小鼠白血病病毒:对象和生物体

文摘

小鼠白血病病毒(mlv)是最简单的逆转录病毒。典型的gammaretroviruses编码只有三个多蛋白将用于子代病毒粒子的组装。这些呕吐多蛋白,逆转录病毒的结构蛋白粒子,波尔的蛋白质,由三个逆转录病毒enzymes-protease,催化粒子的成熟,逆转录酶,将病毒RNA复制到DNA感染新的宿主细胞后,整合酶,它将DNA插入到宿主细胞的染色体DNA, Env多蛋白,导致病毒膜融合的新宿主细胞,引发感染。一般来说,生产MLV感染对宿主细胞没有明显的影响。尽管gammaretroviral遵循相同的大纲结构和复制的其他逆转录病毒,我们指出许多不同逆转录病毒属之间的显著差异。

1。介绍

病毒可以被视为一个相当普通,相对简单的物理对象。此外,它可以被视为一个活的有机体,进化的反应选择性压力。这两种观点都是正确的!本文将概述简单的某些特征的小鼠白血病病毒(mlv),记住两个视图。我们将尝试指出这些逆转录病毒的特色,通常作为gammaretrovirus属的原型。(逆转录病毒包括Spumaretroviruses(也称为“泡沫病毒”)和Orthoretroviruses;后者分为六类,即α-、β-、γ、δ、ε-,和lenti-retroviruses1]。)

mlv已经研究了多年,从1950年代开始,当时意识到可以传播给新生鼠白血病可滤过的代理(2- - - - - -4]。他们提供了许多见解白血病生成的一般现象。MLV基因组也被用作起始物料在向量为基因治疗的发展。最后,mlv往往被视为“模型”的逆转录病毒。事实上,虽然他们非常有用的逆转录病毒和宿主在回答问题,有许多方法gammaretroviruses不同于其它逆转录病毒:它不应该假定一个属的给定属性将为另一个。

当然,研究逆转录病毒是人类免疫缺陷病毒(hiv - 1),这是一个慢病毒。一个鲜明的对比之间mlv和mlv hiv - 1是相对比较简单。如下面所讨论的,mlv唯一编码的蛋白质将被组装到子代病毒粒子,而hiv - 1编码6个额外的所谓的“附件”蛋白质。的确,由于这种区别,hiv - 1经常被称为“复杂”的逆转录病毒,与“简单”逆转录病毒等致病尚简单的retrovirologists合适的研究对象。

两种病毒还不同,hiv - 1可以有效地感染:细胞,虽然MLV一般不(5,6](但参见[7,8])。hiv - 1感染:细胞的能力是一个关键的元素在其致病性。

另一个红衣主教mlv和hiv - 1的区别是,通常HIV-1-infected细胞迅速死亡后(最多几天之内)感染。相比之下,在细胞水平上MLV感染似乎几乎完全良性的:一般来说,没有可检测的影响生产力MLV感染在增长,生理学、或形态的细胞。不断被感染hiv - 1病毒血症是维护了感染者的新细胞,替代细胞被感染。我们不知道有多少感染发生在一个MLV-infected, viremic鼠标,但由于病毒一般不会杀死宿主细胞,新感染的速度可能远低于与hiv - 1。应该注意的是,这些药物中使用高效抗逆转录病毒疗法的新感染艾滋病感染者通过阻断行动;因此,它是可能的,类似的治疗只会对MLV病毒血症的影响很小。

2。MLV:物理对象

2.1。MLV病毒粒子

病毒颗粒的整体结构可能是所有Orthoretroviridae非常相似。多形性病毒,但大约球状,直径100 - 120 nm ~ (9]。它被释放从细胞作为一个“不成熟的粒子”,在这几千杆状呕吐多蛋白分子排列,在一个不完整的或不完美的hexameric晶格,半径的球体(见图1)。范围是由脂质双分子层界来自病毒制造细胞的质膜。氨基矩阵(MA)域的插科打诨分子与脂质双分子层及其c端核衣壳(NC)域项目的内部粒子,可能接触RNA。他们大约20 nm长,直径只有2 - 3海里。粒子还包含~ 1 - 300 Gag pol多蛋白分子,呕吐是扩展其糖基通过蛋白酶(PR),逆转录酶(RT)、整合酶()。最后,三聚的信封(Env)多蛋白跨膜,与gp70表面糖蛋白(超自然)在粒子的表面,包裹着的p15E跨膜(TM)的蛋白质。约2.5×10⁴核苷酸的RNA,代表只有百分之几的粒子的质量,也存在于病毒粒子。一些细胞蛋白质也打包:这是有记录的详细在hiv - 1 (10MLV[]但也如此11]。

