自然产生的多态性鼠标Gammaretrovirus受体cat 1和XPR1改变病毒取向和致病性

文摘

Gammaretroviruses几种不同的宿主范围的子组已经从实验室小鼠分离。同向性病毒感染小鼠细胞和依赖主机cat 1受体。嗜异性/多变的病毒,和相关的人为XMRV,可以感染细胞的其他哺乳动物物种和使用XPR1受体条目。这些病毒的共同进化及其受体在老鼠感染人群提供了一个很好的例子基因冲突如何推动多元化选择。遗传和表观遗传病毒包膜糖蛋白的变化会导致改变宿主范围和致病性,和病毒受体的结合位点的变化负责主机限制,减少病毒条目或阻止它。这些战场区域的突变改变了2功能不同的变体cat 1受体和5变种XPR1受体的老鼠,以及多样化的传染性病毒,和几个主机干扰内源性逆转录病毒共同选择的条目。

1。介绍

各种近交品系的实验室小鼠和野生老鼠物种的易感性不同老鼠gammaretrovirus感染和病毒诱导疾病。主机阻力是由于许多既定的表达抗病毒逆转录病毒生命周期的特定阶段目标的因素。这些主机限制因素可以阻止条目,后补手续书脱壳和反转录,走私、集成、组装和发布(1]。复制周期的第一步是条目,这个过程依赖于host-encoded受体。能干扰病毒进入宿主细胞因素包括遗传变异的细胞受体以及其他宿主因素如信封(Env)糖蛋白产生的内源性逆转录病毒(erv)。

感染小鼠白血病病毒(mlv)的三个子组已经从实验室小鼠分离,而这些子组最初定义的物种取向。只嗜mlv (E-MLVs)感染小鼠或大鼠细胞并使用氨基酸转运cat 1受体。嗜异性mlv (X-MLVs)感染细胞non-rodent物种(2],多变mlv (P-MLVs)感染小鼠和non-rodent细胞[3,4]。X-MLVs和P-MLVs一起构成了XP-MLVs都使用XPR1受体(5- - - - - -8]。

受体的选择是由氨基部分MLV Env,受体结合域(RBD) [9- - - - - -11]。E-MLVs和XP-MLVs Env亚型,能够使用多态不同变体的同源受体,和这些宿主范围变异,mlv“嗜异性”,完全限制在老鼠的细胞(12]。这两种受体的实验室老鼠mlv, cat 1和XPR1天然变异负责特定病毒抗性表型。有两个功能不同的变体E-MLVs (cat 1受体的13),有5个变种XP-MLVs XPR1受体的小鼠(5,14- - - - - -17]。这些变体不仅是重要的宿主因素,可以限制感染,但也可以改变病毒受体相互作用的方式影响病理占据。本文将描述这些2 MLV受体的功能变体和描述他们的共同进化MLV在老鼠感染病毒的人群。

2。E-MLVs cat 1受体

第一个gammaretrovirus受体基因克隆是E-MLVs cat 1受体(18]。这个基因(基因符号Slc7a1)编码与14假定的跨膜糖蛋白域,和它的功能作为阳离子氨基酸转运蛋白(19,20.)(图1(一))。十个额外gammaretrovirus受体已经被克隆;所有这些gammaretrovirus multi-transmembrane蛋白质受体,受体与已知的函数都是小溶质转运蛋白(了21- - - - - -26])。鼠标cat 1没有函数的人类orthologue E-MLV受体,和鼠标的关键地点蛋白质病毒条目的关键在于第三细胞外循环以及两个共识识别网站N-linked糖基化(27,28)(图1(一)和1 (b))。cat 1修改转译后的糖基化,N-glycans被添加到两个cat 1循环3糖基化网站(29日]。所有E-MLVs依靠cat 1受体条目,尽管最初的绑定和条目的效率可能会受到其他因素的影响在细胞表面,如肝素(30.,31日]。

