在感染细胞(7),丙肝病毒根除的全部潜力。
丙型肝炎是黄病毒(黄热病是原型)属Hepacivirus。丙肝病毒粒子由一个核心的遗传物质(RNA),被一个二十面体保护壳的蛋白质,并进一步包裹在脂质信封。两个病毒包膜糖蛋白,E1和E2,嵌入在脂质信封8]。病毒粒子直径大约是30 - 60 nm。9600个碱基的基因组编码十蛋白质,虽然丙肝病毒隔离来自世界不同地区的不同长度(9]。RNA 5′和3′末端的不是翻译成蛋白质(UTR)但是很重要的翻译和复制的病毒RNA。5′UTR有核糖体结合位点(10](IRES-Internal核糖体进入站点)开始的翻译很长蛋白质包含大约3000个氨基酸(多元蛋白质)。后来大型多蛋白细胞和病毒蛋白酶切成10小宿主细胞内的蛋白质,使病毒复制或组装成成熟病毒颗粒(11]。
结构蛋白由丙型肝炎病毒核心蛋白E1和E2、而非结构蛋白包括NS2, NS4, NS4A, NS4B NS5A, NS5B。
核心蛋白有191个氨基酸,可以分为三个领域基于疏水性:域1主要包含基本与两个短的疏水区域残留;域2是更少的基本和更多的疏水性及其糖基p21的尽头;域3是高度疏水性和充当E1包膜蛋白的信号序列。两个信封(E1和E2)高度糖基化的蛋白质和细胞重要的条目。E1作为融合子单元和E2作为受体结合蛋白。
NS2蛋白是一个研讨会公斤道尔顿(kDa)跨膜蛋白与蛋白酶活性。
NS3 67 kDa蛋白质与丝氨酸蛋白酶活性氨基末端和NTPase / c端尽头解旋酶的活动。位于内质网,形成一个与NS4A heterodimeric复杂,54个氨基酸膜蛋白作为代数余子式的蛋白酶。
NS4B很小(kDa 27日)疏水膜蛋白与4跨膜域积分。像NS3一样,它坐落在内质网和中发挥着重要作用招募其他病毒蛋白质。它引起形态内质网形成结构的变化称为“膜网络。“NS5A亲水磷蛋白质,在病毒复制中起着重要作用,调制的细胞信号通路,以及干扰素反应。NS5B蛋白(65 kDa)是病毒依赖RNA的RNA聚合酶。
尽管相当大的努力理解病毒的基本结构和功能,以及这种理解的重要性为抗病毒治疗的发展,我们的知识是远远不够完整的。丙肝病毒进入肝细胞的确切机制尚未完全了解。可能发生潜在通路进入宿主细胞通过复杂的病毒粒子之间的相互作用和细胞表面分子,如研究、低密度脂蛋白受体SR-BI, DC-SIGN, Claudin-1, Occludin [12,13),并最终通过受体介导的内吞作用。与细胞膜融合病毒粒子的信封提供细胞质的核衣壳。decapsidation之后,翻译的病毒基因组发生在细胞质中,导致前体多元蛋白质的生产,然后裂解细胞和病毒蛋白酶为三个结构(virion-associated)和7个非结构化(NS)蛋白质如前所述。通过NS蛋白质,RNA复制的病毒基因组高度复杂,这是重新安排细胞质膜。通过病毒RNA复制发生依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp) NS5B,产生一个负链RNA中间。负链RNA作为模板的生产新的积极的链病毒基因组。新的基因组可以翻译,进一步复制或打包在新的病毒颗粒。新的病毒粒子被认为芽分泌通路,并在细胞表面释放。从肝细胞释放可能涉及的低密度脂蛋白分泌途径(14]。
3所示。丙肝病毒抗干扰素的作用和机制α和利巴韦林
丙肝病毒存在的混合种群遗传学上截然不同的但在每个病人密切相关的病毒粒子,包括潜在耐药变异存在启动抗病毒治疗时,因此授予准物种分布。然而,鉴于其intracytoplasmatic复制和缺乏在细胞核内的复制,没有已知的潜在细胞内持久性(15,16]。耐药变异通常显示减少“复制健身”,与目前的技术无法觉察的,之前并没有得到太多的关注发展新的抗病毒药物直接作用(DAAs) [17,18]。更敏感的技术,如超深焦磷酸测序已经被用来治疗之前确定耐药变异,但这些都不是经常使用在目前的临床实践19- - - - - -21]。强有力的抗病毒疗法消除敏感的菌株,而耐药变异发现并可以扩展。多年来,推荐的标准治疗治疗慢性丙肝病毒仍聚乙二醇α干扰素(IFN -的组合α)和利巴韦林;然而,无论是药物对病毒的压力。换句话说,治疗失败并不是因为选择干扰素-α或ribavirin-resistant变异,但更可能发生由于固有的宿主因素(如存在的某些单核苷酸多态性(snp)上游IL-28B轨迹与SVR的速度),不恰当的药物治疗方案和病毒因素。干扰素细胞蛋白能诱导靶细胞抗病毒状态,以及细胞因子分泌,招聘的免疫细胞,细胞分化。他们的新陈代谢和机制(最近审阅的22]。