从细胞粒子释放后,它经历了成熟。公关劈开呕吐成四个乳沟产品,也就是说,妈,p12,衣壳(CA),数控。波尔一半的gag Pol也裂解释放自由公关,RT,蛋白质,和c端16残留的TM (R肽),生产成熟的TM蛋白质p15E(在一些论文,这个物种叫做p12E短;时间越长前体被称为p15E或Pr15E)。插科打诨的分裂导致的总体体系结构重大变化病毒粒子,在粒子的内部CA分子组装成一个多边形结构、粒子的“成熟的核心”。这种新病毒RNA的结构包含一个复杂的数控蛋白质;RT和也被认为是在这个结构。

2.2。MLV复制周期

与所有orthoretroviruses一样,感染是由绑定的苏糖蛋白的外表成熟,传染性病毒粒子的表面受体新的宿主细胞(见图2)。这个绑定事件触发Env的急剧改变,导致苏组件的发布和构象TM的重排。最终的结果是病毒膜与质膜的融合。

融合两种膜的沉积导致的内容病毒粒子在细胞的细胞质中。一旦在细胞质中,病毒RNA复制dsDNA RT到单个分子的。这个DNA是传达到细胞核,其插入染色体DNA的蛋白质催化。

一旦病毒DNA整合到宿主DNA,它被称作“前病毒”。它是由正常的宿主细胞转录和翻译机器。编码的蛋白质被贩卖到质膜,在那里组装成子代病毒粒子。不成熟的颗粒细胞释放细胞“ESCRT”机械的帮助下(23),随后进行成熟的公关病毒裂解病毒多蛋白。粒子不能够启动一个新的感染,直到成熟。

2.3。MLV基因组

的RNA基因组MLV可分为编码和非编码区域和示意图见图3。

2.3.1。编码区域

唯一MLV基因组蛋白质编码的三个多蛋白会使子代病毒粒子:呕吐,不成熟的病毒粒子的结构蛋白,波尔,包括公关、RT,酶,Env,苏和TM蛋白质共同调解传染病病毒粒子进入一个新的启动感染宿主细胞(18]。在一些MLV隔离,插科打诨的另一种形式,氨基端延伸,也是合成;这种“glyco-Gag”下面讨论。

在所有orthoretroviruses,三个编码区域排列,从5′,3′,插科打诨:波尔:Env。波尔蛋白最初合成一起插科打诨,在一个大型Gag Pol融合多元蛋白。呕吐和Gag pol都翻译从完整的病毒RNA,相同序列的基因组RNA病毒粒子中。似乎Gag pol多蛋白纳入组装病毒粒子是由于“coassembly”与呕吐呕吐一半多蛋白分子。成功的病毒的复制,需要维护一个最佳的比例(20的顺序:1)之间的插科打诨和Gag pol蛋白质;的确,没有检测到病毒颗粒形成细胞只表达gag pol [24]。这可能是因为Gag Pol 3倍插科打诨的质量,因此,可能没有很多波尔域名空间内的粒子。这最优比率是通过精细转化抑制呕吐的最后终止密码子编码区域。

值得注意的是,不同的转化抑制逆转录病毒使用完全不同的机制。gammaretroviruses如MLV(很少的和属epsilonretroviruses已知),呕吐和波尔在相同的阅读框,由一个终止密码子。MLV RNA包含57-base cis-acting信号立即终止密码子的3′(25]。这个信号引起的插入谷氨酰胺(通常由CAG编码),而不是终止,为了应对UAG终止密码子在大约5%的翻译产品;由此产生的产品是延长翻译整个波尔的编码区(26]。得到了类似的结果当UAG取而代之的是佐治亚大学或UAA [27,28]。因此,这些病毒操作本质上的“大概”终止密码子作为一个密码子。相反,在所有其他属,镇压发生在核糖体遇到这个密码子的终止密码子,是完全独立的。在这些病毒,波尔是“−1”帧编码相对于呕吐。信号在这些病毒rna在年底前呕吐编码区诱发的一小部分核糖体推进两个,而不是三基地一个特定的密码子,这样翻译这个子集的核糖体从呕吐框架转向波尔框架(29日,30.]。(在某些逆转录病毒,有两个移码的事件,一个扩展呕吐产生Gag-PR和第二个扩展Gag-PR收益率Gag-PR-RT-IN。)详细讨论的转化抑制逆转录病毒可能在哈特菲尔德发现et al。31日]。