E-MLV Env糖蛋白由表面(超自然)和跨膜(TM)子单元proteolytically同一前体蛋白的裂解,是联系在一起的二硫键。苏蛋白有236剩余RBD的氨基端有3个变量地区,这是紧随其后的是脯氨酸铰链区和c端域(图2(一个))。条目是由病毒受体结合沉淀的构象变化Env,允许随后病毒和细胞膜的融合,这一过程可能涉及细胞蛋白酶(32]。cat 1受体识别网站在第一变量域的RBD (VRA)。三个残留E-MLV RBD VRA内的朋友,FrMLV,已经被确认为条目的关键(S84 D86, W102) (33- - - - - -35]。FrMLV RBD的晶体结构和功能分析显示,这些残留物形成一个有约束力的口袋结构表面的(35,36)(图2 (b))。几个额外的Env残留影响绑定口袋外面post绑定条目。因此,H8残留在守恒SPHQV苏n端附近的主题对于融合是必要的(37,38]虽然残留MoMLV RBD的另一端,在职位227年和243年(相当于FrMLV网站229年和245年),可以代替H8 [39]。脯氨酸区域也参与调停post构象变化和融合40),残留在糖基的两段Env也有角色融合(41- - - - - -43)(图2(一个))。

3所示。病毒变异的cat 1受体和E-MLV Env影响条目

没有系统的尝试屏幕cat 1受体小鼠的变化,但3序列变异已确定亩(图1 (b))。mCAT-1原型受体,克隆从NIH 3 t3细胞(18]。两个序列变异已确定在野外鼠标的物种m . dunni和m . minutoides(13,44]。测试表明,有限m . minutoidescat 1功能实验室老鼠mCAT-1受体,但的受体m . dunni,不同于mCAT-1 dCAT-1。m . dunni细胞相对耐药感染Moloney E-MLV (MoMLV),尽管这些细胞完全容易受到其他E-MLV隔离(13]。dCAT-1有别于mCAT-1×4残留,其中两个在受体确定第三细胞外循环;1 I214V替换,第二个是甘氨酸内插入NVKYGE病毒结合位点(13)(图1 (b))。

两个突变的变化MoMLV RBD VRA独立产生有效的病毒感染m . dunni细胞:一种置换突变,S82F,引入两个丝氨酸残基出现在其他E-MLV vra但没有MoMLV (FrMLV S76, S77)(图2(一个))[45]。的MoMLV S82F突变MLV网站对应S84朋友,3残留的病毒绑定和条目的关键。的重要性,这对病毒残留取向强调的是,MoMLV-S82F感染性细胞携带mCAT-1[不好45)(图1 (b))。

除了E-MLVs可以感染啮齿类动物物种亩,cat 1受体变异仓鼠和老鼠(图中描述1 (b))。仓鼠细胞通常由E-MLVs抗感染,但一些变体FrMLV可以感染这些细胞(46]。传染性的变体、pvc - 211,是归因于Env替换E116G和E129K47)(图2)。另一个FrMLV变体,F-S MLV也效率低下,但可重复感染仓鼠细胞;建议这个取向是影响两个替换:S84A和S79N48]。限制一些E-MLVs从互补互动网站的变化会导致病毒Env和cat 1受体;然而,MoMLV限制与dCAT-1复制在人类细胞中表达这种受体(13),但不是在雪貂细胞(49),这表明其他细胞因素也可能影响受体的功能。

4所示。cat 1和Env多态性与致病性有关

多态性改变病毒受体的相互作用可以影响发病机理以及条目。细胞病理变异普遍诱发疾病宿主的逆转录病毒,包括hiv - 1以及禽白血病病毒和某些致病性牛和猫白血病病毒(50- - - - - -52]。这些病毒可以产生大量多核合胞体的文化敏感细胞。相比之下,鼠标gammaretroviruses很少产生细胞病变E-MLVs合胞体虽然有三个例外。MoMLV变体,Spl574 FrMLV变体,F-S MLV,诱导合胞体和细胞死亡m . dunni细胞(45,48]。TR1.3第三病毒细胞病变,是一种神经性FrMLV变体,也引发合胞体SC-1细胞(33]。