后立即注射干扰素-α结合受体存在于各种细胞包括肝细胞,引发一系列胞内反应,激活IFN-inducible基因(isg)。这些基因的产品负责干扰素-α介导的抗病毒效果,通过两种机制来实现。一个是感应nonvirus-specific复制抑制感染细胞。干扰素-α被发现在体外直接抑制丙肝病毒复制subgenomic复制子(一种合成复制系统使用丙肝病毒非结构蛋白在不同细胞系)(23]。第二个机制包括免疫调节效应,增强宿主的抗病毒免疫反应,从而清除感染的细胞(22]。抗病毒的感应状态可能会扩展到未感染的细胞,从而减少,他们将被感染的机会。在干扰素-之间的交互α受体,产生很多复杂的影响,包括感应我类主要组织相容性复合体(MHC I)抗原表达、激活巨噬细胞、自然杀伤细胞和T淋巴细胞,主要生产辅助1 (Th1)细胞,和减少生产T helper-2 Th2细胞。PEG-IFN -α也与细胞因子如CCL趋化因子和肿瘤坏死因子(TNF)α。可溶性肿瘤坏死因子-α受体(sTNF-R),通过激活中性粒细胞释放,血单核细胞,成纤维细胞(24,25在反应介质,如干扰素、肿瘤坏死因子-α本身(25- - - - - -28),保留其循环TNF -结合的能力α并在调节它的活动是很重要的。这些sTNF-R可能导致干扰素的抗炎作用α。所有的这些影响表明,干扰素-α只是加速了宿主的免疫反应,但没有研究清楚地证明它。
HCV基因型1和4是内在抗干扰素-α基因型2和3。更重要的是,对干扰素敏感-α在每个基因型不同而不同。因此,清除病人感染细胞的干扰素反应慢得多发生在基因型1和4比2和3 (29日,30.]。这些差异的机制尚未被定义。IFN-induced的结合蛋白质和途径负责诱导一个抗病毒状态还没有完全映射,虽然提出了各种感受器包括2′5′oligoadenylate合成酶(2′5′美洲国家组织)系统、Mx蛋白质,double-strand-RNA-dependent蛋白激酶(PKR),以及其他,更少的特征/未知IFN-induced细胞内途径(22]。
利巴韦林是进行细胞内磷酸化合成鸟苷模拟,最终产品,利巴韦林三磷酸,负责利巴韦林的效果。在活的有机体内,利巴韦林温和(< 0.5日志减少HCV RNA)和瞬态抑制作用的只有2 - 3天时间在丙肝病毒复制,这是只有约50%的病人(31日]。这些影响与看到的是一致的在体外研究,谦虚的影响可能与药物的微弱的抑制作用依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp) [32]。幸运的是,这种效果太弱和瞬态占选择病毒耐利巴韦林。尽管它显然弱抗病毒效果,利巴韦林治疗丙肝仍然是必要的,因为它似乎加速感染细胞的间隙通过未知的机制,防止病毒突破治疗期间,和治疗后复发,患者干扰素-α(33]。研究表明,利巴韦林是RNA诱变剂,造成损失的病毒通过致命的“适应性”核苷积累在复制(34虽然没有过多的诱变)指出,在利巴韦林治疗丙肝病毒感染(35,36]。利巴韦林,很像干扰素-α具有免疫调节作用,包括优先推动相对于Th2免疫系统产生更多的Th1细胞(37]。一些报道表明,利巴韦林还可以增强细胞内干扰素-α反应,通过未知的机制(38]。
4所示。丙肝病毒清除
据唐et al .,干扰素-α对干扰素α受体(IFNAR) [39)和干扰素刺激基因的快速激活干扰素α后(研究小组)政府(40)可以解释干扰素——的影响α作为一个强有力的免疫刺激剂的先天反应后的头几个小时和一个适应性反应,第四周。(41]。的学位ISG-induced先天反应可能导致丙肝病毒复制的快速下降(以减少HCV-RNA水平),,如果足够重要,原因非常明显的CD4和CD8响应(自适应改变先天的免疫反应)。临床上,这种现象定义了一组的病人被称为快速反应(HCV RNA血清学的消极通过周4的治疗)和区分他们从那么激烈的早期患者减少病毒载量,称为慢反应者。
