内源性小鼠白血病病毒:关系XMRV和相关序列中发现人类的DNA样本

文摘

Xenotropic-murine-leukemia-virus-related病毒(XMRV)是第一个gammaretrovirus报告。序列相似性XMRV和小鼠白血病病毒(mlv)符合XMRV的起源来自一个或多个mlv存在内源性前病毒在小鼠基因组。在这里,我们审查的关系人类和小鼠病毒隔离并讨论潜在的并发症mlv样序列从临床样本的检测。

1。内源性mlv

逆转录病毒的要求,是自然一步复制周期中,融入他们感染的宿主细胞的基因组1]。通过种系感染,外生逆转录病毒可以成为宿主基因组的一部分,导致内源性前病毒的产生。前检查所有脊椎动物物种携带残余的逆转录病毒感染他们的基因组1,2]。人类,例如,携带80000序列或总基因组的8%左右,来自逆转录病毒感染可以追溯到大约4000万到十万年前。最近老鼠基因组含有大量的内生前病毒整合;的一个研究小组由小鼠白血病病毒(mlv)。mlv被认为已经进入了亩种系不到150万年前(3,4),生成新的内源性前病毒一直持续到今天。他们可分为基于宿主范围和顺序为同向性,嗜异性,多变和修改多变,mlv [1,5]。mlv的宿主范围是由他们所使用的受体物种分布的条目。嗜mlv(只有少数)使用mCAT1,阳离子氨基酸转运蛋白的基因发现只在老鼠和其他一些啮齿动物(6]。更常见nonecotropic mlv,包括嗜异性(X-MLV),多变(P-MLV),和修改多变(MP-MLV)病毒使用不同的Xpr1等位基因,细胞表面蛋白的未知函数,与X-MLVs无法识别等位基因中发现大多数近交和一些野生老鼠,因此得名“嗜异性”(综述(7])。对应于这些不同的前病毒病毒被称为Xmv,Pmv,Mpmv,分别。由杂交实验,他们是杰出的寡核苷酸探针序列的特定区域env。P-MLVs可以区别MP-MLVs由27个基点的插入env基因(1,5]。内源性nonecotropic前病毒基因组高度多态的位置:纯系小鼠含有约20的每种类型,平均而言,与其他近交品系分享大约30。150左右的前病毒,只有少数Xmvs,包括Bxv1(Xmv43),是已知的传染性病毒编码(8]。没有完成,复制P-MLV或MP-MLV曾经被确定,虽然他们的env基因是经常发现重组(1,9]。

宿主-病原体军备竞赛和大多数一样,进化为mlv宿主病毒界面和鼠标主机是明显的在多个层面上。Xmv前病毒被认为是最古老的MLV小组,成员之间遗传多样性支持的一个假设,未能形成一个单元进化枝,和祖先的位置在系统发育分析(图1)[10]。在漫长的共存与内生和外生mlv,很多亩亚种已经进化的方式来应对这种攻击。抗性机制的进化的一个例子Xpr1受体,这样修改后的等位基因的变体不再支持病毒入口,赋予一个选择性的优势在主机,携带新的变体。内源性X-MLVs来自前病毒在这些老鼠不可能感染宿主生物体的细胞。病毒有回应将突变的env基因,允许他们使用新版本的受体,引起多方mlv多变和修改的进化,也是由许多老鼠基因组在众多副本(图2)。另一个层面的阻力是由一组编码蛋白质诱导干扰素的表达的结果(了11])。其中最重要的之一是酶家族APOBEC3 g(人类)与一个同族体在小鼠,APOBEC3。APOBEC3纳入病毒粒子,导致高水平的直流杜新合成负链DNA脱氨基作用,导致大量的频率的G hypermutation正链(基因组)的许多逆转录病毒,有效杀死病毒。