这三个病毒的cytopathicity是由于单一氨基酸替换的两个3受体结合位点氨基酸形式。的cytopathicity TR1.3是由于W102G [33),和其他的cytopathicity变异是由于不同的氨基酸替换在同一关键Env渣:在Spl574 S82F, S84A F-S MLV [45,48]。合胞体形成Spl574和F-S MLV伴随着大量的积累未整合的病毒DNA (48),这种现象也是一个标志的其他细胞病变逆转录病毒和被归因于缺乏重复感染的干扰(53]。TR1.3显示显著降低受体结合贪欲与它无法阻止重复感染(54]。cytopathicity是改变病毒受体相互作用的结果也支持的事实,上面所提到的,MoMLV-S82F显示改变宿主范围(图1 (b))和合胞体形成Spl574观察到细胞的表达dCAT-1不同的物种,而不是mCAT-1 [49]。因此,这三个病毒的cytopathicity TR1.3培养细胞和神经毒性的由不同的病毒序列env2这些病毒,通过相应的差异cat 1受体。

其他E-MLV的多态性env可以改变细胞取向和影响疾病类型。辐射的thymotropism白血病病毒已被映射到env(55),由于一些E-MLVs neuropathogenic属性env多态性。例如,TRM的突变体变体神经性TR1.3,诱发不同的疾病病理结果的降级TR1.3 G102W突变和一个新的Env突变,S159P [56]。广泛地研究神经性E-MLV CasBrE,来自加州的一个隔离野生老鼠。早期研究神经毒性因素映射到CasBrE Env (57),最近的数据表明,CasBrE神经病理学是由Env从两个层面。首先,CasBrE Env目标病毒在中枢神经系统细胞表达显著水平的cat 1,第二,MLV-receptor-independent毒性引起的疾病有关的海绵状结构是Env,决定因素尚未确定,但可能共享与其他neurovirulent mlv [58]。Env残留也被卷入神经性朋友pvc - 211的目标变体脑毛细血管内皮细胞(31日]。这个取向是由于2突变,E116G VRA和E129K VRC,突变也改变宿主范围和干扰特性(47,59]。这些发现表明特定的替换替换在不同位置的Env致病性E-MLVs可以影响受体相互作用,细胞趋向性,疾病感应,和疾病的类型。

5。糖基化的角色在E-MLV条目和取向

逆转录病毒Env是糖化,细胞蛋白参与条目。许多病毒使用聚糖在细胞表面糖蛋白依恋因素(60),但糖基化的cat 1受体不需要病毒条目。cat 1继续支持病毒进入循环后3 N-glycan网站删除了诱变(61年]。然而,一些E-MLVs宿主细胞聚糖能调节入口。因此,电阻m . dunni细胞MoMLV NIH 3 t3细胞Spl574阻力,阻力主要鼠成纤维细胞抑制剂和仓鼠细胞E-MLVs松了一口气的糖基化(49,62年- - - - - -66年]。目前尚不清楚是否负责任的糖蛋白cat 1或其他主机糖蛋白,如分泌因子与抗长臂猿猿仓鼠细胞白血病病毒(64年]。然而,一些证据表明,E-MLV感染鼠细胞的限制可能会受鼠cat 1的糖基化。老鼠的cat 1 XC肉瘤细胞缺乏糖基化的网站中找到其他老鼠的cat 1基因细胞(图1 (b)),不同的细胞表达xcCAT-1被发现更容易比细胞表达rCAT-1 MoMLV [67年]。

糖基化的病毒Env与改变有关传染性等多种病毒包括逆转录病毒hiv - 1 (68年]。MLV env可以有多达9 N-linked聚糖(图2(一个))、虽然聚糖是Env的成熟和运输的关键69年)、功能角色对个人Env聚糖差定义。已经表明,失去MoMLV gs2导致病毒在Rat2温度敏感细胞,失去gs4生产苏非传染性的病毒缺乏蛋白质,和损失的gs7改变融合和传染性70年- - - - - -73年]。切除的2糖基化网站Env RBD, gs1 gs2,可以产生病毒限制m . dunni细胞由于改变病毒绑定dCAT-1,尽管E-MLVs依赖这些聚糖(不同74年,75年]。因此,N-linked聚糖病毒Env需要适当的折叠和可以影响入口过程,而聚糖不需要处理cat 1受体或受体功能和,在最好的情况下,调节病毒进入的能力有限。

