溶瘤病毒治疗血液恶性肿瘤

文摘

血液恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM),和骨髓增生异常综合征(mds)主要影响成人和难以治疗。高危疾病,造血干细胞移植(HCT)可以使用。然而,在自体HCT的设置,由于污染的自体肿瘤细胞复发仍然是一个重大的挑战。体外操作的自体清除癌细胞使用化疗和毒素一直未遂。因为这些过去的策略缺乏对恶性肿瘤细胞特异性和经常损害正常的造血干细胞和祖细胞,先前的努力体外清洗导致长期血球减少和自体移植失败。理想的体外清除剂会有选择性地针对污染癌细胞,而备用正常干细胞和祖细胞,应用快速接收方没有毒性。一个代理哪个符合这些标准溶瘤细胞的病毒。本文与呼肠孤病毒实验的进展细节,粘液瘤病毒、麻疹病毒、疱疹性口炎病毒,柯萨基病毒,牛痘病毒以及要求翻译这些结果的诊所。

1。血液恶性肿瘤

血液恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM),和骨髓增生异常综合征(mds)最常影响个体年龄超过60岁。这些血液癌症影响每年大约10%的美国人被诊断为癌症,2010年,约有140000新诊断(国家癌症研究所、监测流行病学和最终结果)。不幸的是,尽管最好的治疗方法,2010年估计有50000人死于这些疾病。

血液肿瘤的原因取决于特定的恶性肿瘤。之前暴露于环境毒素,如苯、细胞毒性治疗放疗或化疗等前期癌症,以及感染也与初始血液恶性肿瘤病因因素。相比之下,复发性细胞遗传学异常也被观察到具有血液恶性肿瘤。这些异常通常形式分配预后的基础。例如,在急性髓系白血病(AML),复发后突变,预示着高复发风险的常规治疗包括那些7号染色体异常,5号染色体异常,复杂核型异常,和突变FLT3基因。遗传信息也可以显示最适当的治疗。例如,在急性早幼粒细胞白血病患者的异常PML-RARA基因融合,治疗transretinoic酸(ATRA)和细胞毒性化疗可以治愈大约90%的患者(1]。MDS患者的染色体和删除5 q, lenalidomide治疗可以改善血液计数在75%的病人2]。

基于遗传信息的效用决定预后和治疗血液恶性肿瘤类型,增加注意力已被充分评估血液癌症基因组。最近,全基因组测序的AML患者的DNA发现几个小说前所未有突变与肿瘤形成有关(3]。这种技术最近还发现了TET2突变基因突变一样普遍在MDS和强调这种疾病的表观遗传失调的重要性(4,5]。由于异常的DNA甲基化后发生TET2发现突变,这种突变在MDS患者的基因组可能表明治疗hypomethylating代理如阿扎胞苷或decitabine [6]。最近,据报道有用的全基因组测序在决定最好的治疗AML患者(7]。因此,基因组分析潜力强劲的血液恶性肿瘤的个性化医疗。

在某些血液恶性肿瘤,如MDS、异常骨髓基质细胞被认为影响造血干细胞和祖细胞,导致肿瘤的转换(8]。证据表明,骨髓微环境是血液恶性肿瘤瘤形成的一个重要因素引发了极大的兴趣在调节微环境的相互作用是提高治疗。我们有针对性的白血病利基与小说中的血管血管破坏combretastatin, OXi4503,已经成功地退化疾病(9]。这项工作已被翻译成一个第一阶段的临床研究(http://www.ClinicalTrials.gov标识符NCT01085656)。

癌症干细胞已确定为一些血液恶性肿瘤(10]。在急性髓系白血病(AML)的特定情况下,一个小族群的癌症干细胞已确定CD34 + CD38−CD123 +分数(11,12]。在MM,骨髓瘤干细胞被发现在CD138−B细胞分数,复制和分化成CD138 +恶性浆细胞(13]。在慢性粒细胞白血病(CML)造血祖细胞被认为是被赋予的起始细胞癌症干细胞属性获取异常后BCR / ABL基因融合(14]

2。治疗血液恶性肿瘤

传统治疗血液恶性肿瘤包括代理的基石,阻止细胞分裂等抗代谢物(如阿糖胞苷),DNA(如环磷酰胺)、烷基化剂和蒽环霉素(例如,正定霉素)。这些药物治疗诱发初步缓解患者中所占的比例高;然而,疾病复发仍然是一个重大的挑战在治疗血液恶性肿瘤患者。

