文摘
流感、呼吸道synctial病毒、副流感病毒在免疫功能不全的移植受者是常见的呼吸道感染,导致这个病人人口重要的发病率和死亡率。本文主要关注流感和副流感病毒大流行病毒感染患者在移植强调2009甲型H1N1流感感染病例。目前的抗病毒治疗流感的建议和副流感病毒在免疫功能低下的患者以及小说临床实验的治疗方法目前正在临床试验进行了讨论。除了这些病毒引起的发病率和死亡率,多药耐药性的发展导致耐药病毒的传播具有重要的公共卫生问题。有效的流感和副流感病毒的新疗法的发展在这些高风险患者需要随机安慰剂对照研究评估其临床效用。
1。介绍
预防和治疗传染病的免疫功能低下的患者提出了特殊的挑战,因为目前的治疗和疫苗可能在这个人口疗效有限。成功的实体器官的免疫抑制是一个重要的组成部分和造血细胞移植(说、HCT resp)。说,HCT移植受者需要免疫抑制剂在第一个100天的周期具有重要的意义(如吸收FK506,环孢霉素,强的松)为了防止移植排斥,减少移植物抗宿主病(GVHD)。说病人需要免疫抑制下去。接受者HCT和说,接受消融免疫系统的移植之前,和免疫重建发生之后才成功移植的移植。因此,说,HCT病人免疫系统严重受损的重要时期,各种机会性感染的高危会导致重大的发病率和死亡率。
流感(IFV),呼吸道synctial病毒(RSV),和副流感病毒(PIV)是常见的呼吸道感染的免疫能力和免疫力低下的人群。本文将关注流感和parainfleunza移植人群的病毒感染。最近出现的小说2009年H1N1流感病毒(2009 h1n1v)已经说明很多挑战在预防和治疗呼吸道病毒感染和凸显了需要适当的好斗的治疗这一高危人群。这些挑战包括缺乏人口免疫力小说IFV应变导致流感大流行疫情以及耐药性的发展潜力,使得现有的治疗方法有效1,2]。我们的搜索策略,本文包括国家医学图书馆(PubMed)和制造商试验数据基地在互联网上可用的。
在分享相似,引起的感染IFV和PIV在很多重要的方面都有所不同,在桌子上1。IFV和PIV遗传学上截然不同,Orthomyxoviridae单链RNA病毒和副黏液病毒科的家庭,分别。两者都是热带的人类呼吸道和利用唾液酸受体(3- - - - - -5]。而流感通常是一个季节性疾病,全年发生副流感病毒(6]。接种疫苗是一个重要和有效的方法来预防流感的免疫活性的主机。然而,疫苗的功效HCT患者普遍降低,尤其是在第一个100天移植后,由于医源性免疫抑制7]。最近的一份报告指出,只有51%的HCT接受流感疫苗的病人有充分的保护性抗体滴度在疫苗接种后40或更高版本(8]。此外,40岁以上的研究指出说减少接种流感疫苗的功效与健康对照组相比,这一群体(9]。抗病毒药物可以治疗流感感染但疗效尚未证实移植受者。即使目前的抗病毒治疗,IFV感染移植受者的特点是长期病毒传染导致的风险开发耐药菌株。此外更成问题,有抗病毒药物和疫苗来治疗或预防这种感染。
2。流感病毒感染免疫功能不全的主机
流感通常是由感染引起的流感病毒(IFV A)或乙型流感病毒(IFV B)每个组成11个基因编码的8负链RNA片段包含在脂质信封来自宿主细胞。信封显示三个关键病毒蛋白质:血凝素(HA)高度病毒宿主细胞受体,介导病毒和细胞膜的融合;神经氨酸酶(NA)促进释放新病毒的宿主细胞,和M2蛋白作为离子通道。只有甲型流感(录像)病毒亚型的基础上进一步分类两个主要表面糖蛋白血凝素和神经氨酸酶。有16公顷亚型和9的NA亚型IFV A亚型流感全球目前循环包括2009 h1n1v,季节性H1N1和H3N2v。通过抗病毒药物目标描述的两个三个以上病毒蛋白质,M2和NA。它们包括M2抑制剂金刚烷(金刚烷胺和金刚乙胺),和NA抑制剂(奈)奥斯他韦(达菲),拉米韦,和扎那米韦(Relenza)。