6。cat 1和E-MLV Env野生老鼠物种的变化

接触E-MLV gammaretroviruses最近才发生的演变亩(76年]。尽管E-MLV erv中发现的一些40亩物种、野生老鼠携带三个独特的E-MLVs Env亚型(图3)。序列的身份在苏env在这些病毒类型是70 - 77%。第一个E-MLV类型,AKV E-MLVs实验室的老鼠,发现是在多个近交品种(erv77年]。许多这样的前病毒有能力生产传染性病毒(78年],广泛使用实验室的病毒株MoMLV, FrMLV,拉舍尔MLV来自AKV MLV [79年)(图3)。在野生老鼠物种,AKV MLV erv在亚洲发现的物种m . molossinus而在m .骶韩国和中国的但不是东欧(76年,80年]。第二个E-MLV亚型最初确定在加州野生老鼠(81年,82年]。与这种CasBrE Env的前病毒也被发现在亚洲的物种m . castaneus这些病毒感染小鼠可能由来自亚洲的被动转运(引入到加州76年,80年,83年,84年]。第三个E-MLV亚型,HoMLV,从东欧孤立的物种m . spicilegus,但只是作为一种外源性病毒传播(85年]。

证据表明,这些3 E-MLV Env变异没有共同进化与受体多态性。序列比较表明,第三cat 1基因的细胞外循环不变式wild-derived老鼠携带这些3 E-MLVs:m . castaneus,m . molossinus,m . spicilegus和m .骶(加入基因库nos JN226407-JN226410)。唯一已知的功能变体这种受体在小鼠dCAT-1m . dunni,还不清楚这个变异出现在小鼠暴露于病毒;唯一可用的m . dunni样品是一个细胞系,不携带E-MLV erv表明过去感染(86年),目前还不能确定如果dCAT-1存在于自然的数量m . dunni(现在称为m . terricolor)由突变引起的还是培养细胞系。序列cat 1受体确定地区的保护亩不是由于功能约束的第三细胞外循环cat 1 (SLC7A1)基因的各种非亩物种非常变量(图1 (b))。尽管E-MLVs可以在非使用cat 1受体变异亩啮齿动物,替代突变与受体功能其他哺乳动物物种是不相容的,因此限制E-MLVs啮齿动物,一种宿主范围限制不被其他gammaretroviruses共享。的缺失多态性亩cat 1基因,即使在感染病毒的野生老鼠的数量,是一致的结论,E-MLVs非常近亩(76年),表明这些老鼠依靠另类生存策略限制的有害影响感染,包括受体的转译后的修改功能,受体的干扰,或后补手续书块逆转录病毒的生命周期。

7所示。XP-MLVs XPR1受体

两个子组nonecotropic mlv已经从实验室小鼠分离。这些病毒最初被描述为拥有不同的宿主范围,但他们使用相同的受体,XPR1。X-MLVs和P-MLVs都能够感染细胞nonrodent物种,尽管P-MLVs可以有效地感染老鼠细胞,X-MLVs最初确认为无法感染他们的自然宿主2,87年,88年]。X-MLVs P-MLVs病毒密切相关,序列的差异env和LTR负责他们的取向不同的物种,单向的干涉图样,和老鼠P-MLVs致病性的11,89年- - - - - -92年]。尽管很明显,RBD VRA地区的主要决定因素是P-MLV和X-MLV宿主范围(11),所涉及的关键VRA残留XPR1受体识别还没有被鉴定,尽管2残留外VRA可以影响这些病毒感染细胞的能力其他哺乳动物(图4)[93年]。病毒XP-MLV家族是高度可变的Env段包含RBD(图4),和野生鼠病毒案例# 1和Cz524,显示非典型宿主范围模式区别于典型的P-MLVs和X-MLVs(表1)[16,89年,94年]。