例如,在例AML,缓解率与标准化疗诱导等七天的不断注入阿糖胞苷和三天的蒽环霉素带来最初大约30 - 70%的患者的完全缓解。然而,在老年人中,谁是更常见的诊断为AML,长期预后可以残酷的只有10 - 20%的患者存活没有疾病(15]。高危患者AML,同种异体HCT,可以使用大约40%的患者的治疗。这个过程,供体中的任何残留白血病免疫系统识别受体作为外交,因为小人类白细胞抗原错配和/或独特的AML抗原,从而消除和持续监测恶性细胞。类似的机制,供体免疫系统可以识别受体的正常器官(皮肤、胃肠道、肝、肺、关节)外交和引起移植物抗宿主病(GVHD)。尽管潜在的治疗,但大多数AML患者由于年龄相关性并发症并不适合高风险与同种异体HCT(如GVHD,危及生命的感染、器官毒性)和/或没有一个合适的同种异体干细胞捐献者。实验治疗AML最近包括特定mutation-targeting代理内部串联重复患者FLT3抑制剂等FLT3AML基因的克隆。然而,这些临床试验的结果令人失望。

MM患者、治疗决策往往是基于风险的耐火材料和复发的疾病。13号染色体的某些染色体异常,如删除,预示着预后不良。此外,基因表达分析可用于risk-stratify MM疾病(16]。毫米标准风险,患者初始治疗依赖于病人的资格高剂量化疗自体HCT紧随其后,可延长无病生存和整体但器官毒性有治疗相关的风险,需要输血,危及生命的感染。患者自体HCT资格被nonalkylating剂诱导疗法如萨力多胺和地塞米松或lenalidomide和地塞米松(17,18]。初始治疗后,患者早期与延迟自体HCT的选项。如果使用早期HCT,然后第二个HCT可以执行在病人没有达到一个很好的部分缓解或更好的19]。如果病人选举推迟大剂量化疗自体HCT紧随其后,然后移植才执行最初的诱导疗法带来的高原反应或进展疾病发展。然而,即使使用这些治疗自体HCT很少带来治疗MM,随着疾病几乎总是复发。

3所示。自体移植后污染和疾病复发

尽管使用自体HCT显著增加血液恶性肿瘤,疾病复发是一个移植后死亡的主要原因。移植被认为是污染的主要原因的复发具有重要的意义。这个前提是由多个证据的支持。首先,移植的公司同系的(双胞胎)捐助者导致低发生率的多发性骨髓瘤患者疾病复发,低级的非霍奇金淋巴瘤,AML,所有20.- - - - - -22]。第二,很多报告显示,移植自体包含微小残留病(MRD)在各种癌症患者(23- - - - - -39]。MRD水平,流式细胞术,检测到免疫组织化学和分子方法,直接与疾病复发和死亡的风险。这些证据显示很强的相关性,而直接的证明污染通过跟踪研究自体是最有说服力的。因此,第三行证据来自基因标记研究[40- - - - - -42]。在这些临床研究,基因标记,然后移植自体公司。复发疾病评估的标签。在各种白血病和癌症,移植前标签包含的复发疾病具有重要的意义。在一起,这些证据支持的前提下污染细胞内自体移植移植物可以移植后复发疾病的起源。

4所示。清除策略

考虑到高耐火材料和复发患者的血液恶性肿瘤和癌细胞污染的证据自体HCT移植,移植可能清除污染的细胞可以提高无病生存和整体具有重要的意义。理想情况下,一个安全的和有效的清除策略应该专门针对污染的恶性克隆和备用正常公司所需调整的免疫力,erythropoieis和血小板。

几个清除策略试图有选择性地针对恶性细胞自体HCT移植。一个策略是将自体移植物移植回之前收集后但病人。许多这些体外清除技术测试,如:(我)用抗增殖药物化疗mafosfamide和4-hydroperoxycyclophosphamide(环磷酰胺4-HC、活性代谢物)(43,44];(2)CD34 +干细胞/祖细胞浓缩使用immunomagnetic选择[45];(3)抗毒素或混合细胞毒性蛋白用于选择性地杀死癌细胞如heregulin (HRG)假单胞菌外毒素(PE) 40 [46];(iv)immunomagnetic清除肿瘤细胞,肿瘤细胞表达一种独特的抗原(47];(v)单克隆抗体,如阿仑单抗(anti-CD52)和利妥昔单抗(anti-CD20) [48];(vi)光动力由罗丹明(清除49]。