季节性流感的影响对免疫力低下的个人临床特征主要通过案例研究。并发症流感在这个人口包括高死亡率,需要机械通风,降低呼吸道疾病进展,高继发性细菌感染,和持续的病毒传染10,11]。流感发病率和死亡率高免疫活性的病人相比,免疫力低下的个人(10]。淋巴球减少症似乎是发展的一个重要危险因素降低呼吸道疾病,如肺炎和死亡后发展为肺炎可高达30% (10]。
有多个原因流感感染的易感性增加免疫功能不全的患者。在HCT、myeloablation强度和顺向淋巴细胞减少,对呼吸道感染的易感性增加包括流感(12]。IFV的免疫活性的个体通常会导致病毒传染是自限性的,持续5到6天。相反,病毒传染长时间超过2周免疫缺陷的宿主中是很常见的,据说只要持续了六个月(13,14]。长期病毒复制和脱落的IFV与耐药病毒的选择有关。举个例子,在一个小系列的HCT,奈耐药性的发生率为67% (15]。额外的研究表明,抵抗在免疫功能低下的患者更高的发病率比免疫活性的成人或儿童(16,17]。
3所示。2009 h1n1v感染
出现大流行2009年h1n1v推出了许多的挑战在预防和治疗呼吸道病毒感染。2009 h1n1v源于基因重组之间从人类步兵战车,鸟类和猪。fda批准的金刚烷失去了向2009年M2通道h1n1v抑制活动,由于氨基酸的突变Ser31 [18,19]。由这个新的大流行性流感病毒M基因编码据说类似于欧亚猪M基因病毒,对金刚烷胺和rimantidine产生了耐药性。幸运的是,大多数2009 h1n1v隔离测试日期做仙女虫属保持敏感。然而,耐药性流感免疫活性的主机2009 h1n1v被描述。截至2010年8月,世界卫生组织已经记录了304例与H274Y突变(组氨酸酪氨酸在密码子274 N2命名或H275Y N1命名法)与降低灵敏度H1N1v奥司他韦(20.,21]。关注潜在的增加阻力也以最近的一份报告的几个基因变化在2009年从南半球h1n1v隔离,与疫苗相关的突破和新加坡和澳大利亚的死亡数量(22]。因此有人担心耐药性可能成为流行,与之前发生季节性IFV菌株在2009年,当对奥司他韦具有耐药性相关的突变被发现在几乎所有的隔离(23]。
许多可用的案例报告记录重要的发病率和死亡率在2009 h1n1v移植患者感染,并强调了需要监控新流感大流行毒株的出现以及病毒抗性的发展在这些特定的患者群体。
严重的病例数2009 h1n1v感染导致重大的发病率和死亡率一直在描述HCT,说病人和他们与耐药有关。237例2009 h1n1v在最近的一份报告中说,发现有百分之三十二的肺炎(24]。百分之十六的人承认在重症监护和百分之四死亡。大多数病人接受了奥司他韦和有一些临床决议从早期抗病毒药物治疗。
另一项研究调查的结果27 H1N1v病人postHCT [25]。相关30天的整体死亡率为22%,而患者下呼吸道感染(下呼吸道感染)有43%的死亡率。长期使用类固醇(≥20毫克/天强的松当量)演讲的时候是下呼吸道感染和死亡的一个危险因素。
可能的风险因素和贫穷的结果检查2009 h1n1v感染患者在13个帖子HCT (26]。五的2009 h1n1 influenza-induced患者下呼吸道感染,只有1活了下来。作者指出,下呼吸道疾病和贫穷的结果发生在患者接受强烈的免疫抑制治疗粒细胞减少性GVHD。
安东等人描述耐药性的发展和相关的病毒动力学的免疫抑制病人感染2009年h1n1v后(27]。10天的治疗后观察对奥司他韦具有耐药性。在随后扎那米韦治疗,病毒载量升高5天然后拒绝了一个额外的7天。