2。XMRV的起源

证据XMRV和其他MLV-related病毒在人类组织迄今为止依赖各种方法包括荧光原位杂交(FISH)、免疫学检测病毒抗原和抗体,隔离传染病病毒从人类样本,,最后,PCR扩增MLV序列(12- - - - - -14]。我们将讨论这里只有最后两个问题,关注XMRV的关系和相关序列内生mlv和可能的事件,引发了他们。“XMRV的词,“我们只参考报告的传染性病毒最初的论文(12,13,15];相关序列检测PCR扩增(14)将被称为“mlv样”(图1)。我们首先关注XMRV病毒。

XMRV最初描述的前列腺癌病例的一小部分(12),随后在一个大的慢性疲劳综合症(CFS)患者(13]。XMRV的协会与疾病迅速成为争议,然而,当大量的研究在多个病人群,由于最初的报告,没有发现XMRV,即使非常敏感的检测方法(使用了(16])。接下来的辩论是否提出了这个问题,一方面,消极的研究反映了技术不佳或不恰当的研究群体,或另一方面,积极的结果反映了与病毒,没有污染,事实上,在人类传播。

相比其他大多数不能再现的人类“谣言”病毒的报告可以追溯到1970年代,XMRV是孤立的一种传染性病毒和人类细胞系生长高效价合适,从这两种疾病13,17]。一种本质上相同的病毒被发现在大量生产的22 rv1细胞系(15],它源于人类前列腺癌被重复段落,在过去的7年,异种移植的形式,在裸小鼠(图3)[18]。这个结果被解释为意味着肿瘤,最终催生了细胞株是一开始就感染了XMRV。

XMRV显示高序列相似性内生Xmv前病毒(12),暗示着一个共同的起源,但不完全相同的。尽管相当大的努力,我们没有发现任何老鼠基因组中它作为一个单独的内源性病毒(19]。然而,幸运的DNA样本来自不同段落的肿瘤异种移植22 rv1已经衍生成为可能跟踪XMRV的起源(19]。分析dna的早期和晚期的段落显示病毒检测(少于大约每200个细胞前病毒)在1993年通过采集的样本,显示原发肿瘤不含有XMRV(图3)。然而,它出现在异种移植执行1996年之后,这表明肿瘤被XMRV病毒感染时通道通过裸体小鼠1993年和1996年之间的一段时间。此外,两个XMRV-related前病毒(PreXMRV-1和2)可以检测到少量的老鼠肿瘤的DNA样本,显示鼠标菌株用于异种移植含有这两个之前从未描述原病毒的基因组可以重组生成几乎相同的XMRV病毒(图4),提供的最有可能的解释,创建,当病毒(19]。逆转录病毒感染后重组是一个非常频繁的事件发生的一个细胞包含两个不同的基因组的病毒粒子,包含两个父母前病毒由一个细胞。逆转录过程中,酶将不断从一个基因组转移到另一个,平均4次在mlv [20.]。XMRV的案例中,一个病毒粒子包含PreXMRV-1 PreXMRV-2基因组和最有可能包含由前病毒和细胞产生的蛋白质的老鼠主人会感染人类细胞在异种移植,导致传染性XMRV重组。病毒以这种方式生成可以扩散到整个肿瘤,可能赋予一些选择优势(如增加增长率或激素独立)受感染的细胞。鉴于大量的相同的两个父母前病毒序列,生成的概率完全相同的重组不止一次独立是微不足道的。这些研究结果不可避免地造成的结论产生的XMRV 22 rv1细胞在实验室创建(或者,更有可能的是,鼠标室)和所有后续的分离可能源于这一独特的复合事件,几乎可以肯定交叉污染的实验室处理22 rv1细胞和其他敏感细胞株。

正如上面提到的,嗜异性mlv通常不能使用非许可的Xpr1ⁿ受体变异由大多数天生的菌株(7]。然而,当他们遇到一个宽容的细胞类型,当人类细胞移植到老鼠,他们可以感染遇到的这个新物种的细胞。收购鼠标由不同的细胞内源性逆转录病毒频繁发生,和许多例子已经记录(9,21- - - - - -24]。因此,前列腺癌异种移植物感染的老鼠X-MLV远非前所未有,但过程的细节,包括特定的前病毒,以前从来没有被解决。