达到持续病毒学应答(SVR)在血液中没有检测到病毒后六个月完成治疗和预测无限期地消除丙肝病毒的可能性为99%,许多专家认为这是相当于治疗丙肝病毒。几个事件需要协同工作以达到SVR,包括(1)成功地实现快速通过关闭病毒复制第一阶段影响,(2)能有效地抑制病毒载量在治疗,和(3)诱导固体和持续的第二阶段效应(42]。
假设,第二阶段是由宿主的适应性免疫反应持续抑制病毒生产的上下文中,而恢复先天免疫反应的病毒抑制导致残余hcv感染细胞的间隙(43]。
两种干扰素-α和直接抗病毒药物(DAAs)非常有效的抗病毒能力,产生很强的第一阶段应答。利巴韦林需要防止病毒突破治疗期间和治疗后复发,患者对干扰素的抗病毒效果α(33),它似乎增强任何剩余的间隙感染细胞,通过未知的机制,在患者干扰素-α结合利巴韦林或者当两人结合DAAs [44]。因此,除了通过管理实现有力的第一阶段影响干扰素-α按实际使用量付费,使用利巴韦林和可能产生类似的有力的第一阶段以及逐渐激烈的第二阶段,加上长期治疗可以确保治愈。没有足够的治疗时间,促进第二阶段的效果,直到所有被感染的细胞被清除,丙肝病毒复制后不久将恢复治疗完成,患者将会复发。
5。丙肝病毒抵抗特定病毒抑制剂(直接抗病毒药物[DAAs])
丙肝病毒很容易抵抗特定抗病毒抑制剂的发展由于病毒的准物种自然,它的快速动态,双出错RdRp [15),所有导致耐药突变体的开发和/或持久性。已经提出,所有单身nucleotide-mutant突变病毒耐药病毒和所有组合的double-nucleotide先前存在在大多数病人治疗前(45]。
基于经验与艾滋病毒和抗逆转录病毒疗法(cART)相结合,似乎长期管理特定的病毒变种病毒抑制剂会导致形成携带氨基酸替换,改变原来的药物靶标,因此,减少由于药物的治疗效果。类似的替换出现在一个先在的病毒数量可能也会允许这些病毒继续药物治疗期间复制在显著水平。这种现象可能允许进一步突变积累,因此传授部分耐药模式。此外,补偿性突变可能恢复病毒复制能力在预处理阶段(46]。电阻与模式相关联,氨基酸替换带来高水平的没有减少耐药性病毒健身存在的药物。抗力移转药物针对同一地点/函数之间发生在体外和在活的有机体内似乎是由氨基酸替换,赋予药物敏感性降低。病毒复制的能力无论存在与否的药物治疗的影响巨大,因为它会导致病毒人口的进一步发展。理论上,进一步发展会导致一个更健康,耐药病毒可能留在一个病人的人口,即使没有药物的压力。这进一步进化应该由迅速停止抗病毒药物可预防当病人确诊丙肝病毒RNA水平增加而坚持治疗,这意味着发展的阻力。这是极其重要的临床医生坚持“徒劳的规则,”下面的定义,限制病毒抗性的发展。
可以测量电阻在体外和体内。在体外,电阻测量在胞外酶化验所需要的药物浓度抑制病毒复制。有效浓度(EC)定义了药物浓度抑制病毒复制所必需的50%或90% (E50或E90)。不敏感(因此更耐)病毒需要更多的药物被抑制,因此与E50或E90的增加有关。没有共识程度的增加需要得出一个给定的具有抗药性的氨基酸替换。此外,结果在体外必须谨慎地解释在临床环境因为一些低级抵抗体外病毒变种可能比变异更激进的体内与更高级别的电阻(47]。体内,抵抗是受遗传因素的影响,病毒的健身,和药物暴露和衡量病毒载量在治疗。最好的行列式复制在活的有机体内似乎是健身的耐药变异48)作为一个不适合病毒临床并没有那么重要的地位,尽管它是高度耐药,但钳工病毒与较低的抵抗力。病毒的健康意味着病毒变异的相对能力复制在给定的环境中。电阻突变经常妥协病毒功能,从而降低病毒健康无毒环境中相对于野生型病毒。
