守恒的地区结构多样性,正如DRY-Motif在病毒7 tm Receptors-A进化压力的结果?

文摘

一些疱疹,痘病毒捕获从宿主和修改这些趋化因子受体自身利益。人类和病毒趋化因子受体属于A类7跨膜受体(TM)的特点是几个结构性主题像DRY-motif TM3和c端尾巴。DRY-motif,精氨酸残基有重要作用的直接参与G蛋白耦合。病毒受体中有趣的是,有一个更大的多样性相比,DRY-motif内生受体同源。c端受体尾巴构成另一个监管区域,通过一系列磷酸化网站参与信号、脱敏、内化。也该地区更多的变量中病毒编码7 tm受体相比,人类的类受体。综述我们将把重点放在这两个结构主题和讨论他们的角色在病毒7 tm受体信号与内生同行相比。

1。介绍

七个跨膜受体(7 tm)构成的最大总科膜蛋白和功能作为胞内胞外信号的重要介质响应。内源性配体的化学多样性是巨大的,从小型简单的化学实体像光子一样,离子和核苷酸,更复杂的小配体如类和缩氨酸,和更大的蛋白质、糖蛋白、脂质。7 tm受体分为五类的类或rhodopsin-like受体是控制类(1]。受体的特点是七membrane-spanning螺旋线以及G蛋白耦合;因此,名字是G蛋白耦合受体(GPCRs)。(在本文,我们将使用术语7 tm受体而不是GPCRs这些受体信号槽non-G protein-dependent通路β-arrestin-mediated信号(2]。)信号通过G蛋白导致7 tm受体,例如,抑制(G_αi)或激活(G_αs)的腺苷酸环化酶和营地生产、激活与三磷酸肌醇磷脂酶C的营业额(G_αq),或者激活RhoGEF (G_α12/13)根据G蛋白受体激活(3]。此外,克_βγ亚基也参与信号和7 tm受体也通过G蛋白质信号通路如map激酶activation-mediated-arrestins [4]。

尽管结构多样性的内生7 tm受体受体激动剂,构象发生变化,在受体激活整体被认为是相同的。因此,正如过去20年的生物化学和生物物理的研究显示,TM6,和在小程度上TM7 TM3,进行构象重排在受体激活(5,6]。围绕着高度保守的脯氨酸在TM6(职位VI: 15或6.50)TM6被认为在太空执行运动结果从而允许创建绑定的G蛋白和细胞内的信号转导分子-arrestins [7]。螺旋(氨基酸的编号是根据两个编号系统:提供通用编号系统建议的施瓦兹(8),其次是Ballesteros的编号系统,温斯坦(9))已经提出了几个7 tm受体的晶体结构在过去的十年中由牛视紫红质结构(10]其次是肾上腺素能受体11- - - - - -15)、腺苷酸受体(16- - - - - -18),额外的视紫红质变异(19- - - - - -21),毒蕈碱的受体,22,23和其他几个人24- - - - - -26)包括趋化因子受体CXCR4 (27]。近年来,不仅不活跃的晶体结构,而且还积极7 tm受体,已确定。因此,在agonist-bound2-adrenergic受体的相对较大的重排低段TM6观察,相比,相应的活性结构(13- - - - - -15]。这种结构特征也观察到的视蛋白的晶体结构在复杂与G蛋白肽片段在比较黑暗状态视紫红质(21,28]。七个跨膜的整体安排螺旋描绘的主要绑定的口袋里,大多数研究在搜索功能重要的残留都集中在氨基酸主要面对这种绑定口袋(TM3分隔,TM4, TM5, TM6,和部分TM7)。这是有很好的理由,因为大多数小分子配体与残留在这个口袋里(11,12,29日]。此外,大多数守恒的微型开关功能的重要性也面临的主要绑定的口袋里。这包括ArgIII: 26(3.50),这是守恒的一部分DRY-motif TM3, rotameric切换开关TrpVI: 13(6.48),这是在TMVI CWxP-motif的一部分,和TyrVII: 20(7.53),这是一部分的NPxxY-motif TMVII-all受体激活过程中起着至关重要的作用[30.,31日]。然而,还残留在该地区由TM1分隔,TM2、TM3, TM7(所谓的次要绑定口袋)函数作为监管开关或主要配体锚点(32- - - - - -34]。