美国疾病控制中心(CDC)描述两个免疫力低下的个人早期感染2009年h1n1v大流行(28]。第一个病人HCT大约30天后,出现流感样症状,并且用奥司他韦治疗> 6周,用聚合酶链反应测定持续性感染的证据。序列分析发现变异包含H274Y变异奥司他韦治疗开始后两周内开始。第二个两个周期化疗后病人出现呼吸道症状,最初接受奥司他韦和金刚乙胺。H274Y中断检测和使用奥司他韦进行治疗。吸入扎那米韦治疗尝试但不容忍。病人后来接受静脉扎那米韦和利巴韦林联合。她仍有症状的时候没有额外的跟踪报告病人的临床状态。
Memmoli等人描述了两个HCT患者感染后迅速对奥司他韦和拉米韦有了抗性2009 h1n1v [29日]。一个发达呼吸道症状和与奥司他韦治疗30天。白天H274Y突变检测9后处理。其他发达轻度上呼吸道症状,oseltamavir对待。24天的连续奥司他韦治疗后病人呼吸窘迫和支气管镜检查显示IFV的存在。病人然后收到10天的吸入扎那米韦,症状改善。
选择多药耐药性的所有可用的奈(奥司他韦、扎那米韦和拉米韦)中所描述的一个儿科病人HCT(之前出现流感样症状30.]。流感是由PCR证实和病人用奥司他韦治疗。12天后H274Y突变检测和病人收到扎那米韦静脉注射。病毒载量下降和返回的病人出院但大约3周后与上呼吸道症状。然而病毒持续静脉扎那米韦是三周和一个新的突变,I223R,检测到55天,表现出对奥司他韦的敏感性下降,扎那米韦和拉米韦。这个病人的呼吸状态恶化,最终导致死亡。
Renuad et al .,描述一个病人出现呼吸道症状和发热同种异体HCT(大约2年后31日]。病人接受了奥司他韦,但他的呼吸状态下降,支气管肺泡灌洗液透露2009 h1n1v高病毒载量。PCR显示> 90%的野生型病毒RNA,编码组氨酸在274位置。7天病人开始静脉拉米韦。然而,17天,因为持续的病毒传染,拉米韦被PCR和H274Y确认停止,说明在治疗耐药性的出现奈的。
Redelman-Sidi和同事45患者癌症和HCT 2009 h1n1v特征(32]。他们反应良好,对奥司他韦和轻度呼吸道症状。但是,没有耐心在这群还不到5个月后移植。最容易感染和长时间的减少似乎在第一个100天内移植后免疫抑制。
麻烦最近的一份报告描述的第一个记录的人具有耐药性的传播2009年住院病人的干细胞移植h1n1v单位(33]。11个患者感染2009 h1n1v十株的基因相关。8的10显示同一H274Y突变。
4所示。流感感染的治疗方案免疫受损宿主
有限的数据存在从随机对照试验的工具和正确的时间在免疫力低下的个人使用许可的抗病毒药物。
5。神经氨酸酶抑制剂
目前的主要类抗病毒药物用于治疗和预防流感的神经氨酸酶抑制剂(仙女虫属),干扰释放IFV粒子从感染的细胞,预防感染扩散的其他细胞。吸入许可奈的包括奥司他韦、扎那米韦,第四,最近下紧急使用授权,拉米韦。第四扎那米韦已经可以通过一个试验性新药应用程序与美国食品药品管理局(34]。
免疫功能低下的患者的抗病毒治疗方案是经验和针对特定菌株及其敏感性。正如上面所讨论的,免疫功能低下的患者感染IFV可以延长感染持续5天以上35]。因此长期奈治疗通常需要停止脱落是所需的主要结果。治疗往往是经验的具体时间。虽然奈的耐受性良好,postlicensing报道表明,扎那米韦可能引起咳嗽,支气管痉挛,甚至死于既存的肺病患者。因此,这种抗病毒是应该小心使用潜在严重呼吸道疾病患者(36]。