MLV Env蛋白质,像其他orthoretroviruses,翻译从一个单一的拼接mRNA。之间有重叠的58基地的Pol编码区和Env编码区域的开始。

2.3.2。非编码区

像所有的RNA orthoretroviruses, MLV RNA还包含一组cis-acting信号,以其作为病毒基因组是必不可少的。这些包括“引物结合位点”(PBS) polypurine道(PPT),“包装信号ψ插入所需的序列,在病毒基因组的DNA的形式进入细胞DNA,和LTR内的启动子和增强子序列。

PBS是18-base延伸,补充细胞的最后18基地tRNA分子。在mlv,这通常是,但是mlv使用也被发现。在病毒粒子,tRNA杂交病毒RNA;当病毒进入了一个新的宿主细胞时,tRNA作为逆转录的底漆。PBS位于~ 145基地的5′末端的RNA 5′~ 460基地的开始呕吐编码区域。第一个被添加到deoxynucleotide tRNA逆转录过程中是由配对的基地立即5′PBS,这个基地是第一(-)5′末端的DNA链在最后的产品。换句话说,这个网站是“正确”的最后的双链DNA逆转录的产物。

一般来说,在反转录的RNA聚合酶复制的活动RT逐步退化,被复制后不久,由核糖核酸酶H RT,然而,活动异常的3′末端附近~ 15嘌呤逆转录病毒RNA (PPT)是专门对这种退化。经过反转录,这个病毒RNA片段的引物合成二(+)的DNA链。基地立即PPT的3′编码的第一基地正链DNA的复制,也就是说,5′末端的正链或“左”的双链DNA。

这些DNA序列两端的最终产品,当然,在宿主细胞染色体DNA序列加入到集成反应。两端形成一个反向重复(了32])。Moloney MLV,“+”链的顺序在正确的边缘是5′GGGGTCTTTCA 3′,虽然这在左边缘5′TGAAAGACCCC 3′。基地在正链的3′端右边缘,和左边缘的5′末端,加入细胞DNA,但它是至关重要的在这些序列内部基地在识别33,34]。

如上所述,所有orthoretroviral基因组rna信使rna。他们像细胞信使rna 5′帽和3′保利(a)的尾巴。事实上,在某些情况下,逆转录病毒粒子可以使壳体化细胞信使rna (35]。因此,病毒与细胞信使rna rna显然在竞争纳入病毒粒子。完整的逆转录病毒rna选择性结合,因为它们包含“包装信号”,让他们在这个竞争优势。

最近的结构性研究揭示的性质相当大的包装信号Moloney MLV RNA(见图4)[20.,36]。简单地说,在所有orthoretroviruses,病毒RNA是打包在二聚的形式,两个分子的病毒RNA与数量有限的分子间碱基对。这些碱基对的主要位置是“领导者”,PBS和呕吐编码序列的开始。MLV RNA,像所有gammaretroviruses,包含一对杆循环在这个区域的序列GACG循环(37]。核磁共振和chemical-probing数据表明,当MLV RNA二聚,这些GACG的“重心”在每个与CG在其他单体的双(注意,“CG”是一个底回文,最短的回文序列)(38,39]。进一步说,另外两个茎环单体开放两分子间。最有趣的是,这种改变需要改变寄存器,这样的一些碱基配对的分子内结构单体成为未配对的二聚体。这些基地包括两个主题UCUG-UPu-UCUG副本的。几种实验(20.)表明,该主题至关重要的高亲和性结合重组MLV Gag蛋白,这些基地被数控内蛋白质成熟MLV粒子,并选择性的包装是至关重要的。这些结果解释为什么二聚体,但不是单体,病毒RNA的选择性打包并建立特定的,高亲和性结合插科打诨ψ负责选择包装。