不幸的是这些体外净化技术也正常的造血干细胞和祖(公司)功能受损,因此没有翻译为自体HCT(常规临床实践50]。可以非选择性清除策略利用细胞毒性化疗癌症细胞,和公司可以容易的细胞毒性药物(43,44]。Immunomagnetic选择基于一个细胞表面标记(即。正常的公司,CD34)可以丰富;然而,这个选择过程绝不是100%,正分数可能含有污染癌细胞(45,47]。此外,从恶性公司很难区分正常使用时细胞表面标记,因为两个种群由immunophenotyping有时难以区分。鉴于immunophenotype相似,抗毒素可能目标恶性和正常的公司,导致受损的正常造血和造血重建具有重要的意义46,48]。

理想情况下,体外清除对癌细胞的选择性但备件正常的公司。此外,理想的净化技术应该快速应用(几分钟至几小时内),移植过程不是延迟和任何修改标准的移植协议最小化。细胞生存能力是一个依赖于时间的变量,和操纵越快越高细胞移植的可行性。postthaw设置,在数小时内细胞生存能力可以减少,从而清除技术应用于解冻的产品应该尤其是时间敏感的患者为了提供最高的细胞移植的可行性。

5。溶瘤病毒治疗血液恶性肿瘤

溶瘤细胞的病毒可能满足标准作为血液恶性肿瘤理想的清除剂。特别地,某些溶瘤细胞的病毒有选择性地针对多发性骨髓瘤等恶性造血细胞和白血病细胞,同时保留正常的公司51]。这种能力来清除自体HCT移植使溶瘤病毒特别吸引潜在的使用在临床移植设置(图1)。几个溶瘤细胞的病毒已经被译成诊所(表1)。

一个潜在的清除剂是柯萨基病毒A21 (CVA21)基于选择性的能力目标血液恶性肿瘤细胞(52]。CVA21,常见的肠道病毒,表现出一种强有力的对三毫米细胞系细胞抑制剂和杀细胞的作用与降低细胞毒性对正常人外周血单核细胞(PBMCs) [53]。CVA21特异性被认为是相关的表达细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)和衰变加速因子(DAF)靶细胞表面。虽然MM接受化疗的病人的免疫功能不全的地位构成了对病毒的使用,它可能是在这些患者CVA21病毒会最成功的结果由于缺少抗病毒免疫。传播CVA21感染可以由抗病毒化合物,如pleconaril [54)或免疫球蛋白(55]。CVA21已为晚期黑色素瘤患者没有副作用(56),并正在进一步的人体试验评估安全。

另一个潜在的溶瘤病毒治疗血液恶性肿瘤是呼肠孤病毒(57]。呼肠孤病毒是一个双链RNA病毒的复制能力和更多地感染细胞hyperactivated信号,例如,在Ras途径。当呼肠孤病毒体外清洗MM细胞apheresis产品的外加剂,清除是不完整的:只有50%的MM细胞被有效地清除。同时,呼肠孤病毒无法清除滤泡淋巴瘤和伯基特淋巴瘤细胞(58]。呼肠孤病毒的一个主要优势是,它不会影响正常的公司。因此,呼肠孤病毒可能在某些血液恶性肿瘤有潜力,但还有待临床有效的病毒是如何消除定义每种类型的癌症。

水泡性口炎病毒(VSV)是另一种病毒与溶瘤细胞的潜在(59]。负链RNA病毒没有毒性的公司文化和对AML细胞株溶瘤细胞的活动。此外,除可以清除毫米从动员PBSC CD34 +细胞(60]。

Edmonston-B疫苗株麻疹病毒(MV-Edm)也报告了溶瘤细胞的活动使用6毫米。临床MM样品和模型移植到免疫缺陷小鼠,麻疹病毒成功地清除骨髓瘤细胞(61年]。内在的肿瘤选择性细胞毒性是这个代理的一个有吸引力的特性。他们还指出,政府的MV-Edm MV-susceptible转基因小鼠表达人类CD46受体导致感染巨噬细胞在脾脏、淋巴结和腹膜腔(62年]。增强病毒特异性,他们生成一个anti-CD38 scFv scFv重定向病毒,表明,显示绑定和进入CD38受体阳性细胞,缺乏自然麻疹受体(63年]。MV-Edm病毒目前在第一阶段临床研究复发性或难治性MM在管理系统通过静脉注射环磷酰胺化疗(http://www.ClinicalTrials.govID NCT00450814) (64年]。在这个实验中,研究人员使用MV-NIS Edmonston血统的转基因表达人类钠碘同向转运(NIS)。NIS蛋白插入MV使药代动力学监测病毒通过放射性碘(^123年我)管理。细胞感染MV-NIS将显示放射性碘的吸收增加,这吸收可以连续实时跟踪。病人的正常甲状腺功能是保护共同服用一个正常的甲状腺激素,三碘甲状腺氨酸(T3)。