XPR1受体原本形容在实验室老鼠P-MLV易感性基因(14]。随后的研究表明,wild-mouse-derived细胞系,SC-1和m . dunni、易受X-MLVs P-MLVs [86年,96年),而亚洲物种的细胞m . castaneus对P-MLVs [15]。单个基因控制对这两种病毒得到了等价的染色体图位置控制野生老鼠的基因易感性X-MLVs和P-MLVs以及他们的交叉干扰5,15,89年,97年]。人类和老鼠Xpr1基因克隆(6- - - - - -8),编码一个蛋白质8所示的假定的跨膜域(图5)。而细胞功能尚未分配给XPR1, XPR1调节激活后的NF -B RANKL-RANK信号通路(98年)和最亲密的同系物在酵母(SYG1)和植物(PHO1)函数信号转导和磷酸盐传感和运输,分别为(8]。

8。天然的变体XPR1受体亩

属亩包括约40种,和所有可用的物种的序列和功能变异筛查Xpr1(数据5和6)。5序列的变异中发现的野生老鼠,4显示独特的受体表型根据他们的能力来支持条目的不同病毒分离株,依靠这种受体(表1)。最常见的受体变异物种最初称为野生老鼠Sxv(对嗜异性病毒)(5]。这变种被发现在许多亚洲物种以及西欧家鼠(17,99年),和老鼠Sxv被引入到美洲欧洲移民和探险家(图7)。Sxv也是由几个常见的实验室小鼠近交品种(95年]。Sxv是最宽容的Xpr1等位基因和支持的所有XP-MLV宿主范围变异(表1)。第二个地理分布最广Xpr1等位基因,Xpr1^米,发现在两个家鼠的物种,m .骶范围从欧洲中部到太平洋,和m . molossinus发现,在日本(17]。这变种是高度限制,允许X-MLVs低效的条目,而限制其他XP-MLVs。第三个等位基因,Xpr1^c在东南亚发现的鼠标,m . castaneus,负责抗感染P-MLVs [15,99年]。第四个野生老鼠Xpr1等位基因仅限于亚洲物种m·帕哈里人;这些老鼠容易X-MLVs和案例# 116)(表1)。

有五分之一的鼠标Xpr1变体,Xpr1ⁿ。第一个受体等位基因的识别,Xpr1ⁿ,克隆于NIH 3 t3实验室老鼠细胞(6- - - - - -8]。这种变体负责限制性表型最初用于定义宿主范围群“嗜异性”,也就是说,本土物种的病毒不能感染细胞(12]。Xpr1ⁿ不能用X-MLVs或2野生鼠病毒隔离,尽管它支持由P-MLVs条目(表吗1)。这个实验室老鼠变种的起源尚不清楚。虽然Xpr1ⁿ是由大多数常见的近交品系小鼠,它没有被发现在任何wild-trapped鼠标(17,95年)(图6)。实验室老鼠的共同压力来自殖民地的老鼠由业余爱好者,他们代表一个马赛克的野生老鼠物种(One hundred.,101年]。多个菌株的基因组分析表明实验室老鼠的主要贡献者m .家西欧鼠标,小的贡献m .骶和m . castaneus(101年]。尽管这个建议m .家起源的实验室老鼠受体等位基因,m .家老鼠被困在不同的地点在欧洲和美国都带着宽容的等位基因(17]表明Xpr1ⁿ产生和/或被选中的花哨的老鼠(图7)。

9。XPR1功能多态性的遗传基础

最初的研究Xpr1受体功能集中在表型变异识别序列差异在NIH 3 t3细胞(Xpr1ⁿ),m . dunni(Xpr1^sxv)[99年]。两个关键氨基酸被确认为X-MLV条目,在不同的假定的细胞外循环(图5)。的限制Xpr1ⁿ携带一个替换,K500E第三细胞外循环(ECL3)和删除,T582,在第四循环(ECL4)。纠正在这些网站产生功能性受体突变X-MLVs P-MLV受体功能的前提下(99年]。随后老鼠受体的研究表明,这两个关键的残留物并不等同于XP-MLVs所使用的,如案例# 1可以使用Xpr1ⁿ- - - - - -582 t但不Xpr1ⁿ-E500K [16]。其他多态网站的各种突变分析亩Xpr1s确定残留在额外的调节病毒的网站入口:ECL3职位500人,507年,579年和583年(图508和ECL4位置5)[17,94年]。