DRY-motif是最保守的图案在上面提到的微型开关(数字2(一个)和2 (c))[21,30.),可以直接与G蛋白在最近的水晶的结构β与G 2-adrenergic受体在复杂_αs-subunit-a水晶,显示实际的信号复杂,发现的重要性DRY-motif和NPxxY-motif受体激活(14,35]。虽然整体G蛋白和受体之间的相互作用主要是疏水跨膜内核心,ArgIII: 26(3.50)是夹在G蛋白的酪氨酸和TyrVI: 20 NPxxY-motif(7.53),突出两个主题的一致行动的重要性(14,35]。

带正电的ArgIII: 26(3.50)提出了参与其他构象限制的重要受体激活。因此,一个灭活盐桥(所谓的离子锁)建议参数和另一个之间的守恒的残渣,酸性GluVI: -05(6.30)在细胞内循环3 (ICL3) [36]。这在受体激活离子的锁坏了TyrVI: 20(7.53)旋转向螺旋束见视紫红质[的活跃的晶体结构21)和β2-adrenergic受体不可逆转地绑定到一个受体激动剂(37由nanobody[]或稳定13]。然而,随着GluVI: -05(6.30)只是保存在25%的类受体(14,35),并没有出现在任何的趋化因子受体38),不活跃的受体的分子相互作用参与构象限制州和ArgIII: 26(3.50)必须不同受体没有GluVI: -05 (6.30)。最后,DRY-motif与ICL2受体的相互作用,从而获得稳定的位置这个循环的能力与G蛋白的疏水口袋互动和直接连接高度保守的DRY-motif受体/ G蛋白相互作用[14]。

Anotherimportant地区受体活性的胞内c端尾它包含7 tm受体磷酸化网站和其他监管所需识别图案脱敏G protein-coupled受体激酶(GRKs),-arrestin招聘和信号、内化和受体回收,和其他信号调控的手段39]。这两个受体图案将当前审查的重点,我们将比较结构和功能性质,程度的保护,和功能多样性之间的两个主题类7 tm受体由病毒和从内部编码编码7 tm受体。大多数的病毒编码7 tm属于趋化因子受体亚科(40]因此额外关注将指向病毒分子趋化因子系统中的盗版和内生趋化因子受体。

2。趋化因子系统

趋化因子系统起着重要的作用在人类免疫防御病原体如病毒自趋化因子趋化细胞因子(略)也参与白细胞游走在炎症和控制激活和分化淋巴细胞(41,42]。趋化因子受体属于类7 tm受体和构成最大的亚科在这一群体中有19个不同的内生趋化因子受体和50趋化因子配体(43]。趋化因子分为四个亚科根据残留物的存在与否通常四个保守的半胱氨酸:前两个之间的科学家(CXCL1-16)和CC (CCL1-28)趋化因子随着CX3C (CX3CL1)和我(XCL1)趋化因子(44,45]。科学家的趋化因子进一步划分是基于一个ELR-motif CXC-motif之前。(以下“小说”系统使用趋化因子命名(44])ELR科学家趋化因子诱导在急性和慢性炎症,主要发挥血管生成作用,吸引中性粒细胞而non-ELR科学家对淋巴细胞趋化因子发挥他们的影响和更持续表达以及angiostatic或angiomodulatory [46,47]。趋化因子受体同样分成四组按照他们喜欢的配体的分类(44,48]。趋化因子和受体之间的相互作用的范围从高选择性大滥交;虽然不是cross-interacting与其他亚科。内生趋化因子受体的主要信号通路是通过G_αi导致钙释放和趋化作用[49]。