麻疹病毒减毒活疫苗(MV)的溶瘤细胞的活动对毫米肿瘤异种移植。病毒是肿瘤选择性和优先目标细胞表达高水平的CD46受体(65年]。疫苗株的MV导致回归大型建立人类免疫缺陷小鼠淋巴瘤异种移植。MV是一个节段RNA病毒,有趣的是,anti-MV抗体的存在并不妥协MV的溶瘤细胞的作用[66年]。

足立等人报道一个有条件地midkine推销商复制的腺病毒(广告)治疗小儿实体肿瘤和骨髓肿瘤清除。有条件地复制的广告中E1的表达是由可启动子控制的实现高水平的病毒复制在神经母细胞瘤或尤文氏肉瘤细胞并诱导肿瘤细胞死亡。没有见过CD34 +细胞受损,甚至在1000莫伊(感染后三个小时67年]。腺病毒血清型5 (Ad5)和其他low-seroprevalence腺病毒可能效用作为溶瘤细胞的代理商对MM和其他血液恶性肿瘤(68年]。

肿瘤特异性删除牛痘病毒也被测试在多发性骨髓瘤69年]。Esfandyari等人是第一个文档放纵淋巴瘤细胞的溶瘤细胞的疱疹病毒和麋鹿介绍适合预测肿瘤易感性的因素小说抗癌药物(70年]。

溶瘤细胞的老鼠细小病毒,H-1PV,可能是一个潜在的候选人一些非霍奇金b细胞淋巴瘤的治疗,包括抗细胞凋亡诱导的利妥昔单抗。H-1PV有效杀死通过坏死,同时保留正常的B淋巴细胞(71年]。

最近,我们表明,粘液瘤病毒(MYXV)有能力选择目标主要人类白血病细胞而闲置正常公司(51]。痘病毒如MYXV可以绑定并启动进入大多数哺乳动物细胞然后歧视宽容而非许可的细胞由于细胞的感染细胞的信号电路。我们已经表明,调节一种蛋白激酶信号作为本构磷酸化或病毒感染引起的72年),调节MYXV放纵在各种各样的人类实体瘤细胞株(73年]。考虑到癌细胞的复杂性和异质性,这种途径可能不是唯一的癌症细胞特异性的机制和可能存在其他机制来解释该病毒的白血病细胞与正常公司的歧视。例如,当正常的巨噬细胞感染MYXV,细胞迅速coinduce两种抗病毒细胞因子(肿瘤坏死因子和I型干扰素)RIG-I-dependent信号机制,然后中止MYXV感染在正常体细胞paracrine-like的方式(74年]。因此,它可能是正常的公司胜任这一协同作用,而恶性公司,如AML细胞,在某些方面有缺陷的肿瘤坏死因子、干扰素通路。选择性杀死癌症机制还在研究,但两个重要的因素包括(1)大多数人类癌症细胞缺乏I型干扰素、肿瘤坏死因子协同作用的响应(75年)和(2)大多数癌细胞过度激活一种蛋白激酶的水平,这有助于MYXV复制(73年]。

6。溶瘤病毒的临床翻译作为HCT的清除剂

对于成功的临床翻译,有一些独特的溶瘤病毒治疗的设置要求HCT之前清除癌细胞。首先,OV必须备用正常的公司。第二,清除策略应该是简单和快速,特别是当使用低温贮藏干细胞产品。解冻后自体低温贮藏公司、细胞生存能力迅速降低(几分钟到一小时);因此任何postthaw干预必须尽快执行,以确保足够的移植可行的公司。最后,溶瘤病毒必须显示收件人体细胞有限没有感染或组织考虑到所有移植受者非常高剂量化疗和自体HCT后免疫功能不全的。

除了显示临床前安全性和有效性,溶瘤病毒治疗对血液恶性肿瘤的翻译还需要大规模扩大生产能力的临床级良好生产过程(GMP)条件下病毒。这个过程将使病毒生产设施和专业知识。

目前,没有临床研究溶瘤病毒的自体HCT之前清除剂。然而,如果病毒系统可以优化以满足最低临床标准,溶瘤病毒治疗会有重大影响我们如何对待患者血液癌症。已经有前途的实验进展表明,早期临床研究溶瘤病毒的清除剂HCT马上来临。