丙肝病毒的遗传障碍相对较低的发展阻力NS3/4A蛋白酶抑制剂。遗传障碍指核苷酸变化所需的数量和类型病毒获得临床抗一个抗病毒因子(45]。阻力低遗传障碍意味着一个替换可以带来高电阻,而高遗传障碍阻力意味着至少3要求替换带来阻力。蛋白酶抑制剂可以选择耐药变异在体外根据存在或发展的氨基酸替换。这些替换似乎靠近NS3蛋白酶催化三和弦。这些突变体变异呈现蛋白酶抑制剂无法阻止病毒多蛋白处理,因此,允许继续代成熟的病毒蛋白质即使在这类药物的存在(49- - - - - -57]。
Boceprevir和telaprevir是两个最近开发NS3/4A蛋白酶抑制剂药物。
Boceprevir——和telaprevir-based三重疗法是治疗慢性丙型肝炎的批准,在结合α干扰素和利巴韦林,在美国和欧洲,他们在哪里销售品牌Victrelis下Incivek (Incivo在欧洲),分别。这些药物在丙肝治疗开辟了一个新时代。他们也说明很好抵抗的重要性。他们分享重要的抗力移转在体外,与任何给定替换产生不同程度的耐药性两种药物(52]。大多数可用数据来源于研究患者进行telaprevir(可逆、选择性、口头丙肝病毒的生物可利用抑制剂NS3/4A丝氨酸蛋白酶)结合使用干扰素和利巴韦林。基于药物存在于血清水平,telaprevir能够选择耐药病毒种群在几天或几周。最耐但至少符合变体(替换在156位置)选择早期治疗期间,虽然后来他们很快就取代了钳工变异带替换在不同职位包括155,36到155年,36,156突破的时候58,59]。
5.1。三联疗法与Telaprevir
在基线,主要抗telaprevir变异患者HCV基因型1 (R155K V36M)被以人群为基础的测序检测在0.6 - -1.2%。基因型1 b,变异赋予抵抗telaprevir (T54A V36A, A156T)要么是发现不了的,或可检测的患者中所占的比例很小(0.07%,A156S V36M T54S)和2.1% (60]。
治疗病毒学失败率,定义为无用规则已经遇到了(下面定义“无用规则”纸),发现丙肝病毒不同亚型1 a和1 b和之前也依赖于治疗状态的病人。在首次治疗患者中,病毒学失败是观察到10%的患者与丙肝病毒亚型1和3%的患者丙肝病毒亚型1 b。nonresponders在先前的治疗,在治疗病毒失败率是38%,又发现1亚型患者高于1亚型b。最后,在治疗病毒之前治疗失败率relapsers很低(10%61年,62年]。
人口和克隆的氨基酸分析丙肝病毒物种从病人开发抗蛋白酶抑制剂表明耐药病毒种群消失在时间,作为telaprevir画报》的后续研究。HCV基因型1,中位数时间失去耐药变异V36M和R155K大约是6和10个月,分别,而所需的两种突变损失大约13个月。亚型1 b丙肝病毒,患者耐药变异的平均半衰期短在3个月的常见变异T54A, V36A, A156T和9个月很少发生A156S变体(63年]。额外的长期跟踪,持续时间的中位数29个月(范围,7到49个月)治疗失败后,不再显示,耐药变异在85%的患者中发现,又耐药变异的消失率依赖于特定的突变(s)(表1)[64年]。
5.2。三联疗法与Boceprevir
在基线,主要观察抗boceprevir变异患者HCV基因型1包括V36M T54S, R155K,从典型的不同基因型1 b电阻剖面,T54A, V55A, A156S, I / V170A,发生整体低频率(65年]。与telaprevir一样,病毒耐药性在基线和发展更频繁更常见亚型1比1 b亚型1丙肝病毒遗传障碍较低阻力。因此,对于最常见的电阻变体,R155K,只有1核苷酸交换需要1亚型丙肝病毒耐药性,而2交流需要生成相同的电阻对丙肝病毒亚型1 b。相反,表型耐药分析丙肝病毒复制子(50,52,53,66年]表明resistance-associated变异亚型患者中发现1 b丙肝病毒获得更大程度的抵抗,5 - 16倍损失的敏感性boceprevir,比1亚型患者中发现,只有2 - 4倍损失的敏感性。