十年后推导(1999年18),22 rv1细胞系分布世界各地,广泛用于研究前列腺癌生物学。当时出版的PubMed上市超过200篇论文报告使用来自不同实验室,其中没有一个在2009年之前可能已经意识到,这是生产10⁹-10年¹⁰病毒粒子每毫升(15]。给定的病毒传播从一个文化到另一个甚至在病毒学实验室已经意识到这个问题,不难看出XMRV可能受污染的文化在许多不同的实验室。这样的污染不仅可以与人类疾病产生错误的联想,但同时,导致细胞过程的重大变化,导致改变在细胞途径的研究。由于这些原因,它是绝对必要的,应常规练习,不断监控污染逆转录病毒的细胞系。

系统发育分析XMRV病毒分离株与内生mlv相比也强烈支持相同的一系列事件。我们可以看到在图5,PreXMRV-1团体与另一个Xmvsubclade;PreXMRV-2(这本身就可能是一个重组)是接近,但不完全相同pmv。在树的扩大部分代表所有出版XMRV隔离,可以看出推断重组病毒的祖先的所有XMRV占据了一个位置,其次是病毒由22 rv1细胞,其次是前列腺癌隔离,最后CFS隔离,完全符合感染和污染事件的推断序列(19]。

两个XMRV的父母并不是唯一的裸小鼠:48实验室老鼠压力测试,PreXMRV-1在6日PreXMRV-2在25 [Cingoz et al .准备。],以及在NIH3T3细胞,常用于许多实验室,包括制备MLV-based基因治疗载体(25]。三个实验室毒株,包括两个裸体小鼠可能用于通过最初的肿瘤,同时包含前病毒。他们还发现在一些wild-derived小鼠的DNA: PreXMRV-1m . m . molossinus和m . m . castaneus,PreXMRV-2m . m .家。自前小鼠原产于亚洲,欧洲,后者,它是不可能的,他们以前一起在野外人工干预。

进一步支持的XMRV病毒没有被感染的人类的想法是灵长类动物的高灵敏度APOBEC3G限制因素,一种interferon-inducible蛋白质,结构上表达一些(但不是全部)细胞类型。事实上,造成广泛的hypermutation A3G让人无法建立传播感染的人类PBMCs在细胞培养26),而实验猕猴感染了XMRV病毒DNA持续,这种DNA也严重hypermutated[卡尼et al .准备。]。不像PBMCs,许多人类细胞系,包括前列腺癌行22 rv1和LNCaP不表达APOBEC3G。结合良好的转录环境(17),这个特性使这些细胞特别好的宿主XMRV病毒感染,这是不可能的,病毒可能有时绕过屏障感染血细胞。

3所示。mlv样序列

试图复制的发现XMRV病毒在慢性疲劳综合症患者中,罗等人分析了等离子体和从另一群PBMCs CFS患者相比获得的样本在不同时间和地点从正常献血者(14]。他们报告说,他们无法发现XMRV使用特定PCR鉴定,但是,与少选择性引物,他们可以检测片段序列相同或与一些内源性P-MLVs和MP-MLVs密切相关。序列的检测更频繁地在CFS患者样本比的控制很不相配。这些序列的接近的比赛内生mlv出现在超过100册/细胞在实验室和野生老鼠立即引发了污染的可能性与老鼠的痕迹DNA样本。应对这个问题,罗等人还检测了小鼠线粒体DNA样本,发现没有,得出的结论是,结果反映出感染的病人,而不是控制,polytropic-like MLV。进一步支持这一结论,他们报道,后来还包含一些相同的病人样本mlv样序列。这些序列显示从早些时候的遗传差异,导致他们得出结论,有持续的病毒复制和演化。