确认

这项工作是支持由横堤Coley基金会(1 bt02)和NCI (CA138541-01)。

引用

1. b·穆勒,t·帕布斯特j .”丛书et al .,“ATRA解析中的分化块t(15、17)急性髓系白血病通过恢复PU.1表情,“血,卷107,不。8,3330 - 3338年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. r s Komrokji和a . f .列表”Lenalidomide治疗骨髓增生异常综合征:现状和未来的发展方向,”北美的血液学/肿瘤学诊所,24卷,不。2、377 - 388年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. d . c .链接,l . g . Schuettpelz d沈et al .,“小说癌症易感性TP53突变的识别通过therapy-related AML患者的全基因组测序,”美国医学协会杂志》上,卷305,不。15日,第1576 - 1568页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 黄m . Ko, y, a . m . Jankowska et al .,“受损的羟基化5-methylcytosine与突变TET2骨髓癌症,”自然,卷468,不。7325年,第843 - 839页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. r . Itzykson o . Kosmider t Cluzeau et al .,“TET2突变对响应速度的影响在骨髓增生异常综合征阿扎胞苷和低爆炸计数急性髓系白血病,”白血病,25卷,不。7,1147 - 1152年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. r . Itzykson s .锅里诉Eclache et al .,“预后意义monosomal核型与阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征风险更高,”白血病,25卷,不。7,1207 - 1209年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. j·s·韦尔奇,p .韦斯特维尔特介绍l .丁et al .,“使用全基因组测序诊断隐性融合致癌基因,”美国医学协会杂志》上,卷305,不。15日,第1584 - 1577页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m . h . g . p . Raaijmakers穆克吉,s .郭et al .,“骨祖障碍诱发脊髓发育不良和继发性白血病。”自然,卷464,不。7290年,第857 - 852页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. g . j . Madlambayan a·m·米查姆k Hosaka et al .,“白血病回归通过血管破坏和抗血管新生疗法”,血,卷116,不。9日,第1547 - 1539页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. r·c·桑德斯Jr . w . b .虽说c . r . Cogle r·c·费舍尔和e·w·斯科特,“干细胞研究,”儿科呼吸系统检查,7卷,不。2、135 - 140年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. k .竹中平藏,j·l·麦肯齐o . i Gan m . Doedens和j·e·迪克“低罗丹明123保留识别长期人类造血干细胞在Lin-CD34 + CD38 -人口”血,卷109,不。2、543 - 545年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. f . Goodrum c·t·乔丹,s . s .特高k, t·申克,“人类巨细胞病毒感染的微分结果在原始造血细胞亚群,”血,卷104,不。3、687 - 695年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. w·松井,c·a·赫夫问:王et al .,“单独多发性骨髓瘤细胞的特征。”血,卷103,不。6,2332 - 2336年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. d . Perrotti, c . Jamieson、j .高盛和t . Skorski“慢性骨髓性白血病:再结晶的转换机制”,临床研究杂志,卷120,不。7,2254 - 2264年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 美国癌症协会,癌症的事实和数据美国社会,亚特兰大,乔治亚州,2011年。
16. a·k·斯图尔特和r .丰”、预后和治疗骨髓瘤基因和基因表达分析的意义,“临床肿瘤学杂志,23卷,不。26日,第6344 - 6339页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 美国诉拉库马,大肠血,d . Vesole r·塞卡和p . r . Greipp”三期临床试验萨力多胺+地塞米松与地塞米松独自在新诊断多发性骨髓瘤:临床试验由东部协调合作的肿瘤组织,”临床肿瘤学杂志,24卷,不。3、431 - 436年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. 美国诉拉库马,s . Jacobus n·s·卡兰德et al .,“Lenalidomide +大剂量地塞米松与Lenalidomide +小剂量地塞米松作为初始治疗新诊断多发性骨髓瘤:非盲随机对照试验,”柳叶刀肿瘤学,11卷,不。1,29-37,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. b . Barlogie m .矸石克劳利et al .,“多发性骨髓瘤的长期随访的自体移植试验:更新的协议进行的intergroupe法语du myelome西南肿瘤组织和阿肯色大学医学科学,”临床肿瘤学杂志,28卷,不。7,1209 - 1214年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. g . Gahrton h . Svensson b Bjorkstrand et al .,“同源的移植在多个myeloma-a case-matched比较自体和同种异体移植,”骨髓移植,24卷,不。7,741 - 745年,1999页。视图:谷歌学术搜索