3所示。病毒编码7 tm受体

考虑到趋化因子在免疫系统中的作用也就不足为奇了几个病毒,通过宿主基因的分子盗版行为,编码趋化因子和趋化因子受体基因组。它主要是大痘病毒和β- - -γ疱疹病毒编码的趋化因子受体和配体(50),然而也HIV逆转录病毒利用内生趋化因子系统通过使用两个趋化因子受体CCR5和趋化因子受体CXCR4单元格条目辅助因子与CD4细胞在感染和传播(42,51]。也病毒CC (CX3C)趋化因子受体相同器官US28(下面将进一步描述)编码(人类巨细胞病毒)已经被视作血巨细胞病毒HIV单元格条目辅助因子(52]。绝大多数病毒受体的结构特点与内生趋化因子受体尽管有序列标识这些只有25 - 59%42]。然而,与内生趋化因子受体相比,病毒受体表现出巨大的差异在他们的信号与本构活动能力以及配体特异性是典型的病毒受体,与内生趋化因子受体(53- - - - - -57]。本构活动也发生在内源性non-chemokine受体,如几受体(58];然而越来越多的事例说明,自然发生的范围持续激活突变与疾病或紧密相关的一个特定的表型(58]。这包括突变肾上腺受体(受体;与黑变病,59])中的(肥胖、60]),饥饿激素受体(身材矮小,61年])和视紫红质(色素性视网膜炎,62年])。

此外,除了持续活跃,病毒受体信号杂乱地通过许多途径,而主要G_αi耦合的内生趋化因子受体(41,47]。比如ORF74(74年开放阅读框)7 tm受体由HHV8编码(人类疱疹病毒8)同事与G_αi和G_αq(63年)通过地图以及信号激酶(64年导致许多转录因子的激活,细胞增殖和转换,VEGF分泌和血管生成64年- - - - - -68年]。疱疹病毒的ORF74 saimiri (HVS-ECRF3)也通过G信号_αiG_α12/13,和G_αqligand-dependent的方式,然而这种受体的本构活动局限于G_αi和G_α12/13,但不是G_αq(69年,70年]。类似的广谱和混杂信号也观察到US28(独特的短28)和UL33(独特的长33)7 tm,血巨细胞病毒受体编码的信号通过既定的G_αi,和G_αq随着地图激酶(71年- - - - - -73年]。

除了进化不同于内生趋化因子受体,herpesvirus-encoded趋化因子受体集群在四个家庭(图1):U12 / UL33 HHV6 HHV7,巨细胞病毒;U51 / UL78 HHV6, HHV7和巨细胞病毒;US27 / US28巨细胞病毒;和ORF74 HHV8以及非人类疱疹病毒(50]。(UL78巨细胞病毒的进化与U51 HHV6和HHV7。然而,随着UL78受体功能同源性趋化因子受体,并没有表现出他们被排除在当前审核。)的共同特征编码趋化因子受体在水痘、疱疹病毒表明这些受体发挥重要作用在病毒生命周期以及规避宿主的免疫系统。receptor-disrupted病毒的一些研究显示减少复制在活的有机体内在选定的组织74年,75年]。

趋化因子受体也发现在痘病毒的基因组76年,77年]。与更广泛的CC亚科相似之处以及科学家趋化因子受体以及滥交chemokine-binding许多herpesvirus-encoded受体的概要,poxvirus-encoded受体完全类似于CCR8趋化因子受体(如图1),只有CCR8-binding配体相互作用78年,79年]。简而言之,poxvirus-encoded受体位于两个区域的病毒基因组:145 l和r。最好的特点从YLDV痘病毒受体145 l和r (Yaba-like疾病病毒)76年,77年]。

同时,nonchemokine受体在病毒基因组以BILF家庭从几个γ1-herpesviruses包括人类EBV (eb病毒)。BILF1受体从人类和恒河EBV是唯一BILF受体的特征从药理学的角度来看,与其他大多数病毒编码7 tm受体显示本构活动(80年,81年]。作为一个额外的细化和与宿主免疫系统的相互作用,它也应该提到病毒调节内源性7 tm在趋化因子受体的表达系统,和类一般。例如,GPR183,也称为EBI2(巴尔病毒诱导受体2),这是诱导> 200倍在EBV单元格条目(33,40,82年]。

4所示。DRY-Motif的影响内源性类受体

Asp,参数,在细胞内酪氨酸或DRY-motif TM3月底是最保守的图案之一类7 tm受体(31日)(图2 (c)),在受体激活中起着举足轻重的作用。这种氨基酸三联体位于第三位置:25(3.49),第三:26(3.50),和III: 27(3.51),分别在边境的胞内循环2 (ICL2)保护干燥的66%,96%,和67%的所有类7 tm受体(31日]。趋化因子亚科内的DRY-motif更为保守(图2(一个))与100% ArgIII守恒:26(3.50)和95%保护的芳香残留在第三位置:27(3.51)和带负电荷的残留物在第三位置:25 (3.49)。