在逆转录序列从附近的3′端病毒RNA (“U3”序列)放置在5′末端,以及附近的3′末端,病毒DNA。(相反,U5序列,从RNA 5′末端附近,放置在附近的3′末端以及5′末端的DNA)。病毒DNA整合后,U3 5′末端的序列构成了转录启动子和增强子驾驶,集成的Pol II, DNA。U3序列包括密集的转录因子结合网站;他们最初用于实验,证明了存在增强剂(40),扮演了重要的角色在决定组织趋向性和致病性的病毒(了41])。U3的位置序列,内部的病毒RNA,上游的转录开始网站的DNA是一个优雅的解决问题的办法,如何确保病毒启动子序列将谎言3′,波尔II转录所需。

2.4。MLV蛋白质

2.4.1。呕吐

在本质上,orthoretrovirus Gag蛋白分子的粒子是由装配。所有orthoretroviral Gag蛋白包含至少三个领域,这将产生三种不同的蛋白质在成熟的病毒。马域在插科打诨的n端负责针对病毒制造细胞的质膜蛋白质。MLV,在大多数的逆转录病毒,插科打诨的n端修改14-carbon饱和脂肪酸,肉豆蔻酸(42];这种修改是非常重要的质膜协会的呕吐(43]。CA域的轨迹是大多数,如果不是全部,插科打诨分子之间的相互作用导致未成熟病毒粒子的组装。CA分子被释放后呕吐多蛋白通过公关,他们重新组装成成熟的核心。数控领域中扮演着主要角色与rna Gag蛋白的相互作用,以及免费数控蛋白是一个重要的辅助因子在逆转录感染。一般来说,之间有相当大的结构性保护Gag蛋白在不同orthoretroviral属,尽管几乎完全缺乏保护的主要序列。

MLV呕吐在两个重要方面不同于规范化MA-CA-NC Gag结构(见图5)。首先,它包含一个额外的域,称为p12,位于马之间,会于长滩举行p12包含Pro-Pro-Pro-Tyr MLV“晚域”[44];这一主题与Nedd4-like泛素连接酶促进释放病毒粒子的组装从宿主细胞45]。p12还参与感染的过程,但这些附加功能不清楚。“preintegration情结”的一部分,是一个集合的蛋白质感染病毒粒子的新合成病毒DNA进入细胞核(46),和一些突变p12干扰适当的集成(47,48]。令人惊讶的是,有区域内p12的序列变化似乎对病毒没有重大影响函数(49,50),和马之间的成熟分裂和p12,不同于其他分裂,并不是绝对必要的病毒性传染性(51]。是极其脯氨酸(18 84残留物(21%)是势函数),它被描述为“结构化”NMR数据的基础上52]。然而,重组MLV Gag蛋白溶液中的延长杆,和p12的势函数域有助于其刚度(达塔et al .,手稿准备)。似乎这一领域在呕吐可以承担任何的刚性包含短polyproline螺旋构象。

第二,一些,但不是全部,MLV分离编码的另一种形式的呕吐多蛋白,称为“glyco-Gag”或。这种蛋白质序列的不同“标准”插科打诨,氨基端扩展。合成glyco-Gag发起在CUG为翻译起始密码子在一个有利的环境,264基地5′正常的插科打诨8月起始密码子(53]。氨基端扩展包括一个信号序列,这种蛋白质(与标准Gag)合成粗面内质网和高尔基体的加工。glyco-Gag纳入病毒粒子(相对较少54]。因为一个序列多态性的网站CUG发起者,XMRV并不glyco-Gag编码。

glyco-Gag的功能性意义还不清楚。早期的研究表明,这不是基本MLV复制的细胞培养,但需要有效的复制和致病性小鼠(55,56]。最近报道说,标准的正确组装MLV呕吐成球形的不成熟的颗粒在细胞培养受损没有glyco-Gag [57];新数据表明存在glyco-Gag指导病毒粒子的组装脂质筏,这个函数涉及到细胞La蛋白(58]。值得注意的是,glyco-Gag还可以补充Nef删除在hiv - 1 (59]。

MLV呕吐也不同于其他orthoretroviral石斑鱼在其数控领域只包含一个锌指在大多数属而不是两个。zinc-coordinating残留有cx间隔₂cx₄-H-X₄- c,在所有orthoretroviral数控蛋白质。这14-residue主题中起关键作用的选择性包装基因组RNA,其他功能(60,61年]。最后4残留的数控从大多数插科打诨的分子,因为它们从Gag pol分子,在病毒成熟(26,62年]。