尽管XPR1蛋白可能有两个不同的受体因素ECL3和ECL4102年),更有可能,关键残留ECL3 ECL4形成一个病毒附件的网站。使用XPR1条目的各种病毒敏感突变改变ECL3和ECL4 [16,17,94年)(图8)。因此,P-MLVs和野生鼠病毒案例# 1和Cz524显示不同模式的传染性Xpr1^p突变体在ECL3替换但是ECL4序列相同。这些相同的也有不同的传染性病毒细胞Xpr1^米,Xpr1^c,和Xpr1^sxvECL3序列相同,但不同ECL4删除。残留的参与在多个受体域也是其它逆转录病毒受体的特征(103年]。而这些逆转录病毒受体所需要的不同的领域可以拥有独特的角色在病毒附件和条目104年,105年),这个分工尚未证明的XPR1 ECL3和ECL4域。

10。独立于XPR1受体P-MLV条目

虽然很明显,MLV条目通常是由特定的细胞表面受体,他们MLV能够绕过需要一些同源受体,可以感染细胞缺乏受体和还可以感染的细胞受体表达下调的重复感染(106年,107年]。这样的替代项机制似乎对于P-MLVs尤其重要,难以建立有效的重复感染的病毒免疫力进一步感染(99年,108年要么是因为他们可能降低XPR1受体的亲和力比X-MLVs或者因为Env-bound受体可能迅速回收到酸性隔间Env-receptor复杂在哪里中断允许释放受体循环回到质膜。这个无效或推迟建立干扰外源性感染与病毒DNA的大规模积累P-MLV-infected老鼠(109年)和P-MLVs诱导细胞病理反应的能力在貂肺细胞重复感染诱发一个ER应激反应和细胞凋亡4,110年,111年]。

传染性P-MLVs出现在preleukemic组织与高水平的E-MLVs老鼠。P-MLVs重组基因组中env序列是来源于内源性多变或修改多变序列,pmv或Mpmvs(112年]。的Pmv和Mpmv前病毒,引起这些重组并没有被证明是能直接生产传染性病毒的(113年),但这些erv和重组的传播传染性P-MLVs可以独立于XPR1通过几种机制。首先,P-MLVs通常传播viremic老鼠pseudotypes E-MLVs因此使用mCAT-1条目(114年,115年]。同时,为代表的转录产品Mpmv和Pmv前病毒可以打包成E-MLV病毒粒子,这些“动员”前病毒可以感染细胞,在这些新细胞复制,传播到其他细胞准型病毒(116年]。另一个传输机制允许传染性,重组P-MLVs使用替代受体存在的可溶性RBD糖蛋白受体。缺陷E-MLVs P-MLVs和条目,但不是X-MLVs,可以以这种方式“transactivated”E-MLV RBD (38,108年]。这个transactivation过程控制,至少部分由守恒Env残渣H8也被描述为其他病毒如猫白血病病毒(117年]。虽然这些机制提供替代路线P-MLV传播受体的独立,应该注意的是,干扰XPR1受体保护小鼠免受P-MLV-induced疾病(118年)强调XPR1-mediated条目的关键作用在疾病过程中。

11。共同进化的XPR1 XP-MLVs亩

的物种分布亩XPR1变异表明,多态,virus-restrictive受体小鼠XP-MLVs暴露时,尤其是X-MLVs(图6)。800万年的大部分时间亩物种进化,宽容Xpr1^sxv等位基因。老鼠受到XP-MLV感染约0.5米娅,这暴露了收购4家鼠MLV erv的物种(76年,119年,120年]。m .家携带P-MLV erv,而m . castaneus,m·勒,和m . molossinus携带X-MLVs为主(76年]。常见的实验室老鼠菌株,马赛克的野生老鼠物种,通常携带的多个副本X-MLVs和P-MLVs121年,122年]。这些生殖系erv的收购,特别是X-MLVs,与限制性的外观基本一致Xpr1等位基因:Xpr1^c在m . castaneus,Xpr1^米在m . molossinus和m .骶,Xpr1ⁿ在实验室老鼠(图6)。这些限制性的受体发挥着独特的删除XPR1 ECL4(图5)[17]。m .家,只携带不活跃P-MLV erv,保持全身的,宽容的Xpr1^sxv受体的共同祖先的物种亩。这一事实限制受体X-MLV感染小鼠的演变表明,这种宿主病原体界面一直是一个重要的进化战场。这也表明X-MLV感染小鼠是有害的,尽管X-MLV感染还没有被描述的后果,因为老鼠gammaretroviruses X-MLV-resistant实验室中主要研究了老鼠。鼠标物种的发现与XPR1变异株,有效支持X-MLV条目现在提供这些病毒的发病机理的基础研究,这样的研究已经启动(123年]。