21. 诉Lj Lazarevic, h . Hagglund m . Remberger et al .,“同种异体或同系的干细胞移植后长期生存滤泡淋巴瘤在瑞典,”白血病和淋巴瘤,52卷,不。1,第71 - 69页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. l . Fouillard m . Labopin a Gratwohl et al .,“结果同源的急性白血病造血干细胞移植:风险因素第一次完全缓解成人移植的结果,“Haematologica,卷93,不。6,834 - 841年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. w·沃格尔h . g .科普l . Kanz和h . Einsele“骨髓瘤细胞污染外周血干细胞移植可以预测结果在多发性骨髓瘤患者大剂量化疗和自体干细胞移植后,“癌症研究和临床肿瘤学杂志》上,卷131,不。4、214 - 218年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 经纪人莫拉比托Galimberti, f, f . Guerrini et al .,“外周血干细胞污染评价一个高度敏感的分子方法无法预测的结果自体移植物多发性骨髓瘤患者,”英国血液学杂志》,卷120,不。3、405 - 412年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. a . m . Barbui m·加利·g·多蒂et al .,“负选择支持串联自体外周血干细胞移植计划在多发性骨髓瘤,”英国血液学杂志》,卷116,不。1,第210 - 202页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 美国j·w·弗里德伯格h . Kim李et al .,“体外使用Eligix B细胞B细胞耗竭SC系统和自体外周血干细胞移植患者的滤泡性非霍奇金淋巴瘤,”骨髓移植,32卷,不。7,681 - 686年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. l . De罗莎·m·Lalle a . Pandolfi c . Ruscio和r . Amodeo“自体骨髓移植与消极immunomagnetic清除第一次完全缓解的激进的b细胞非霍奇金淋巴瘤,”《血液学,卷81,不。10日,575 - 581年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. s . Galimberti r .欧洲酸樱桃,f·卡拉乔洛et al .,“分子监测的作用在自体非霍奇金淋巴瘤,”骨髓移植卷,29号7,581 - 587年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. j·c·麦肯r . Kanteti b . Shilepsky k·b·米勒,m .甜,和d . p . Schenkein”高度的神秘肿瘤骨髓和外周血干细胞的污染为非霍奇金淋巴瘤患者进行自体移植,”生物的血液和骨髓移植,卷2,不。1,37-43,1996页。视图:谷歌学术搜索
30. n .樵夫m·a·范德堡尔·t·瓦伊曼et al .,“免疫清除的自体外周血干细胞产品根据CD34和CD133表达可以有效地、安全地应用于急性髓系白血病患者的一半,”临床癌症研究,11卷,不。13日,4793 - 4801年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. t .宫本茂,k . Nagafuji m . Harada et al .,“定量分析AML1 /埃托奥记录患者外周血干细胞收获从t(8; 21)急性骨髓性白血病,”英国血液学杂志》,卷91,不。1,第138 - 132页,1995。视图:谷歌学术搜索
32. e·s·桑德勒,a . Homans l . Mandell et al .,“第一骨髓造血干细胞移植后复发non-T, non-B急性淋巴细胞白血病:小儿肿瘤组织试点可行性研究”儿科血液学/肿瘤学杂志》上,28卷,不。4、210 - 215年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. j·阿塔,f . Fauth m大et al .,“清除在使用immunomagnetic珠子BCR-ABL-positive急性淋巴细胞白血病:比较残余白血病和清除骨髓与外周血干细胞的效率通过半定量聚合酶链反应,”骨髓移植,25卷,不。1,第104 - 97页,2000。视图:谷歌学术搜索
34. r·c·w·梁,a . r . Chen克兰et al .,“频繁检测肿瘤细胞在造血移植神经母细胞瘤和尤文氏肉瘤”骨髓移植,22卷,不。10日,971 - 979年,1998页。视图:谷歌学术搜索
35. s . a . Burchill et al .,“微小残留病外周血干细胞收获的时候在晚期神经母细胞瘤患者,”医疗和儿科肿瘤学,36卷,不。1,第219 - 213页,2001。视图:谷歌学术搜索
36. r·舒尔茨·m·舒尔茨a Wischnik et al .,“肿瘤细胞污染外周血干细胞移植和骨髓在高危乳腺癌患者,”骨髓移植,19卷,不。12日,第1228 - 1223页,1997年。视图:谷歌学术搜索
