登革病毒感染细胞体内

文摘

登革热已经被公认为最重要的一个媒介传播全球新兴传染病。虽然登革热通常导致一种自限性感染,一些患者可能产生危及生命的疾病,登革出血热(DHF) /登革休克综合征(DSS)。登革出血热/ DSS的原因发生在某个人还不清楚。流行地区的研究表明,先前存在DHF / DSS的抗体是一个风险因素。病毒血症和血小板减少的主要临床特征是登革病毒感染的病人。大量的病毒传播与严重的登革热疾病患者高度相关,DHF / DSS。同时,干扰,主要是短暂的萧条,血液细胞的临床发现急性登革热患者是至关重要的。然而,细胞负责登革热病毒血症是解决尽管密集的努力。登革病毒似乎复制和增殖在许多改编的细胞系,但这些体外属性是很难被复制在主细胞或体内。总结报告允许细胞在体外和体内,表明体内血液细胞谱系登革热病毒感染,希望一个新的焦点将进一步阐明对登革热疾病的复杂性的理解。

1。介绍

登革热是一种蚊媒病毒性疾病最重要的影响人类,超过一半的世界人口生活在危险区域。最初,登革热病毒感染主要发生在热带和亚热带国家流行。但是随着时间的推移,随着全球化和地域的居民伊蚊aegyti和白纹伊蚊蚊子,登革热病毒传播的主要载体,登革热病毒感染稳步渗透到世界的每一个角落(1,2]。登革病毒四种血清型,每个人都可能会导致一系列的疾病从无症状,轻度发热(登革热、DF)一种危及生命的疾病,登革出血热(DHF) /登革休克综合征(DSS)。每年大约有50到1亿人合同登革热,和200000年到500000年这些都是登革出血热/ DSS,死亡率约1% - -5%,主要是在15岁以下的儿童(3]。

临床、登革热和登革出血热/ DSS有几个共同特点:病毒血症持续5到8天,发热持续2到7天,头痛、肌痛、骨、关节疼痛、皮疹,伴有白细胞减少。偶尔变量程度的血小板减少症和皮肤出血。更严重的情况下与失能骨/关节疼痛(“break-bone-fever”)是常见的成年人。病理特点决定疾病严重程度和区分登革出血热和DF和其它病毒性出血热等离子体/血管渗漏造成血管渗透性增加和异常的止血。因素和生物标记物,可以用来识别那些个人的风险DHF / DSS是未知的。流行病学证据表明,先前存在的免疫力在连续感染登革病毒可以增强疾病(4]。尽管激烈一直在努力确定登革出血热的病原学/ DSS,登革出血热的发病机制所涉及的潜在机制/ DSS仍然是一个谜;在很大程度上由于缺乏令人满意的动物模型,概括人类登革热病毒感染的临床后遗症。目前,没有有效的疫苗和治疗药物用于预防或治疗登革热病毒感染。登革热的重要性,尤其是更严重的和潜在的可怕的后果包括登革出血热死亡/ DSS,已经引起了公众的注意问题,NIAID / NIH登革热病毒列为a类优先biothreat病原体(5]。巴西最近爆发凸显了登革病毒扩散到美洲北部的可能性,从而提供一个潜在的公共卫生威胁美国Fauci博士概述NIAID [6]。

登革热是一种时间的疾病,换句话说,感染者之间的发展为临床表现可能有所不同,试样取样时间点的变化引起的。目前,许多相关的描述性的事件或因素与登革热或登革热发病机理主要是来源于标本获得登革热的临床症状的出现。由于缺乏早期患者样本点和合适的或令人满意的动物模型,一个全面的照片事件积累DHF / DSS发病机制,如增强抗体的作用,要求特定序列的感染,感染的细胞类型,以及介质的性质和来源负责血管渗透性增加,未解决,不断在辩论。