12。cat 1的差别和XPR1受体对这些Env糖蛋白亩

可以抑制病毒进入受体突变体,但也可以被第二组的成员的基因中发现E-MLV——或者X-MLV-infected野生老鼠。这个家庭的抗性基因控制的生产MLV Env糖蛋白通过受体被认为限制病毒干扰。这些基因包括Fv4,块E-MLVs [124年),基因Rmcf和Rmcf2限制XP-MLVs和的情况Rmcf,抑制P-MLV-induced疾病(118年,124年- - - - - -126年]。也有证据表明额外的Rmcf例如XPR1受体阻断基因存在m . castaneus(127年]。具体erv映射到3这些抗性基因,都是有缺陷的病毒生产却完好无损env基因。Fv4是一个截断前病毒,Rmcf有一个很大的删除跨越gag pol(124年,128年),而Rmcf2有一个终止密码子,过早地终止整合酶(125年]。建议的产品Fv4,Rcmf,Rcmf2减少或同源受体表达下调活动,和Fv4也有一个缺陷在TM的融合肽env,所以将这个Env在感染病毒的细胞导致减少传染性病毒粒子(129年]。

干扰基因目标宿主范围类型都是在亚洲发现的物种m . castaneus小鼠感染了X-MLVs以及E-MLVs引起白血病的和相关的神经性CasBrE E-MLV [76年,80年,130年]。这些老鼠依靠几个生存策略来减轻感染的后果。除了他们的限制Xpr1^c受体,这些老鼠携带Fv4以及Rmcf类型XP-MLV干扰基因。这些干扰基因可能出现在这个物种80年,125年];CasBrE和Fv4有相关Env基因(图3)[130年]。传播到其他基因池可以进行快速反转位子活动等侵入性基因和限制病毒的基因提供了一个直接的生存优势。的数量和地理分布Rmcf在亚洲老鼠不知道类型的基因,Fv4在AKV MLV-infected老鼠困在日本(m . molossinus)和在韩国80年]。CasBrE和Fv4亚洲都在加州发现了老鼠,老鼠可能引入的航运贸易(76年,82年,131年]。多个干扰位点的发现被感染的老鼠物种及其地理分布表明,这些事Env基因代表一个有效的生存机制。一般这种形式的先天免疫的重要性,也说明了这一事实Env基因具有类似抗病毒功能也被确定鸡、羊、和猫(132年- - - - - -134年]。

13。XPR1表型在非受体多态性和条目亩物种

XP-MLVs能够感染细胞的其他物种,包括人类(图9)。几乎所有哺乳动物细胞被X-MLVs宽容感染,而这些物种的一个子集也容易P-MLVs。这表明X-MLVs有严格的受体要求低于P-MLVs [17,87年,88年]。某些哺乳动物物种中发现的病毒易感性不显示独特的模式小鼠,例如,限制P-MLVs和野生老鼠XP-MLVs狗和水牛细胞(图9)[17]。哺乳动物XPR1基因的分析,将揭示重要的序列变化特别是在受体确定ECL4,尽管这13残留部分包含3不变残留物,S578 T580, G589。这些守恒的残留物不会导致受体附件网站(17]。进一步分析这些功能独特的XPR1基因可以提供洞察促进跨物种传播的因素。