在介绍中提到的,它已经表明,在某些类7 tm受体(例如,β肾上腺素能受体和视紫红质)ArgIII: 26(3.50)一起AspIII: 25(3.49)和GluVI: -05(6.30),后者位于ICL3,形成一个离子锁持有TM3和TM6在非活动状态(10,36]。AspIII受体激活期间,质子化作用:25(3.49)会导致释放约束相互作用,从而使TM6[的向外运动5,83年]。这也是支持的指控——中和AspIII突变:25(3.49)表明残留对受体激活(很重要84年]。然而,带负电荷的残留在位置VI: -05(6.30)不是那么保守DRY-motif指示其他可能的方法来抑制受体的活性构象(30.]。受体激活期间,相邻之间的交互Asp / GluIII: 25(3.49)和ArgIII: 26 (3.50) DRY-motif的干扰和ArgIII: 26(3.50)而不是能够与TyrV: 24(5.58)以及直接与G_α蛋白质。这种直接与G蛋白的交互已经确认视蛋白的晶体结构在复杂的小肽的c端G_αt蛋白质(21]。受体激活细胞内的网站打开口袋与G的c端交互_α蛋白质。这允许与三磷酸鸟苷交换GDP的下游因此激活G蛋白信号(85年]。

趋化因子受体CXCR4的晶体结构,很明显,总体结构类似于其他类7 tm受体的晶体结构,然而有一些差异主要在细胞外部分构成趋化因子ligand-recognition域(27]。重要的是,趋化因子受体(虽然属于A类)包含一个带正电的残留在位置VI: -05(6.30),因此离子ArgIII之间锁:26(3.50)和负带电残留在VI: -05(6.30)中不存在这些受体(38]。缺乏一个负电荷在这个位置上激发了离子的引入锁的趋化因子受体代换正电荷在VI: -05(6.30)与一个负电荷。介绍公认正确的条件离子锁导致趋化因子受体CCR5的基底活动减少,表明受体是锁定在毫无防备的活性构象ligand-induced激活和强受损趋化因子结合的能力。替换ArgIII: 26(3.50)与阿拉巴马州或Gln维护趋化因子结合虽然仍显示基底活动下降(38]。因此,存在一个离子锁TM3和TM6离开趋化因子受体之间无法切换到一个活跃的构象;因此,趋化因子受体必须使用一个不同的机制比上述经典离子锁。然而,CCR5的减少基底活动引入离子锁是按照一般的解释这个主题的角色类受体激活,损失的离子锁(VI: -05(6.30)突变),导致本构活动(36]。无视缺乏一个离子锁趋化因子受体,DRY-motif仍然扮演着重要的角色在受体激活,CCR5作为例证,突变的ArgIII: 26(3.50)中性Asn破坏基底活动和chemokine-induced G_αi蛋白质耦合(通过钙动员和三磷酸鸟苷γ年代绑定化验)尽管保留亲和力亚兰(86年]。有趣的是,增加基底ArgIII磷酸化:26 asn -(3.50 -)突变观察受体-arrestin-mediated内吞作用以及较高的内化在亚兰刺激86年]。其他的研究也表明需要一个完整的DRY-motifCCR5 -arrestin1绑定,从而支持的重要性这个主题受体功能(87年]。

另一个类受体缺乏离子锁渣VI: -05(6.30)是组胺4受体(H4R),它显示了高的本构行为。引入GluVI: -05(6.30),然而,并不是降低本构活动(88年)按预期从其他研究中断现有离子锁导致本构活动增加(36]或像CCR5趋化因子受体失去活动在离子锁的介绍(38]。此外,H3R也显示本构活动尽管有一个离子锁(假定的条件88年- - - - - -90年]表明组胺受体功能的差异从通用类7 tm受体激活时和本构活动。然而,H4R确实显示完全丧失的G蛋白激活突变ArgIII: 26(3.50)支持的重要性DRY-motif耦合对G蛋白(85年,88年,91年]。类似的现象被观察到在H2R charge-neutralizing ArgIII突变:26(3.50)导致严重降低基底营地生产的功效说明减少G_αs耦合。然而,在受体激动剂受体突变能够引起响应刺激虽然仍较低的功效比野生型(92年]。在相同的研究中,结果表明:ArgIII charge-neutralizing突变:26日也导致高度结构不稳定的受体,在表面的表情只能检测到与一个激动剂或逆稳定后,指示一个角色不仅在受体激活,但也为这个职位在受体稳定(92年]。此外,DRY-motif也被卷入受体的稳定性β2-adrenergic受体(15]。