在这篇文章中,我们总结或讨论报告到目前为止在宽容的登革病毒感染的细胞,在体外和体内,提出一个新的潜在允许细胞类型已经经常被忽视,值得更多的关注。

2。登革热病毒

登革热病毒,类似于其他黄病毒,拥有一个积极的单链RNA基因组打包在一个核心蛋白质,旁边有一个二十面体支架,使壳体化脂质信封。11 kb基因组功能类似于信使rna,编码的多蛋白在翻译是裂解成三个结构蛋白(C、人口、难民和移民事务局/ M和E)和7个非结构蛋白(NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5)由病毒或宿主蛋白酶。因为登革热病毒基因组可以充当信使RNA,如果病毒RNA可以传递到细胞的细胞质中通过生物活性小泡,翻译和基因组合成相应会发生(7]。

3所示。登革热病毒血症

病毒血症是一种常见临床表现在一些严重的病毒感染。然而,登革热病毒血症是独特的因为在流行地区,大多数人已经显而易见的中和抗体对所有四种登革热血清型(8),病毒血症仍然发生在这些人群在传染登革热病毒的蚊子咬了。某些个人发展临床疾病的原因不得而知,虽然个体的遗传背景,再感染之间的间隔,由特定血清型序列的感染,免疫反应质量的差异可能部分解释(4,8]。自识别允许细胞谱系(s)体内可能会发现底层机制导致DHF / DSS和援助在疫苗和抗病毒药物开发中,传播病毒的来源(s)在急性登革热患者几十年来一直是焦点。尽管努力确定这些细胞(s),这个问题仍然是难以捉摸的。

4所示。体外研究

体外,大量的原代细胞谱系和建立细胞系研究相对放纵登革热病毒感染,包括内皮细胞和成纤维细胞,myeloid-derived细胞,淋巴细胞(9- - - - - -17]。尽管一些定义的细胞在体外可以宽容的登革病毒复制的细胞体内(18- - - - - -21),这些细胞的表型没有详细描述或定义。因此,在文献中冲突的报道比比皆是。

从历史上看,登革病毒已经从多形核白细胞(中性粒细胞)[孤立22),贴壁细胞假定吞噬单核细胞或巨噬细胞(23],不依从白细胞(24,25从登革热患者。此外,因为这种病毒是通过蚊子叮咬宿主皮肤,人类的朗格汉斯细胞,皮肤细胞与树突状细胞的形态和功能相似,也被认为是一个潜在的目标登革热病毒感染(26]。一些体外研究利用myeloid-derived树突细胞已经被记录,这意味着允许细胞在接触登革热病毒monocytoid-derived DC-SIGN轴承DCs和甘露糖受体轴承巨噬细胞(27- - - - - -33]。然而,在这方面,其他证据表明,朗格汉斯和/或树突细胞可能是实现正常的免疫功能,如占用抗原进行处理和展示他们自适应免疫细胞,而不是作为储层细胞为登革病毒(21,34- - - - - -36]。此外,需要注意的是,非典型淋巴细胞,这可能是细胞CD密切相关B细胞,因为这两个细胞群之间存在相关性(37),定期报告中增加频率,在自然dengue-virus-infected人类患者的外周血循环(38,39]。这但一个个细胞谱系被建议作为一个潜在的宿主细胞的复制登革热病毒感染患者(22]。作为一个整体,只有一小群细胞在外周血似乎感染了登革热病毒(22,23),但这个族群的表型特征尚未完全。一个视图选择暗示宽松的细胞是更详细地阐述了。

5。皮肤先天免疫细胞

登革热疾病介绍其主机通过蚊子的叮咬携带传染性病毒。蚊子遇到的第一个障碍是皮肤的物理屏障,这是由几层角化细胞穿插一个毛细血管网络(图1)。角化细胞最外层的皮肤表皮层,被赋予Toll-like-receptors (TLR) [40),并可能被视为主要的先天免疫系统的一个组成部分。朗格汉斯细胞主要位于表皮的薄层,它不包含毛细血管,在树突细胞主要是更厚的皮肤层,这是充满了毛细血管。虽然朗格汉斯细胞,一般来说,有相同的树突状细胞表型,并无法区分激活胰岛细胞和树突状细胞的形态外观,大量研究表明,生物活动这两种细胞类型之间明显的(41- - - - - -44]。可以问许多有趣的问题。登革病毒如何与皮肤细胞在蚊子探测渗透之前?有多深蚊子分册渗透肌肤吗?登革病毒如何表现在表皮和真皮先天免疫细胞接触后蚊子束穿透?登革热病毒是如何储存和传播充血期间虽然蚊子结合血?这些问题的答案可以阐明如何或在皮肤上的细胞的命运是精心策划。