奥司他韦建议感染引起的2009 h1n1v免疫活性的主机,因为这种病毒通常对金刚烷(37),与之前的2008 - 2009年季节性H1N1病毒,由奥司他韦具有耐药性但容易金刚烷胺(38]。随着电阻的发展更复杂的免疫抑制个人,美国疾病控制中心(CDC)建议患者疑似或确诊oseltamavir耐2009 h1n1v被扎那米韦(39]。如果吸入扎那米韦禁忌与否是可以接受的,那么IV扎那米韦是可以同情使用从制造商通过紧急程序FDA。CDC还建议病人感染IFV疑似或记录有H274Y突变不应该接受拉米韦。临床分离株表达奥司他韦resistance-associated替换H274Y演示拉米韦体外敏感性降低。值得注意的是,最近的一份报告研究IFV隔离于2008 - 2010年发现28日对金刚烷和奥司他韦(40]。双重耐药病毒的出现显然是重要的公共卫生问题。
最优治疗免疫系统严重受损患者对奥司他韦具有耐药性的2009 h1n1v尚未明确。一些免疫系统严重受损患者2009 h1n1v治疗静脉扎那米韦和雾化利巴韦林(41]或IV扎那米韦单药治疗但是没有控制研究已经证实这种组合方法的有效性(42]。研究541例患者确认IFV调查使用联合治疗(扎那米韦和奥司他韦)对奥司他韦或扎那米韦单药治疗(43]。病毒载量下降的主要端点和时间来减轻症状,比奥司他韦单药治疗和联合治疗更有效比扎那米韦单一疗法更有效。
6。比奈的其他临床试验性治疗流感
Favipiravir (T705,富山化学)是一种试验性抗病毒药物的功能作为一个核苷酸模拟和病毒RNA聚合酶抑制剂(PB1 PB2, PA) [44,45]。临床前伊藤和他的同事的研究表明,favipiravir活跃对H1N1大流行性流感病毒在体外和体内46]。
最近的一项研究表明,favipiravir有效对抗对奥司他韦具有耐药性的季节性和大流行性病毒在体外(47]。此外,药物对H5N1 IFV体内的活动(48]。Favipiravir,单独或结合许可仙女虫属,正在调查在二期临床研究治疗流感。目前没有报告的使用favipiravir在免疫功能低下的患者。
DAS181 (Fludase NexBio Inc .)是一个重组融合蛋白与唾液酸酶活性和携带在糖基阳离子序列标签(49]。这种药物有选择地从宿主细胞裂解唾液酸,呈现IFV无法访问,寻求唾液酸受体。
DAS181对众多活动季节性IFV菌株体外和体内以及高致病性禽流感病毒(H5N1) (50]和2009年h1n1v大流行菌株体外,体内和体外51]。它还具有抗病毒活性与临床IFV隔离H274Y突变(52]。DAS181目前在第二阶段试验治疗流感的免疫活性的科目。
7所示。副流感病毒
人类piv占高比例的小儿呼吸道感染,包括上呼吸道感染(URTI) laryngotracheobronchitis(臀部)、细支气管炎和肺炎53]。人类piv分为4类,感染类型1和3占大多数的疾病。人类的主要原因是PIV臀部(1型最常见,其次是类型3和2型)。此外PIV3是最常见的病原体。急性呼吸道感染导致多达18%的招生儿科医院,和PIV中可以检测到9至30% (54]。有超过500万名五岁以下的儿童下呼吸道感染每年在美国,和PIV中发现多达三分之一的他们(55,56]。每年在美国,500000至800000例18岁以下的人的呼吸道感染导致住院,其中大约12%显示PIV感染(57]。虽然在免疫活性的主机,死亡率PIV很少见,在免疫功能低下的患者死亡率高得多。