C5L2 ca5的结合蛋白,是为数不多的几个7 tm受体缺乏一个正电荷第三的位置:26日,因为它有一个亮氨酸在这个位置(与Asp在三世:25(3.49)和半胱氨酸III: 27 (3.51)93年])。本机C5L2也被称为nonsignaling ca5的结合蛋白,然而,这可以部分恢复受损的G蛋白耦合引入ArgIII: 26 (3.50)93年]。其他内源性类受体没有正电荷III: 26(3.50)包括D6和达菲抗原/趋化因子受体(DARC)两个nonsignaling 7 tm结构化受体属于趋化因子受体系统。他们都是被称为nonsignaling蛋白质不几G蛋白质,但他们产生趋化因子清除和transendothelial运输。DARC,此外,专门postcapillary小静脉内皮细胞表达的,和它施加假定作用在积累的血管外的趋化因子,趋化因子transcytosis和表示腔的表面从而促进白细胞粘附[94年- - - - - -97年]。GPR77、GPR78 GPR133构成三个孤儿类受体与未知函数,也缺乏ArgIII: 26(3.50),而且,除了少数受体不积极,负责确定在嗅觉受体。

5。DRY-Motif是少的病毒编码7 tm受体

保护ArgIII: 26(3.50)之间的DRY-motif低病毒编码的趋化因子受体的内源性同行相比(数字2(一个)和2 (b))。此外,还有一个更大的多样性对所有三个残留明显的人物2 (b)。DRY-motif可能的变化的部分原因改变的信号属性较高的本构行为,和更广泛的信号通路的激活53,98年]。

关于ArgIII: 26(3.50),一个受体值得特别注意,即科学家趋化因子受体ORF74从马疱疹病毒2 (EHV2)。这个受体包含一个DTW-motif而不是干燥的共识,因此错失了一个正电荷残第三的位置:26 (3.50)。尽管如此,通过G受体显示本构活动_αi途径和ligand-mediated信号以响应内生趋化因子CXCL6 [55,99年]。有趣的是,引入的DRY-motif EHV2-ORF74本构活动减少导致了4倍,同时保留激活受体激动剂,CXCL6 [55),这表明这个受体进行了优化法在缺乏DRY-motif正电荷。

从图也很明显2 (b),从不同的痘病毒编码趋化因子受体和疱疹病毒显示更大的多样性在整个DRY-motif;主要与大偏差在第一残渣III: 25 (3.49)。例如,科学家趋化因子受体ORF74通过HHV8包含内生DRY-motif VRY-motif到位。这种受体与卡波济氏肉瘤和显示了高度的本构信号刺激增殖(One hundred.)以及肿瘤小鼠的转换(64年]。接近HHV8-ORF74内生趋化因子受体CXCR2,和研究表明,更换AspIII: 25 (3.49) CXCR2 Val,从而使这个受体更ORF74-like关于这个主题,导致本构激活CXCR2的信号属性改变的方向HHV8-ORF74信号(101年]。相比之下,相反的突变HHV8-ORF74 (ValIII: 25 asp从而重新DRY-motif)没有重大影响或配体结合受体信号(102年]。另一个例子是ORF74受体鼠疱疹病毒68 (MHV68),其中包含一个HRC-motif并表示激活类似致癌途径HHV8-ORF74 [103年,104年]。但是,还需要进一步的研究来确定几个ORF74受体的信号功能的影响以及他们改变DRY-motif本构活动和监管规避。