6。蚊子吸液

戈登和拉姆斯登,一个历史的作者体内青蛙的网纸1939年,发现蚊子的吻是灵活,主要吸收血液直接从毛细管,只是偶尔从池中形成组织泄漏的血液从毛细管以前撕裂了蚊子的吻45]。本研究后证实在小鼠耳朵和人类实现相同的实验设计46,47]。的维度ed蚊一簇通常是1.8毫米的长度和内部半径10米(484.2],通常充血的血l在141年代48]。据估计,在吸取,大约50%(~ 0.9毫米)的束穿透到皮肤(49的位置),这表明血液来自capillary-rich真皮层,暗示,病原体可能直接注入血液。

7所示。树突和朗格汉斯细胞

蚊子探测、渗透和喂养表面的皮肤很容易被主人的运动。吸取失败可能导致一定数量的病毒沉积在皮肤的最外层,角质细胞、朗格汉斯,和树突细胞可能遇到病毒。脆弱的皮肤可以感知的报警系统探测束的蚊子和渗透,可能启动信号级联,防御机制的激活。因此,如果这些树突细胞是宽容和其他人建议(27- - - - - -33),我们预计登革病例的发病率相当高流行地区在雨季。的重要作用,这些抗原呈递细胞(apc)摄取外国粒子包括病毒、处理这些材料而迁移到区域淋巴结。这里,装甲运兵车可以介绍外国蛋白质其他免疫细胞,如T细胞,启动自适应免疫反应的级联,包括产生抗体。树突细胞,因此,可能更重要的诱导宿主的防御。重要的是,它是有利于宿主的病毒吞噬和处理以生成一个适当的免疫反应对入侵病原体和保护宿主免受进一步感染。因为这样的吞噬细胞是人体的第一道防线,这也许解释了为什么大多数登革热病例无症状。

有趣的是,凋亡角质细胞和树突细胞中观察到人类皮肤外植体直接当登革病毒注入的表皮细针(35]。此外,其他人观察到血管外的蚊子可以存款高剂量的病毒探针和宿主为食,而只有少量的病毒是直接注射到血液50]。考虑到大多数登革病毒感染是无症状的,这个证据表明树突状细胞的作用的一簇渗透是消除或暂时包含入侵者,从而防止或减少登革热病毒的传播。然而,角化细胞和树突细胞间隙的作用的登革病毒仍有待进一步调查。

8。单核细胞/巨噬细胞

由于登革热病毒抗原检测在贴壁细胞获得登革热患者的外周血单核细胞和/或巨噬细胞是一个假定的目标细胞超过三十年。与高水平的登革出血热的发病机制的兴趣/ DSS,密集的一直在努力确定感染的外周血单核细胞和巨噬细胞感染的病人,和一些暗示的成功记录。登革热是一种时间的疾病。从登革热患者采集的标本后往往出现临床表现;因此,间隔前症状发展是不同的个体,可能在登革热病毒血症的高峰期,在恢复期的阶段和解剖取样总是或更高版本。上下文中,确定一个登革热病毒抗原阳性细胞在收集标本需要细致的调查和谨慎的解释。尽管最近研究人员正在试图解决这个问题用小动物模型,如AG129老鼠实验感染登革热病毒,这个模型的主要缺陷是老鼠有一个有缺陷的干扰素反应,这种药被证明能起到非常重要的作用在控制病毒复制和增殖。因此,登革热病毒RNA或抗原在几乎所有的细胞和器官,进行了调查18,21]。在相同的内容,这同一组调查解剖组织的患者死于登革热病毒感染。作者表明,人体组织和相应的老鼠AG129组织登革热病毒NS3抗原阳性,认为这些细胞传播病毒。然而,细胞的表型标记阳性登革热病毒抗原没有确认,因此结论是基于人类和老鼠之间的相似之处。此外,一个新的发现表明,肝脏正弦CD31内皮细胞在AG129老鼠是登革热病毒抗原阳性,可以支持抗体介入感染(21]。然而,证据表明,有许多人类和小鼠免疫和抗病毒反应差异(51- - - - - -53]。因此,澄清的作用体内单核细胞和巨噬细胞在登革热病毒感染是急需的。这一概念也适用于由杰西发表的论文等。20.),在这些细胞阳性染色细胞表型标记登革热病毒抗原或RNA,并没有确认。