2.4.2。波尔

如上所述,乳沟的gag pol多元蛋白的产品包括公关、RT,。公关催化分裂导致病毒成熟;逆转录病毒PRs一样,这只是一个天冬氨酸的蛋白酶活性的二聚体(63年,64年]。

RT综合在感染病毒基因组的DNA复制。这个函数涉及到三个酶活动:RNA-templated DNA合成,DNA模板DNA合成、降解RNA的RNA链:DNA混合,消除后立即RNA模板互补DNA链的合成。MLV RT显然是积极的作为一个单体的蛋白质(65年,66年)与RT酶alpharetroviruses lentiretroviruses,这都是形成(67年]。

逆转录酶具有两个催化活动:“3′末端处理”,而在删除两个核苷酸的3′末端的DNA链集成,和“链转移”,新的3′末端插入染色体DNA在新的宿主细胞(32]。MLV没有详细描述,但原本函数作为一个四聚物(68年,69年]。

2.4.3。Env

与所有orthoretroviruses一样,MLV Env基因产物是合成的粗面内质网和高尔基体的糖基化的。也裂解细胞的高尔基furin-like蛋白酶为两个片段,大型,n端表面糖蛋白()和c端跨膜蛋白。三聚物这些heterodimeric SU-TM复合物被贩卖到细胞表面。正如上面提到的,它经历了一个额外的乳沟在病毒成熟:公关删除c端16残留,也被称为“R肽”,从TM蛋白质的胞质尾62年,70年]。这个成熟乳沟TM gammaretroviruses中发现,它破译梅森辉瑞猴病毒,在betaretrovirus [71年,72年),在慢病毒马传染性贫血病毒(73年),但不是,据目前所知,其他的逆转录病毒。

MLV Env示意图在图中进行了描述6。成熟Moloney MLV苏435残留的长度,而TM 180残留。反过来,苏包含一个氨基端“受体结合域”(RBD) ~ 240氨基酸残基构成,短,脯氨酸“枢纽”地区,一个高度保守的c端域(74年]。RBD由一个反平行的β三明治突出“向上”从病毒粒子的表面,和高度可变区域休息在这个支架。造成这一状况RBD的两端β三明治(75年]。苏嵌合蛋白质序列比对和分析表明,该变量序列中RBD做出具体接触细胞表面受体。在苏的守恒特性是一个极端的n端和附近的组氨酸残基在苏的c端部分CXXC主题。TM蛋白质以非常疏水段开始,“融合肽”。一段TM残留43 - 78 (Moloney MLV) 4 - 3重复模式的疏水残基形成一个螺旋线圈。TM还包含一个残雪₆CC主题;在病毒粒子,加入苏二硫键,通过半胱氨酸在CXXC之一,TM,通过最后在残雪半胱氨酸₆CC (76年- - - - - -78年]。

Env复杂的作用是诱导融合病毒粒子周围的膜和膜之间的一个新的宿主细胞。在所有orthoretroviruses、苏之间的乳沟和TM是绝对Env所需功能(79年]。据推测,这是至关重要的,因为它将融合肽在TM的n端而不是Env多蛋白的内部。的R的糖肽Prp15E在病毒成熟也是必要的fusogenicity Env (80年,81年]。似乎fusogenic活动会有害病毒制造细胞,R肽是一种“安全”这个活动,直到病毒抑制了细胞。R肽抑制融合的机制尚不清楚,但是,值得注意的是,它有同样的效果当加入到流感病毒HA蛋白(82年]。

融合两膜之间的成熟Env复杂的最终结果是一个了不起的一连串事件。简单地说,绑定到质膜上的受体诱发RBD的构象变化。这种变化传播在苏,导致电离一个自由硫醇的CXXC主题(83年]。(n端附近的守恒的组氨酸苏,这是至关重要的对于Env函数,可能促进电离(84年]。)电离硫然后攻击邻近的半胱氨酸和苏之间的二硫键和TM被intra-SU债券这两个半胱氨酸之间。打破SU-TM债券发行的苏Env复杂,暴露在TM的n端融合肽。融合肽插入到目标膜;这是紧随其后的是一个主要在TM构象改变,一个c端七个repeat-like序列与氨基TM ectodomain折叠七个重复(76年]。这一转变到一个发夹配置让这两种膜非常接近并列;这最终导致这两种膜的融合。