PIV中最常见呼吸道病毒的移植。免疫力低下人群的临床表现往往不同于其他呼吸道病毒,如呼吸道synctial病毒(RSV)。在一项研究中,患者PIV-3出现上呼吸道感染(URI)或无症状(58),对比与其他呼吸道感染症状通常礼物。最近的研究文档,PIV感染可以发生在18%的HCT患者在第一个100天,从URI和进步肺炎在18 - 44%的病人59]。这些报告表明PIV是更常见的比RSV或IFV和死亡率和发病率在移植的一个重要原因。死于PIV HCT可以发生在25到后30天内45%的感染患者下呼吸道疾病的诊断。相比IFV, HCT (PIV感染发生所有年60,61年]。此外也感染发生后说。有人建议,此外感染发病率和可能造成重大不良预后的主要因素导致肺移植受者(62年]。在一项大型研究,5.3%的肺移植受者感染被诊断出患有PIV使用支气管肺泡灌洗或transbronchial活组织检查63年]。下呼吸道参与报道发生在患者的10 - 66%。虽然时间开发的呼吸道病毒感染肺移植后并发症是可变的,大多数PIV感染了第一年。多达10%的肺移植患者出现急性呼吸衰竭需要机械通气后记录PIV感染(64年]。死亡后的发展PIV诱导肺炎发生在大约35%的患者接受同种异体骨髓后调节(63年]。副流感病毒感染的暴发在移植中心可能会导致显著的死亡率由于传播到其他病人。最近爆发的描述PIV-3 13 HCT患者导致的死亡5例(38.5%),所有有下呼吸道疾病和4失败处理ribavarin [65年]。
8。PIV免疫力低下宿主感染的治疗方案
治疗或预防患者PIV的选择有限,没有批准抗病毒药物或疫苗。利巴韦林表明在体外和体内活动对PIV (66年]。有很多的案例报告的使用这种药物对PIV移植的病人。在一项研究中,只有两个五PIV感染与口服利巴韦林(HCT改进后67年,68年]。降低死亡率与雾化利巴韦林,有或没有免疫球蛋白治疗(丙种球蛋白),在HCT移植患者PIV-3诱导肺炎(69年]。在一群7主题与PIV后肺或心肺移植,使用组合方法利用ribavarin,皮质类固醇,静脉注射免疫球蛋白G (69年]。本研究建议使用三联疗法导致肺功能下降(FEV慢1),而历史控制。
9。临床试验性治疗PIV
此外还使用唾液酸受体(70年),主机DAS181定向方法,正在调查活动在这种病原体。DAS181有效地抑制PIV多个细胞系,人工气道上皮细胞的模型,和体内动物模型71年]。
最近的一份报告中描述了一个64岁的女性职务HCT急性髓系白血病(AML)发达进步PIV-3感染直接荧光抗体试验记录的(DFA)和伴有肺恶化状态需要补充氧气(72年]。病人证明PIV-3脱落大约6周和治疗DAS181三天。三天的最后一剂治疗后,呼吸道症状和肺功能改善,病人的鼻拭子成为负面的DFA。PCR的鼻拭子显示在两个日志病毒水平的下降。病人的病毒的体外抑制DAS181也证明。这个病人的肺地位提高而不需要补充氧气。然而,这个病人去世12天后由于AML的复发。
减毒活疫苗PIV-3已经测试儿童和成人和被发现是安全的,但被发现在个体nonimmunogenic前血清反应阳性的免疫(73年,74年]。然而,这种方法在免疫功能低下的患者尚未测试疫苗诱导的抗体反应比immuncompetent个人可能是次优的。
10。结论
面积巨大的未满足的医疗需要的是治疗呼吸道病毒感染免疫功能不全的主机。在移植后第一个月,疫苗似乎有限的能力阻止IFV和存在没有疫苗PIV。IFV,尽管存在有效的抗病毒药物治疗感染的免疫活性的主机,其效用这个高危人群定义糟糕的,依赖于病毒的易感性。耐药性的速度在免疫功能低下的患者选择似乎高于免疫主管人口和耐药病毒的传播仍然是一个主要公共卫生问题。在此外,目前没有有效的治疗方法。免疫功能低下的患者例证与这些呼吸道感染最严重的并发症。新的有效的治疗IFV和PIV这些高风险患者仍然是一个重要的公共卫生的优先级。
确认
发展中DAS181 NexBio公司是一家生物制药公司。r·b·莫斯r·l·桑德斯和f .方是受雇于NexBio,公司和公司的股权。