人类的可能性gammaretrovirus人口中流传和潜在的与人类疾病有一个协会创建相当兴奋。许多研究人员提出,XMRV, MLV-related序列代表相关协会的发现强烈支持结论mlv样病毒与人类疾病。然而,一个人应该非常谨慎,将这两个观测结果。嗜异性和多变病毒不同的MLV子类,事实上在他们占据的位置比较容易观察到的系统发育树(10)(图1和5)。没有找到XMRV作为一个内生前病毒在任何鼠标应变测试19),而部分序列检测到罗等人非常接近或相同的前病毒中发现老鼠(14]。XMRV病毒序列检测到Lombardi等人几乎是相同的Urisman等人描述的XMRV病毒序列,形成独特的进化枝中Xmv前病毒,而罗等人发现mlv样序列的CFS和控制样品分散在其他小鼠内源性前病毒(12- - - - - -14)(图6)。报道mlv样序列大部分PCR片段;没有完整的病毒基因组或传染性病毒恢复,而不是Lombardi等人研究传染性病毒恢复培养患者样本。P-MLV片段之后发现大量的PCR扩增循环;没有其他检测方法被使用并没有复制任何其他研究结果发表。两项研究之间的差异在使用的实验方法和结果报告呼吁极端谨慎之前被广泛解读数据。直到我们有一个更好的了解这些病毒之间的关系,这两项研究都应该分开对待,不应作为支持或反驳对方。

尽管显然包含足够的控制,鼠标DNA污染仍然是一个重要的问题。极少量的DNA,从100的细胞,包含足够的前病毒序列产生假阳性与内部provirus-specific引物(图6中间面板)。最近的两项研究已经描述了mlv样序列的检测样本病人和/或健康对照组。在第一项研究由奥克斯et al .,积极放大结果来自111个样本测试中只有1个CFS患者,但从18/36健康对照组,已在处理不同的时间稍微不同的协议(27]。在第二项研究中,罗宾逊等人发现,14/282的英国前列腺癌病例中,韩国的5/139,和泰国的2/6例阳性扩增引物与XMRV病毒(28]。与罗等人序列,奥克斯和罗宾逊内生MLV发展史(图中很好地结合6左面板)。在这两种情况下,一些,但不是全部,MLV-positive也阳性小鼠线粒体DNA样品。改进的敏感性检测老鼠的DNA,我们开发了一个分析,依靠的一个小片段PCR扩增LTR脑池内的粒子(IAP),丰富的LTR retroelements(超过1000张)在小鼠基因组中并没有与任何可交叉反应的序列在人类基因组中尽管存在远亲IAP元素(29日]。使用这个试验,这两项研究发现所有样本阳性MLV DNA序列也阳性IAP LTR序列,暗示零星的老鼠的DNA污染是最可能的前源序列。这些老鼠的确切来源序列还没有完全固定下来。微量的老鼠的DNA可能已经存在在实验室试剂使用或污染可能发生在样本收集或存储之前他们甚至送到XMRV的实验室进行测试。其他四个研究进一步支持这些发现,MLV基因组污染物的潜在来源,从老鼠基因组DNA,最有可能被发现在商用实验室试剂和试剂盒,特别是包含鼠标Taq DNA聚合酶单克隆抗体(30.- - - - - -33]。切片机可能用于实验室和临床样本可以携带的痕迹鼠标DNA到人类病理学样本,也许包括固定和存档前列腺癌标本分析罗宾逊et al。28]。交叉污染从实验室的机器人用于XMRV一年多以前也被报道(33]。总的来说,这些发现之前呼吁谨慎解读数据和需要非常敏感的化验检测老鼠的DNA污染,当从人类内源性MLV序列PCR检测样品。

同样重要的是要强调,应该相当谨慎行使当短PCR扩增子的起源归因于一个复制病毒,当病毒本身不是孤立的。事实上,原因尚不清楚,replication-competent P-MLVs从未被确认在老鼠身上,虽然他们的信封基因可以捐赠给replication-competent重组病毒出现,导致一些品系的小鼠淋巴瘤(35- - - - - -37]。直到真正的病毒鉴定,研究报告发现“病毒”序列必须被视为高度初步和暗示,不明确的,由P-MLVs人类感染的证据。