当前数据确认整体持续病毒学应答(SVR)率较低的患者感染丙肝病毒亚型1(53%,64%)比感染丙肝病毒亚型1 b(66%到73%),又可能由于降低1亚型的基因障碍阻力。实现的可能性SVR基因型1之前治疗nonresponders与boceprevir 60%左右(结合聚乙二醇干扰素和利巴韦林)的治疗失败率40%,相当于teleprevir。对于首次治疗患者,SVR与boceprevir联合治疗率达到70 - 75%,病毒学失败率为20% - -25%。relapsers, SVR达到75%,从而赋予一个治疗病毒失败率为25% (67年- - - - - -70年]。
长期随访数据resistance-associated变体non-SVR患者在治疗中选择显示,只有约20%的患者仍有耐药变异被基于测序在7月6日至14日跟踪(71年]。消失的不同抗NS3蛋白酶突变是变量,如表所示1。
6。在三联疗法治疗失败和临床意义
电阻不是一个“全部或没有的现象。“临床重大阻力通常是与一个“逃脱”模式(72年),病毒复制很快就恢复到预处理水平而氨基酸替换带来高水平的耐药性而不损害健康的药物。如果病毒不是很适合,病毒复制过程会渐渐地恢复(46,73年- - - - - -75年]。如果药物耐药发生的临床水平不足以抑制病毒复制,和高度耐药病毒可能需要药物抑制其复制水平很高,这可能无法实现在可接受的安全参数。此外,必须保持足够的药物槽水平随着时间的推移,实现长期病毒抑制。抗病毒功效在活的有机体内可能保持稳定在低水平耐药变异复制和/或如果药物保留部分功效。丙肝病毒治疗失败已报告的各种模式,包括病毒nonresponse(持久丙肝病毒RNA积极性治疗),治疗病毒突破,病毒复发治疗后完成。在兼容的患者中,未能回复三联疗法大多是来自缺乏应对干扰素α和利巴韦林,顺向选择事先存在固有的耐DAAs病毒物种。相反,经常缺乏患者治疗失败的结果新创一代病毒突变体抵抗DAAs。这一现象被认为占大多数情况下病毒突破和复发。
如上所述,首次治疗病人的失败率是20% - -30%三联疗法。在以前治疗的病人,失败率高达50% - -60%。持久性病毒耐药性的发展在一定程度上取决于几个主机和治疗相关的变量(61年,62年,69年,70年]。失败率较高的人群中不利于患者的遗传背景(IL-28表型CT或TT),包括非裔美国人的人口,nonresponders前治疗,艾滋病毒——或者HBV-coinfected病人,post-liver-transplant病人,不合规的患者和晚期肝纤维化或肝硬化患者。多项研究,包括SPRINT 1 -和2,RESPOND-2,证明,意识到,并推进67年,68年,76年- - - - - -79年]表明最终的治疗效果与包含DAAs非常依赖病毒反应的程度在与干扰素治疗——的第一道菜α和利巴韦林,变量可能反映了基因的宿主因素如IL-28B基因型。
某些单核苷酸多态性(snp)上游的IL-28B轨迹与患者的SVR PEG-IFN -α和利巴韦林,最近的数据显示一个类似的,虽然少了很多矛盾的相关性与三联疗法治疗的患者(表2)。
由于耐药突变体的有关数据对开发和持久性和治疗临床阻力(数据回顾了本文前面),策略应该用来预测三联疗法失败早期通过监测病毒动力学。治疗“无用规则”存在,应该严格遵循。这些规则定义条件,如果满足,要求立即停止治疗,根据病毒动力学。未能遵循这些规则可能导致更加健康的发展和坚持耐药病毒,的存在,反过来,可能危及病人的未来应对新的抗病毒治疗的机会。Telaprevir, PEG-IFN -α和利巴韦林的剂量750毫克每8小时前12周的治疗。如果丙肝病毒RNA等于或大于1000国际单位/毫升周4到12,病毒学失败发生和三联疗法应立即停止。如果病毒检测到任何程度在24周,双重治疗也应该停止在这一点上,作为实现SVR的可能性非常低。当使用boceprevir时,算法不同,治疗包括四周时间内PEG-INF -α和利巴韦林双重疗法,也被称为“铅”时期,紧随其后的是三联疗法的800毫克每八小时boceprevir变量一段时间;PEG-IFN -α和利巴韦林治疗将持续到完成。病毒载量等于或大于100国际单位/毫升第12周相当于病毒学失败,和这三个药物应该停止,避免阻力。另外,任何检测到病毒载量在24周又意味着又缺乏反应,和治疗应该终止。