37. a . m . Vannucchi a . Bosi s Glinz联系et al .,“评价乳腺癌肿瘤细胞污染的骨髓和leukapheresis集合通过rt - pcr cytokeratin-19 mRNA,”英国血液学杂志》,卷103,不。3、610 - 617年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. c . Bokemeyer a . J.M. Gillis k .筛et al .,“临床生殖细胞肿瘤细胞的影响apheresis产品接受大剂量化疗的患者,”临床肿瘤学杂志,19卷,不。12日,第3036 - 3029页,2001年。视图:谷歌学术搜索
39. t . Kasahara n . Hara诉Bilim et al .,”序列检测alphafetoprotein-bearing细胞血液干细胞的生殖细胞肿瘤病人,”英国癌症杂志》,卷85,不。8,1119 - 1123年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. m·k·布伦纳·d·r·小溪r·c·摩恩et al .,“基因标记来跟踪自体骨髓移植后复发的起源,”《柳叶刀》,卷341,不。8837年,第86 - 85页,1993年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. a . b .戴瑟罗斯、z祖茂堂d克拉克斯顿et al .,“遗传标记表明,Ph值+细胞存在于自体移植慢性粒细胞性白血病(CML)导致复发在CML自体骨髓后,“血,卷83,不。10日,3068 - 3076年,1994页。视图:谷歌学术搜索
42. d . r .小河诉m·桑塔纳w·m·罗伯茨et al .,“直接证明自体骨髓移植对实体肿瘤可以返回一个多样性的致瘤的细胞,”血,卷84,不。2、380 - 383年,1994页。视图:谷歌学术搜索
43. m·r·莫塔s Mangianti组织者美国Rizzi et al .,“微小残留病的药物清除外周血干细胞的集合成髓细胞的急性白血病患者:临床前研究,“实验血液学,25卷,不。12日,第1269 - 1261页,1997年。视图:谷歌学术搜索
44. e . j . Shpall r·b·琼斯,r . c .韧皮et al .,“4-Hydroperoxycyclophosphamide清除单核细胞比例的乳腺癌患者接受高剂量化疗和骨髓的自体骨髓支持:第一阶段试验,”临床肿瘤学杂志,9卷,不。1,第93 - 85页,1991。视图:谷歌学术搜索
45. r . Abonour k·m·斯科特·l·a·Kunkel et al .,“自体移植的动员外周血CD34 +细胞选择immunomagnetic程序多发性骨髓瘤患者,”骨髓移植,22卷,不。10日,957 - 963年,1998页。视图:谷歌学术搜索
46. a . Spyridonidis m·施密特w·伯恩哈特et al .,“清洗乳房癌的细胞在体外培养的CD34 +造血祖细胞重组抗毒素,”血,卷91,不。5,1820 - 1827年,1998页。视图:谷歌学术搜索
47. 答:哎呀,t·莫斯诉曼苏尔et al .,“大规模immunomagnetic分离系统切除的肿瘤细胞从骨髓,“临床和生物研究的进展卷,377年,第187 - 181页,1992年。视图:谷歌学术搜索
48. b . d . Cheson“单克隆抗体治疗b细胞恶性肿瘤,”在肿瘤学研讨会,33卷,不。2、补充5、2 - 14,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. T . f .郭金和n .曹国伟消耗主机的光动力反应性T细胞的细胞清除和预防移植物抗宿主病,”白血病和淋巴瘤,44卷,不。11日,第1879 - 1871页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. k . s . y . Wang l . Makl l . y . Chen c . h . Tzeng c·p·胡和c,“消灭恶性肿瘤细胞从人类骨髓使用单克隆抗体和immunomagnetic珠子,“抗癌的研究,13卷,不。6,2281 - 2285年,1993页。视图:谷歌学术搜索
51. g . j . m . Kim Madlambayan, m·m·拉赫曼et al .,“粘液瘤病毒目标主要的人类白血病干细胞和祖细胞,同时保留正常的造血干细胞和祖细胞,”白血病,23卷,不。12日,第2317 - 2313页,2009年。视图:谷歌学术搜索
52. g . g . Au l . f . Lincz a . Enno和d·r·Shafren”溶瘤细胞的柯萨基病毒A21作为一种新的治疗多发性骨髓瘤,”英国血液学杂志》,卷137,不。2、133 - 141年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. d . r . Shafren d . j . Dorahy s . j . Greive g·f·伯恩斯,r·d·巴里,”老鼠细胞表达人类细胞间粘附molecule-1由柯萨基病毒A21容易受到感染,”病毒学杂志,卷71,不。1,第789 - 785页,1997。视图:谷歌学术搜索
54. 戴安娜·g·d·j·m·罗杰斯,m . a . McKinlay Pleconaril:广谱antipicornaviral代理,“实验医学和生物学的发展卷,458年,第76 - 69页,1999年。视图:谷歌学术搜索
55. h·a·Rotbart“enteroviral感染,抗病毒治疗”儿科传染病杂志》上,18卷,不。7,632 - 633年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. k . a . Parato d·圣吉·a·j·福赛斯和j·c·贝尔,“最近进展溶瘤病毒和肿瘤之间的战斗,”自然评论癌症,5卷,不。12日,第976 - 965页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. c . m . Thirukkumaran j·m·奥•d·a·斯图尔特et al .,“呼肠孤病毒作为小说瘤细胞溶解清除策略自体干细胞移植,”血,卷102,不。1,第387 - 377页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. t·阿兰•k . Hirasawa k . j .彩球et al .,“呼肠孤病毒治疗淋巴恶性肿瘤,”血,卷100,不。