最后一个序列由罗等人的问题是,他们没有表现出明显的进化预期长期感染。虽然这些作者报道,序列显示进化得到一些相同的病人~ 15年之后最初的采样(14),检查基因库中可用的序列数据库显示,“进化”序列实际上是非常类似于其他内生mlv。(图6,右面板)27]。而不是进化作为一个真正的将感染病毒,这些序列因此似乎只是MLV系统发育树上下移动。的结论是,他们代表MLV序列从跟踪鼠标放大DNA污染是不可避免的。

4所示。特定的问题尽可能mlv人类病原体的检测

最初的报道内生MLV-related病毒和人类疾病之间的联系是有吸引力的,因为他们的生物合理性:MLV-related病毒导致小鼠模型(类似的各种疾病1];小鼠与人类之间的密切接触会导致人畜共患感染;病毒分离是传染性很强的至少一些人类肿瘤细胞系(17,38]。然而,本文提供的研究展开,许多实验问题的可能性检测内源性前病毒的序列和他们的困惑与复制病毒感染人类患者曝光。有许多教训,应该注意在未来的研究的发展。

首先,低水平的老鼠的DNA污染很常见在实验室试剂。DNA在某些情况下,这可以归因于包含mouse-derived产品,如单克隆抗体在PCR试剂,或用于孤立的细胞(27,28,30.,32,33];,鼠标DNA小于清晰的来源,但考虑到人类和野生老鼠活动的密切关系,不难想象,老鼠可以在很多地方留下痕迹,可以找到进入几乎任何实验室试剂或供应。

第二,相关问题将提供适当的控制。鉴于这种污染明显零星的本质,这是绝对必要的控制和患者样本是完全匹配,不仅对个人特征,如年龄、性别、地理位置,等等,而且在试剂和材料(管、针、等)用于获取和处理分析样本。不幸的是,这种谨慎往往并非如此,特别是在回顾性研究[14]。临床样本经常收集至少两个独立的团体,最简单的例子是病人与控制样本。缺乏谨慎的污染物会导致检测一组样本而不是其他,导致假病毒与人类疾病协会。微分关联两个不同组的临床标本可能发生,即使发现实体是一个工件。事实上,在奥克斯等的研究。27],MLV序列检测优先在健康对照组在稍后的时间和处理一个稍微不同的方法。这样的错误关联一个可能的解释是,两组可能是处理不同,收集在不同的时间,不同的人在不同的位置使用不同的试剂,供应,或方法。此外,管包含患者样本可能被更频繁地访问和在不同情况下比控制。由于这些原因,炫目的调查样本是病例和控制等的研究是至关重要的。这样的假协会坚持的例子,即使独立实验室已经确认发现在最初的报告(39]。

第三,即使没有污染小鼠DNA,不同并发症起源于retrovirus-contaminated细胞系在实验室使用。有多个记录这样的污染事件的情况下,这似乎是很常见的在实验室使用逆转录病毒(8,15,40- - - - - -43]。即使在不使用逆转录病毒的实验室,有细胞系生产replication-competent逆转录病毒的例子。污染细胞系通过交叉污染与逆转录病毒可能发生之前未感染细胞的病毒生长或在附近的其他细胞处理。只要病毒replication-competent,可以建立一个有效的感染,它最终会接管整个文化即使微量的病毒开始。

得到整体的教训是,极端的措施都必须避免假老鼠病毒与疾病的关联,包括:(1)严格使用高度敏感的化验检测老鼠的DNA污染的供应和试剂;(2)频繁的测试在实验室细胞培养用于未被发现感染MLV或另一种病毒;(3)控件的使用是完全的情况下,通过同样的方法使用相同的材料和试剂。一些最近的论文显示(30.,32,33),这些条件不容易实现,但只有实验室,这样做可以让可靠声称新发现的人类感染。

确认

作者感谢玛丽卡尼帮助分析如图6。这项工作是支持的科研补助金R37 CA - 089441 j . m .棺材。j . m .棺材是美国癌症协会的研究教授,与f·m·柯比基金会的支持。

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