失败的三联疗法提出了担心可能的不良后果为肝脏疾病本身和应对未来DAA-based治疗的潜力。丙肝病毒复制的速度最终返回治疗失败后的预处理阶段。因此,这种疾病似乎恢复发展为肝硬化速度相同的预处理。丙肝病毒不是一个细胞病变,大部分的肝细胞损害是由于宿主的免疫系统针对持续感染的肝细胞。未来治疗的影响,可以假设如果蛋白酶inhibitor-resistant病毒,已获得了更大的健身与DAA治疗期间的人口仍然占主导地位的病毒在一个主机,再处理时,使用药物与抗力移转telaprevir和boceprevir不会将工作。失败三联疗法应该建议患者正在开发许多新丙肝病毒药物,可能出现在几年研究协议外,但它尚未定义这些患者是否合适人选再处理这些药物。这些病人必须继续是临床监测疾病进展的迹象。
7所示。结论
新标准的保健治疗基因1型丙型肝炎感染的病人现在可以,首次治疗的病人和treatment-experienced病人。这种治疗仍PEG-IFN -α和ribavirin-based但telaprevir或boceprevir补充道,蛋白酶抑制剂,成为第一个DAA药物专门针对丙肝病毒NS3/4A蛋白酶,五月被FDA批准,2011年。这个新的“三联疗法”使病人达到显著病毒治疗比之前的更大的利率,但治疗失败仍有可能。未能实现病毒治愈这种方案最可能的结果来自于低病毒抵抗蛋白酶抑制剂基因障碍,允许新创形成耐药病毒突变体,叠加在聚乙二醇干扰素-弱主机响应α允许存在的耐药病毒出席基线。肝脏疾病的治疗失败将允许继续发展,可能会影响参加和/或响应DAAs在发展到下一行。未来可能属于代理如核苷/核苷酸类似物,nonnucleoside依赖RNA的RNA聚合酶抑制剂,或还有抑制剂,和丙型肝炎的治疗最终可能并行的艾滋病毒在不久的将来,使用各种组合的“毒品鸡尾酒。”
需要一个有力的宿主反应干扰素为了实现病毒与当前的疗法,治疗和患者未能实现这样的反应,或不能容忍IFN-related副作用,使得很多研究人员开发新药提供一个IFN-free治疗方案。IFN-free方案不再是梦想,而是现实,可在诊所在接下来的5年。这些方案可能也将RBV-free。psi - 7977,现在gs - 7977,一个强有力的尿苷核苷酸模拟在第三阶段发展,展示了SVR率> 90%质子试验,在那里与PEG /各类单体结合使用来治疗患者感染丙肝病毒GT1,和电子试验SVR率达到100%时用来治疗患者感染丙肝病毒GT2/3 interferon-free方案只使用psi - 7977 /各类单体。这些高svr归因于psi - 7977的抗病毒能力,缺乏可检测先前存在的抗丙肝病毒变异,和良好的安全性和耐受性方面更好82年]。两个实验的另一个12周,interferon-free组合,每天换一次药(abt - 450,丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂需要血液水平提高与HIV蛋白酶抑制剂Norvir,和abt - 072,丙肝病毒nonnucleoside聚合酶抑制剂)联合利巴韦林实现SVR在91%之一首次治疗12周接受者与HCV基因型1和一个IL-28B CC基因型,根据试点试验数据,提出了4月19日,在第47届年度会议的欧洲肝脏研究协会(EASL)在巴塞罗那(83年]。研究员EASL从副驾驶试验,给出了数据一个interferon-free临床试验结合利巴韦林,Norvir-boosted abt - 450和abt - 333(每天HCV非核苷酸聚合酶抑制剂)在第一time-treatment接受者与HCV基因型1零反应者。abt - 450和abt - 333保持丙型肝炎病毒完成治疗后12周检测不到的水平超过90%的初次治疗者和47%的治疗经验丰富的人84年]。拥有更多、更有效的治疗不应该,然而,减少我们的努力开发丙型肝炎疫苗,由于治疗费用持续增加,目前代理继续携带潜在的严重的副作用,而且治愈率仍然达不到100%的理想目标。