人类疱疹病毒HHV6和HHV7编码两个7 tm受体,U12 U51,含有IRY ERI-motifs,分别。HHV6-U12已被证明作为趋化因子受体(105年),而HHV6-U51 G已被证明是一个持续活跃_αq耦合的CC趋化因子受体(106年]。然而,两种受体功能的影响改变DRY-motif被研究过。

UL33家族,包括7 tm受体的小鼠(M33),鼠(R33),和人类巨细胞病毒(UL33),众所周知,既定的信号通过大量的G蛋白(72年]。啮齿动物同行不同于人类通过包含一个NRY-motif而UL33包含守恒DRY-motif。M33的突变分析表明ArgIII: 26(3.50)是重要的病毒性本构NFAT的信号,分子和IP-turnover化验突变成中性Gln废除本构激活的受体。这是支持的重要性在活的有机体内数据,一个病毒失踪ArgIII: 26 (3.50), NRY改为NQY,无法复制的唾液腺(107年]。非常有趣的是,突变AsnIII: 25(3.49)到共识AspIII: 25 (3.49), NRY干燥,导致增加本构信号(尤其是通过NFAT-mediated转录)表明内生DRY-motif比高的活动。有较低的病毒受体的活动可能是有利的,因为这可能会有利于病毒的生命周期(107年]。符合M33的结果,ArgIII突变:26(3.50)呈现R33受体活性对G蛋白耦合(108年]。然而,在M33相比,发现更换AsnIII: 25(3.49)与内源性AspIII: 25 (3.49) R33 (NRY干)并没有改变本构行为,与非极性AlaIII替换:25 (3.49)(NRY氩)导致减少PLC刺激,而是一个不变的百日咳toxin-sensitive信号指示G受损_αq信号,但保持克_αi。

另一个HCMV-encoded受体,US28信号结构上通过G等几种途径_αq/磷脂酶C, NFκB、分子和MAP激酶(73年,109年,110年]。这个病毒趋化因子受体包含守恒DRY-motif ArgIII和突变分析:26阿拉巴马州发现破坏DRY-motif导致受损的G_αq蛋白激活和IP-turnover尽管野生型细胞表面表达的水平(111年]。像HHV8-ORF74 US28一直与癌症的本构信号受体可以激活增殖途径导致肿瘤形成112年- - - - - -114年]。此外,被发现在恶性胶质瘤血巨细胞病毒,这可能表明可能参与肿瘤发生[115年- - - - - -118年]。

还在BILF受体,发现在几个γ1-herpesviruses,这个主题得到了额外的关注。有趣的是,DRY-motif持续活跃BILF1受体从人类和恒河EBV与共识的不同之处在于所有三个残留EKT (GluIII: 25 (3.49), LysIII: 26 (3.50), ThrIII: 27(3.51),图2 (d))[80年,81年]。替换的EKT吃在BILF1 EBV导致废除G_αi信号,而赖氨酸的保守替换Arg (ERT)暗示wt BILF1(投影。有趣的是,引入整个守恒的主题(干)受体的活动部分受损,表明EKT-motif功能优于守恒DRY-motif BILF1受体。除了G_αi耦合,作者测试的影响EAT-motif在裸小鼠NIH3T3细胞转化和肿瘤的生长,他们发现,也通过这些途径EAT-motif完全沉默而wt BILF1(投影。此外,干燥替换显示一个中间活跃表型在这两个功能读数(119年]。因此,BILF1受体DRY-motif取决于一个正电荷,,因此改变的主题(干投影,优化信号与更高的活动(80年,81年,119年]。