进一步的研究表明RBD功能不仅对靶细胞上的受体结合,但也防止TM的构象变化,导致膜融合,过早的发生,也就是说,在接触病毒的受体(85年,86年]。事实上,在特殊情况下感染可能发生”反式”,也就是说,当一个可溶性RBD在病毒粒子接近细胞表面受体结合87年]。这个活动MLV Env复杂的特殊MLV“MCF”类的后果。这些“貂细胞focus-inducing”或“多变”MLV出现在小鼠嗜MLV viremic,并重组的同向性RBD所取代的RBD的内生MLV基因组(88年- - - - - -90年]。这个替换给MCF不同受体特异性的同向性母公司(13- - - - - -15,91年]。苏同向性的复杂蛋白质与同向性受体在靶细胞(如viremic老鼠)已经被证明可以促进细胞MCF感染病毒粒子(92年]。

值得注意的是,TM MLV蛋白质执行另一个函数。残雪立即近端₆CC上面讨论的主题是20-residue拉伸强力的免疫抑制活性;这个活动是至关重要的在MLV感染小鼠93年,94年]。

如上所示,mlv多态对其使用的细胞表面受体。一般来说,当一个细胞有效感染是致病尚病毒Env蛋白质浸透受体,它将用于感染,呈现细胞几乎完全抵抗重复感染病毒颗粒,使用相同的受体。这个电阻可以组MLV隔离到家庭分享共同的受体。“干涉”这样的测量表明,NIH / 3 t3老鼠细胞有四个不同的细胞表面分子由不同mlv作为受体,如表示1(91年,95年]。这多态被认为是详细全面审查(96年,将在本系列的其他文章中讨论。值得注意的是,使用的所有受体mlv包含多个membrane-spanning域,与已知的受体对大多数其他orthoretroviruses。

3所示。MLV:生物

3.1。化验感染性MLV

定量病毒学几乎是不可能的,没有一个可靠的传染性试验(97年]。因为mlv通常对被感染的细胞没有明显的影响,发展的机会“斑块”或“焦点”分析已经非常有限。两个这样的分析设计,利用特定细胞系具有独特响应MLV感染。

其中之一是“UV-XC”测试(98年]。XC细胞,来源于老鼠劳斯氏肉瘤病毒引起的肿瘤,进行快速合胞体形成时接触到细胞产生同向性MLV。这个属性被用来开发一个“间接”空斑实验:一盘允许细胞首先是感染了病毒,病毒可以在这些细胞5 - 7天。年底这段时间内,已发展成为一种融合性的单层细胞,板包含MLV-producing细胞的无形的“焦点”。每一集中出现了局部扩散的病毒从一个细胞,感染病毒培养液,邻近的细胞;几轮的复制可以发生在化验。这种单层然后被紫外光照射与XC细胞覆盖。一天后,XC细胞取代了原始的细胞;他们是固定和染色,“斑块”,也就是说,合胞体的局部区域,计算。一个特定的该试验的优点是,它可以用来衡量的传染性嗜MLV任何细胞; thus, for example, comparing the titer of a single virus preparation on NIH/3T3 cells and Balb/3T3 cells tells one whether the virus is N-tropic, B-tropic, or NB-tropic. On the other hand, the fact that it only detects ecotropic MLVs is a serious limitation of the UV-XC test.

其他定量分析replication-competent MLV S + L−试验(99年]。S + L−细胞特定细胞系转化Moloney肉瘤病毒。当这些细胞由MLV superinfected,它们变得更圆、更能折射的(这可能反映出“hypertransformation”,可能由于额外的副本再感染的细胞Moloney肉瘤病毒后获救MLV)。在这个试验,S + L−细胞被感染并允许增长~ 5天;圆形细胞的“焦点”,坚决反对未感染的S + L−的汇合的单层细胞,然后在低倍显微镜下。这种分析的优点,它将发现任何replication-competent致病尚不只是一个特定的类的成员。然而,它是非常耗费时间。也很难区分随机不规则细胞单层的焦点,所以得分分析需要相当的技巧和涉及一些判断。

对许多人来说,但不是全部,各种实验,replication-defective“记者”病毒被MLV可以拯救化验代替分析MLV本身。记者病毒最初以这种方式使用急性转化病毒;例如,mlv被测量的能力分为干扰家庭哈维MSV pseudotypes变换MLV-infected细胞(91年,95年]。最近,当然,MLV-derived向量表达不同的基因,如荧光素酶,β牛乳糖和绿色荧光蛋白,已经构建了作为记者病毒(例如,One hundred.])。