14。异嗜性小鼠白血病病毒相关病毒

老鼠是疾病的重要媒介感染人类和牲畜135年],MLV-infected家鼠物种全球地理分布(136年]。水平转移传染性mlv个人之间已经被记载在野生老鼠数量和在实验室老鼠82年,137年],MLV-related病毒序列、蛋白质和抗体已报告在人类献血者和前列腺癌和慢性疲劳综合症患者138年- - - - - -140年]。一种传染性病毒首次发现在前列腺癌患者中,称为XMRV全称异嗜性小鼠白血病病毒相关病毒(),显示与XP-MLVs[密切序列同源性141年),使用XPR1受体(138年),嗜异性宿主范围(94年]。虽然XMRV病毒跨物种传播来源是一致的证据MLV老鼠和老鼠传播的证据之间的传播这种病毒其他物种(142年- - - - - -144年XMRV],最近的一些研究已经涉及实验室污染(145年- - - - - -148年]。额外的研究旨在解决根源问题重点是患者样本和老鼠的表征XMRV-related序列(149年]。

很明显,XMRV有别于mlv从老鼠在几个孤立的生物属性,包括宿主范围和受体的使用。X-MLV入口的两个关键残基亩XPR1 K500, T582 [99年),独立产生相同的受体为XMRV X-MLV但不是决定因素(17)或野生老鼠孤立案例# 1 (16]。虽然T582但不需要K500案例# 1,XMRV优先依赖K500 [16,17]。XMRV病毒在感染细胞的能力也不同于XP-MLVs不同的哺乳动物物种。尽管X-MLVs能够感染所有的哺乳动物,XMRV是唯一限制细胞的3种:中国仓鼠,叙利亚仓鼠,沙鼠(图9)。沙鼠,这种差异可能是由于XPR1受体多态性,沙鼠的表达式XPR1受体在不同的细胞复制沙鼠易感性模式(17]。XMRV的限制叙利亚仓鼠博鸿泰细胞可能涉及其他宿主因素。人类的表达Xpr1在这些细胞导致易感性X-MLV但不是XMRV和种间体细胞杂交分析表明博鸿泰XMRV病毒感染(所需细胞缺乏一个次要因素150年]。这些结果表明,XMRV区别于其他X-MLVs与XPR1受体的相互作用因素也表明,XMRV也许唯一依赖一个未知的受体辅助因子。进一步的研究,这种病毒可能会提供额外的洞察xenotropism和病毒和宿主蛋白质的相互作用和身份直接入口。

15。结论

逆转录病毒输入依赖于特定细胞表面受体的存在和可访问性。突变的变化在这些受体和受体病毒的附件网站Env可以改变病毒生命周期的第一步,因此病毒复制产生深远的影响。抑制病毒入口一直是特别有效的抗病毒策略mlv以及与其他感染的老鼠gammaretroviruses [151年]。条目还在其他物种的目标主机限制接受逆转录病毒感染所干扰ERV env在多个物种的发现(132年- - - - - -134年),在其他受体抑制突变的发现,如hiv - 1 CCR5 coreceptor [152年]。

实验室的老鼠mlv,改变宿主受体和/或病毒Env可以导致病毒限制,可以改变侵染诱导病理类型和节奏,也可以影响后补手续书事件(153年]。这些受体的互动网站和Env高度多态,如预期的“军备竞赛”中共同进化实体由连续的相互适应。XP-MLVs和XMRV,战场在细胞表面产生了5个功能不同的受体在小鼠和半打以上独特的宿主范围病毒变异,变异与决定因素的不同但重叠集XPR1受体或依赖的替代机制传播XPR1独立的。E-MLVs, cat 1显示更有限的变化虽然多个Env亚型病毒已经进化。病毒和宿主蛋白质交互接口的目标不仅仅是突变的变化也导致表观遗传修饰糖基化和主机防御策略依赖于引用生殖系env基因干扰病毒感染。也有证据表明额外的宿主因素或辅助因子影响鼠标gammaretroviruses条目,其中一些影响糖基化(150年,154年]。未来研究鼠标gammaretroviruses应该确定其他宿主因素参与条目和它们传播,应该描述的后果X-MLV感染小鼠宽容“嗜异性”病毒,而且应该进一步阐明这些病原体和宿主共同进化的路径。

确认

这项工作是支持的校内NIAID的研究项目,国家卫生研究院。作者要感谢Reza Sadjapour,凯莉·马丁,和迈克尔·多兰图准备的援助。

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