6。类c端尾部的一个受体对长度和守恒的吗磷酸化的站点数量

而类7 tm受体的细胞外的氨基端地区非常多样化,胞内c端尾更同源,在长度和主要结构。从图明显3,平均长度和数量的磷酸化网站中是相似的内生趋化因子受体和类7 tm受体,而病毒编码的受体表现出更大的多样性,但通常较短的长度和磷酸化网站少。磷酸化网站服务的重要监管目的受体脱敏和细胞表面表达(120年,121年]。后迅速受体激活和G蛋白相互作用,GRKs发起磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基的c端尾(和胞内循环)从而促进受体之间的相互作用-arrestins和随后的空间阻碍受体/ G protein-interaction [4]。的后果-arrestin招聘是受体的内吞作用/-arrestin复杂和后续回收到细胞表面或退化。有趣的是,-arrestins只与泛素连接酶促进降解途径与ligand-stimulated受体相互作用时(122年,123年]。病毒受体的c端短尾巴可能表明病毒规避受体的主机管理过程内化为了获得本构信号的能力。此外,一些病毒受体是内源性起来从而主要细胞局部(74年,124年,125年),导致建议,他们可以充当拾荒者(DARC和D6在内源性趋化因子受体,见上图)通过内化内生趋化因子配体与受体结合,从而消除来自宿主细胞的趋化因子环境作为一种逃避免疫系统,如下讨论进一步的HCMV-encoded US28 [53,124年,126年,127年]。

7所示。内生的c端尾趋化因子受体

内生趋化因子受体c端非常相似的反面,而不是不同的总科的内源性类7 tm受体(图3)。19平均相同数量的人类趋化因子受体磷酸化网站内源性类7 tm受体(13在每种情况下),平均57残留的长度,在接近66年平均残留的内源性类受体。的国际化路线和监管被描述几个内生趋化因子受体,感兴趣了CCR5和趋化因子受体CXCR4充当艾滋病毒的发现单元格条目代数余子式(125年,128年,129年]。因此,CCR5的内吞作用模式和趋化因子受体CXCR4的监管已经详细研究,最近表明,趋化因子受体CXCR4的内化中扮演一个重要的抗病毒作用[130年- - - - - -133年]。的绑定的CCR5 CCL5导致受体磷酸化的丝氨酸残基c端GRKs尾巴,因此导致内化和脱敏的信号(134年,135年]。除了参与的丝氨酸残基dileucine主题-arrestin招聘,c端尾对CCR5受体的内吞作用[也很重要136年]。串行截断CCR5的c端尾导致细胞表面表达的逐步丧失,不能被替换趋化因子受体CXCR4的c端尾(拯救137年]。表明这种突变分析CXCR4受体同样依赖于c端丝氨酸磷酸化位点和适当的受体内化dileucine主题(138年,139年]。趋化因子受体CXCR4的内化可以按照两种不同的途径:CXCL12 ligand-mediated内吞作用是证明是依赖于丝氨酸磷酸化网站而佛波醇酯诱导内化取决于dileucine主题(131年,132年]。有趣的是,一个自然发生的突变的趋化因子受体CXCR4 c端删除存在于幻想综合症患者(疣、低丙球蛋白血症、复发性细菌感染,myelokathexis)。c端尾损失导致受体的内吞作用下降,从而降低监管的受体是通过增加信号增强钙通量和细胞迁移;病理生理学的一个可能的原因在心血来潮综合症(140年]。因此,c端尾中发挥着重要作用的生理内生趋化因子受体。

8。病毒编码的c端尾受体通常短

HCMV-encoded趋化因子受体US28通过几个途径和信号持续刺激,CC趋化因子(54,73年]。此外,CX3CL1报道作为一个反向激动,虽然功效较低(25%抑制基底活动)141年]。此外,与大多数内生类7 tm受体,US28 ligand-independent方式由内化观察(126年,127年,142年]。因此,通过免疫荧光染色,US28被发现积累细胞内吞作用的细胞器和电子显微镜显示然后通过先进的电镜下观察局部多泡核内体(126年]。进一步的研究发现,US28内吞作用通过clathrin-mediated发生机制(127年]。重要的是,只有一小部分US28存在在细胞表面(< 20%),其余接受本构ligand-independent内吞作用与内化的速度快,趋化因子受体CXCR4相比。截断的c端尾US28导致本构的大小和持续时间的增加信号表明c端尾在减感作用的受体发挥监管作用。这是由hyperactivation US28细胞中-arrestin 1和2是基因删除(141年]。丝氨酸残基的突变分析的c端US28透露,减少数量的磷酸化网站增加了细胞表面表达的受体(143年]。删除c端尾US28或取而代之的尾巴从其他7 tm受体(HHV8-ORF74和人类速激肽NK1)导致本构受体活性的增加。替换HHV8-ORF74尾的尾巴从US28减少的细胞表面表达HHV8-ORF74嵌合体表明c端尾巴,本身就足够了受体脱敏的内吞作用[144年]。US28的本构内吞作用可能作为趋化因子清道夫和调解病毒免疫逃避得罪招募参与免疫反应的细胞,从而操纵宿主的免疫系统。另一个HCMV-encoded趋化因子受体,US27,也显示了很大程度上的胞内定位。交换的c端尾US27与内生趋化因子受体CXCR3导致细胞表面表达类似于野生型CXCR3;同样地,当用内生与病毒US27尾巴,尾巴嵌合受体是主要位于细胞表明c端尾US27是必要的和足够的细胞内定位(145年]。