细胞系也被开发出来,报告基因只是复制的细胞MLV后表示。这些细胞含有一种MLV-derived向量携带报告基因在扭转方向;报告基因内含子被打断的前进方向。转录和拼接收益率RNA在细胞中不间断,报告基因的消极意义上讲副本;如果这MLV救出了RNA,它可以复制到DNA,最后产生一个完整的报告基因的表达可以测量(Aloia et al .,手稿在准备,但看到101年])。这个试验的特殊优势,它可以由分析细胞的共培养细胞生产病毒化验,以及通过测定细胞感染病毒颗粒。

3.2。内源性mlv

在进化的过程中至少100次,mlv生殖系感染细胞的老鼠。一旦病毒DNA整合到生殖细胞DNA,它是由父母传给子女就像其他老鼠的基因。这些“内源性”mlv的生物学及其对宿主的影响非常复杂,被认为是在本系列的其他文章中。

3.3。抵抗MLV

在细胞水平上而mlv通常是良性的,他们所做的诱导小鼠淋巴瘤和神经系统疾病。老鼠已经进化出许多耐药机制抑制mlv的生长;mlv,反过来,发展策略来逃避这些防御机制。

3.3.1。重复感染干扰

两个基因诱导强烈的抵抗特定信封类MLV描述:Fv-4和Rmcf102年,103年]。这两个基因已经被重复感染发现功能干扰:换句话说,绑定MLV受体的基因编码糖蛋白,呈现受体无法进入的病毒。mCAT1 Fv-4块同向性受体,而MCF受体XPR1 Rmcf块。似乎合理的想象,这些基因最初引入内生mlv Env基因的老鼠基因组。

3.3.2。Fv1限制

抵抗MLV Fv1限制是第一个系统被描述在老鼠(104年]。近交品系小鼠携带“n”等位基因,b等位基因,或者“nr Fv1位点等位基因。反过来,天然mlv N-tropic或B-tropic。或老鼠是部分耐B-tropic mlv,轨迹编码部分抵抗N-tropic mlv (老鼠是抵抗一些N-tropic mlv以及B-tropic mlv)。通过限制性的MLV主机最终可能导致病毒变体的选择,已经失去了它的灵敏度Fv1限制;这些实验室隔离,如Moloney MLV,称为NB-tropic。XMRV的独特之处在于,它是由两个限制和(105年]。

尽管多年的调查,Fv1限制的机制仍不清楚。Fv1基因产物似乎有点退化逆转录病毒Gag蛋白(106年]。基因数据表明它绑定到一个特定的网站在CA n端结构域的成熟的核心传入的病毒粒子。这种交互块感染点之间逆转录病毒DNA和集成。Fv1蛋白存在于细胞在极低水平107年];事实上,限制可以阻止或“废除”感染限制类型的单粒子(108年]。粒子被加热灭活或γ辐照可以保留能够废除Fv1限制(109年]。

生化分析Fv1限制机械被证明是极其困难的,但似乎Fv1蛋白质独处的能力(110年在限制[]是一个重要的元素111年]。蛋白质的特定约束力的限制类型的CA蛋白似乎发生只有当成熟的CA晶格,在病毒的核心;这个绑定最近证明,第一次使用CA蛋白排列在脂质纳米管112年]。

虽然Fv1限制系统,据目前所知,只有老鼠细胞,人体细胞拥有系统影响TRIM5有点类似的限制α蛋白质。TRIM5α发现由于限制hiv - 1的能力,但也积极与一些mlv;值得注意的是,像Fv1基因产物,它区分N-tropic和B-tropic mlv [113年]。

3.3.3。APOBEC3限制

胎盘类哺乳动物都至少APOBEC3基因家族的一个成员;人类和黑猩猩有7个APOBEC3基因(114年,115年]。APOBEC3蛋白质可以被纳入逆转录病毒粒子,它们干扰在逆转录病毒复制时APOBEC3-bearing病毒颗粒感染新的宿主细胞。APOBEC3s是胞嘧啶核苷脱氨酶与一个或两个zinc-coordinating图案在病毒复制的限制。似乎APOBEC3s的主要功能是保护哺乳动物宿主对病原体(或细胞内寄生虫如反转位子活动):老鼠缺乏鼠标APOBEC3(马)生存和繁殖一般但非常敏感的逆转录病毒感染(116年,117年]。