12日,第4153 - 4146页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. d . f . Stojdl Lichty, s·诺尔斯et al .,“利用肿瘤特异性干扰素通路中的缺陷与未知的溶瘤细胞的病毒,“自然医学》第六卷,没有。7,821 - 825年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. s . Deola s Scaramuzza r s Birolo et al .,“多发性骨髓瘤细胞的分子清除体外文化和逆转录病毒转导动员造血的CD34 +细胞,”转化医学杂志》卷,5篇文章。35岁,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. k·w·彭g . j . Ahmann l . Pham p . r . Greipp r .均和s·j·罗素,“系统性治疗骨髓瘤异种移植的麻疹减毒病毒,”血,卷98,不。7,2002 - 2007年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. b . Roscic-Mrkic r . a . Schwendener b Odermatt导演et al .,“角色麻疹病毒感染的巨噬细胞转基因老鼠,”病毒学杂志,卷75,不。7,3343 - 3351年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. k·w·彭k·a·多诺万,施耐德,r .均j . a .欲望和s·j·罗素,“溶瘤细胞的麻疹病毒显示单链抗体CD38、骨髓瘤细胞标记,”血,卷101,不。7,2557 - 2562年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. r·m·迈尔斯,s·m·格林尼m·e·哈维et al .,“临床前药理学和毒理学静脉MV-NIS,溶瘤细胞的麻疹病毒接种有或没有环磷酰胺、”临床药理学和治疗,卷82,不。6,700 - 710年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. h·t·Ong m·m·蒂姆p . r . Greipp et al .,“溶瘤细胞的麻疹病毒的目标高CD46表情多发性骨髓瘤细胞,”实验血液学,34卷,不。6,713 - 720年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. d·格罗特s . j . Russell t i角et al .,“减毒活疫苗麻疹病毒诱发回归人类免疫缺陷小鼠淋巴瘤异种移植,”血,卷97,不。12日,第3754 - 3746页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. 山本y足立,p . n . Reynolds m . et al .,”一个midkine推销商有条件地复制的腺病毒治疗小儿实体肿瘤和骨髓肿瘤清除,”癌症研究,卷61,不。21日,第7888 - 7882页,2001年。视图:谷歌学术搜索
68. 正在西纳克j·s·k . Doronin s . j .罗素·r·Greipp d f•耶利内克和m·a·巴里”由腺病毒感染并杀死多发性骨髓瘤,”人类基因治疗,21卷,不。2、179 - 190年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. h·邓:唐,a . e . Stief et al .,“溶瘤病毒治疗的多发性骨髓瘤肿瘤特异删除牛痘病毒,”白血病,22卷,不。12日,第2264 - 2261页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. t . Esfandyari a . Tefferi a Szmidt et al .,”拉加转录因子作为针对恶性肿瘤的分子指标与溶瘤细胞的疱疹病毒,”分子肿瘤学,3卷,不。5 - 6,464 - 468年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. a . l . Angelova m . Aprahamian g . Balboni et al .,“溶瘤细胞的老鼠细小病毒H-1PV,候选人人类淋巴瘤的治疗:体外和体内研究,“分子治疗,17卷,不。7,1164 - 1172年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. g .麦克费登“痘病毒取向”,自然评论微生物学,3卷,不。3、201 - 213年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. g . Wang j·w·巴雷特,m .斯坦福et al .,“人类癌症细胞和粘液瘤病毒的感染需要通过与病毒ankyrin-repeat Akt激活宿主范围的因素,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。12日,第4645 - 4640页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. f . Wang x高,j·w·巴雷特et al .,“rig - I的co-induction介导肿瘤坏死因子和粘液瘤病毒引发的I型干扰素主要人类巨噬细胞,”PLoS病原体,4卷,不。7篇文章ID e1000099 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. 大肠Bartee和g·麦克费登”,人类癌症细胞特别失去了诱导协同状态的能力造成的肿瘤坏死因子+干扰素-β”,细胞因子卷,47号3、199 - 205年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. a .川和荒川,“减毒牛痘病毒株对多发性骨髓瘤的影响:一个案例报告,“日本实验医学杂志》上卷,57号1,第81 - 79页,1987。视图:谷歌学术搜索

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