ORF74,一般来说,病毒趋化因子受体编码由几个疱疹病毒有很短的c端尾巴相比内生受体(图3)。一项研究的几个γ疱疹病毒的eight-amino-acid守恒的地区确定薄膜的近端部分c端尾建议扮演一个角色在G蛋白耦合和G_α选择性(146年]。尤其是一个基本残留显示G的重要性_αq的耦合残渣中是守恒的内生趋化因子受体暗示进化保守这残渣如G蛋白信号的函数(146年]。HHV8-ORF74主要位于细胞表面和删除的五个终端包含3磷酸化氨基酸网站似乎并不影响细胞表面表达,但它确实影响受体的信号功能被削弱NFκB和AP-1信号(147年]。作为信号缺陷被移除五氨基酸,人们很容易认为c端尾部的长度进行了优化只包含必需品,从而展示功能的最低要求病毒受体的尾巴。另一项研究还发现表达水平的12和24个氨基酸c端尾删除类似于野生型虽然减少了本构活动尽管保留通过趋化因子配体调控(148年]。建议8 c端螺旋,它存在于终端24个氨基酸,参与稳定受体和G蛋白之间的相互作用,从而发挥作用在对趋化因子介导信号绑定148年]。尽管c端尾ORF74似乎参与信号调解、删除的小尾巴部分包括磷酸化网站似乎并没有很大程度上影响细胞表面表达或本构信号表明受体功能的短尾巴就足够了在某种程度上。拥有这样短短的尾巴可能是一种逃避宿主的监管机制,如GRKs和内化,从而确保virus-mediated本构信号。

BILF受体家族是守恒的c端尾巴的长度时表明糖基病毒(图提供了一个重要的目的4)。BILF1受体由EBV编码显示了一个类似的细胞表面表达模式HHV8-ORF74和信号通过G结构上_α我(80年]。尽管BILF1受体并不像内生趋化因子受体,它服务于病毒免疫逃避,因为它的目的是参与内化和退化的mhc I类(主要组织相容性复合体I)分子。删除c端尾内化受体导致溶酶体降解受损的mhc i分子表明尾部可能包含本地化序列指导受体/溶酶体(mhc i复杂149年]。

9。总结

从上面了,很明显,病毒编码7 tm受体不同于内生从结构和语义功能的观点。病毒受体已被抓获从主机,通过进化(即。,combinatorial chemistry by random mutagenesis followed by natural selection of the most virulent strain) been optimized to benefit the virus life cycle. As the chemokine receptor exploitation (and the general 7TM receptor piracy) is a widespread phenomenon among many viruses, it is likely that these receptors serve important purposes for virus survival, for instance, evasion of the antimicrobial immune response, viral persistence, viral dissemination, and control of own infection as shown for a few receptors. The selection of the chemokine system for interference by the viruses points towards this system as essential in multiple different immune responses. By studying the structural and functional alterations in the virus-encoded receptors as compared to the endogenous receptors, greater knowledge can be obtained for 7TM receptors in general. Thus, from a molecular pharmacology point of view, the chemokine receptors represent unique opportunities to study basic principles of receptor activation, internalization, and recycling pathways as examples of targeted evolution where the receptors have undergone major changes driven by a heavy evolutionary pressure. Since 7TM receptors are excellent drug targets, the development of high-potency antagonists or inverse agonists for the virus-encoded 7TM receptors could putatively pave the path for tomorrow’s antiviral and anti-inflammatory drugs.

确认

本文得到了Lundbeck公司基础上,它是一家诺和诺德基金会NHMRC授予631401年和健康科学学院,哥本哈根大学。

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