一种灭活逆转录病毒是通过hypermutation APOBEC3蛋白质。通过脱氨基脱氧胞苷在负链DNA脱氧尿苷在病毒DNA的合成,他们带来一个G的变化正链。许多易感病毒已被证明产生高水平的G变异APOBEC3行动的结果。然而,现在很清楚,APOBEC3蛋白质作用于逆转录病毒在其他方面。例如,hiv - 1的失活程度由人类APOBEC3G (hA3G)并不一定与G的水平变异(综述(118年]),hA3G已被证明影响hiv - 1病毒DNA的合成和集成119年]。

有两种亚型的马,包含或缺乏外显子5。大多数研究在马使用的形式缺乏外显子。MLV显示戏剧性的差异敏感这马:XMRV和AKV(内生嗜MLV AKR鼠,鼠标线培育高白血病发病率)失活,马更敏感比Moloney MLV(选择快速增长和leukemogenicity通道在老鼠的年)(105年,120年- - - - - -122年]。此外,当DNA的XMRV病毒或AKV合成的马,它包含大量的G突变(120年,121年),但这些突变不明显诱导Moloney MLV的马One hundred.,123年]。大概的创建AKR鼠应变引起小鼠的选择提供一个最大限度为AKV宽容的环境,因此,这种病毒并没有面临选择压力导致马阻力。相比之下,选择在通过Moloney MLV导致部分抗失活马,显然完全抵抗hypermutational马的影响。这些阻力现象的机制是未知的。应该注意的是,在hiv - 1的一个“附属蛋白”,也就是说,Vif,负责病毒hA3G阻力。Vif函数绑定到hA3G并诱导其蛋白酶体降解。然而,正如上面强调的,MLV不编码辅助蛋白质,和电阻Moloney MLV马必须在其呕吐,波尔和/或Env蛋白质。马是包装有效Moloney MLV粒子(One hundred.,123年),电阻不取决于排除病毒的马。

生物学MLV限制的马从上述包含外显子5是不同的:马蛋白质含有这种外显子可以裂解MLV公关,导致的失活马内MLV粒子(124年]。

3.3.4。由Tetherin限制

最近,另一个抗病毒限制系统被发现,由宿主蛋白质“tetherin”(也称为CD317、BST2或HM1.24) (125年]。Tetherin膜蛋白有一个非常不同寻常的拓扑:细胞质n端,紧随其后的是一个跨膜螺旋,扩展ectodomain和糖基glycophosphatidyl肌醇与质膜相关的链接。通过ectodomain Tetherin二聚,形成一个长卷曲螺旋~ 90。存在膜分子的两端锚显然能够身体链接发布病毒粒子表面的病毒制造细胞,有效防止其逃脱到周围介质(见图7)[22]。

Tetherins抑制释放所有的逆转录病毒测试,等丝状病毒埃博拉,沙粒病毒如拉沙,和疱疹病毒,如卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒。他们持续表达在细胞表面和I型干扰素诱导的人。鼠标tetherin已表现出抑制MLV的复制(126年]。而对tetherins慢病毒有几个可供选择的对策,包括hiv - 1辅助蛋白Vpu(了127年]),没有耐药机制mlv尚未被描述。

4所示。结束语

很明显,mlv逆转录病毒的信息提供了一个非凡的财富,既是物理对象和生物体。他们(和其他gammaretroviruses,如长臂猿猿白血病病毒)现在正在开发作为基因治疗的载体。本文中已经表示,与其他hiv - 1逆转录病毒,如帮助说明的范围病毒解决常见问题的可能性。最后,正如所有病毒,mlv进入“黑匣子”提供一个窗口,一个无与伦比的机会来了解他们感染的细胞和生物体。事实上,许多细胞蛋白已被证明参与MLV复制;虽然这个大主题超出了本文的范围,它是一个令人着迷的的重点审查高夫(128年]。

确认

作者感谢他的同事约翰棺材和史蒂夫·休斯许多有益的讨论,尤其是吉姆坎宁安洞察MLV Env体操。他也感谢鲍勃港池指导和慷慨在他介绍mlv的研究。他实验室的研究是由美国国立卫生研究院的校内研究项目,国家癌症研究所和癌症研究中心。

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