此外,德宾et al。19)已经进行了大量的表型出现PBMCs急性登革热疾病期间,和结果表明,相当多的免疫细胞与不同的细胞表面标记病毒抗原阳性,人口、难民和移民事务局或NS3。最近,在与AG129老鼠的一项研究中,登革热抗原在CD31看到⁺肝细胞染色相同的抗体(21]。然而,这些观察结果可以用几个因素来解释。另一个这样的解释是platelet-leukocyte聚合,已记录发生在许多生理和病理状态(54- - - - - -58和牵连导致炎症54,57,59]。另一个可能性是多种细胞类型可以用相同的细胞染色标记;例如,巨核细胞和血小板可以沾CD31-specific抗体。该病毒是否积极复制这些细胞没有显示,因此登革热病毒抗原检测到这些细胞可以吞噬的结果材料或未消化的蛋白质残渣通过体内病毒抗体复合物的沉积,而不是直接感染。然而,如果染色包括血小板和/或巨核细胞的特定标记,它可以帮助区分登革热病毒感染细胞的表型。尽管这些研究证明登革病毒抗原或RNA被观察到在某些细胞群,明确的表型不确定。因此,体内细胞(s)占病毒血症在登革热病毒感染仍然是一个谜。

9。历史的观察

回顾文学评论显示,骨髓吸气后立即在复苏阶段或死亡,吞噬组织细胞含有normoblastic,淋巴细胞、粒细胞、红细胞的,platelet-like残余在细胞质(60- - - - - -62年]。感染白细胞(或单核细胞)经常出现在最后一天,病毒血症的末尾,或者病毒的失踪后的第二天从等离子体63年),这表明白细胞的间隙可能发挥重要的吞噬作用传播病毒。最近,吞噬现象已被证实的出血性登革热非人灵长类动物模型(64年]。由于困难和矛盾在识别细胞谱系负责登革热病毒血症在急性阶段,单核细胞和巨噬细胞逐渐被假定为登革病毒传播的主要细胞为以下原因:(i)的细胞可以传播病毒,他们可以坚持细胞培养瓶(63年,65年),(2)他们能够吞噬作用(23,66年),(3)很少观察到登革热病毒抗原在细胞与类似的形态组织获得后期(20.,67年,68年]。这些观察然后导致锁定的假设假设增强(正面)69年在试图解释二次感染的流行病学观察后续不等的登革热DHF / DSS[血清型是一个风险因素70年]。正面理论用于解释严重的登革热病毒感染;第一个感染的抗体可能不够充分,压制不同的感染,这部分交叉反应的抗体(或subneutralizing抗体)可以促进Fc-bearing细胞如单核细胞和巨噬细胞调理的病毒,病毒导致增加生产。

然而,研究表明,一些造血细胞的粘附和吞噬财产(71年),因此报道正面假说的争论。支持这一观点,在subneutralizing抗体的存在,低比例的登革病毒感染单核细胞和巨噬细胞可以在体外观察(72年- - - - - -74年]。相反,一些报道表明,单核细胞和巨噬细胞有不同的作用预防登革热病毒的复制。支持这种观点的证据包括:(i)单核细胞/巨噬细胞凋亡与登革热病毒,(2)他们能够吞噬作用,(3)他们吞噬凋亡细胞感染或凋亡的身体,他们(iv)移植免疫反应细胞因子通过自分泌或旁分泌机制(15,64年,75年- - - - - -80年]。

一个有趣的差异比比皆是。如果单核细胞和巨噬细胞的细胞占急性感染时病毒血症,为什么这么难检测到病毒抗原在外周血细胞获得严重的登革热患者吗?上述scenario-protective对登革病毒可能占的答案。体内的证据到目前为止,它是更合理的假设的存在登革热病毒抗原在单核细胞样本中获得对急性感染期的结束可能吞噬作用和病毒清除的结果。有趣的是,最近的一份报告中还提出了一个重要角色的单核细胞和巨噬细胞的控制登革热病毒在受感染的老鼠81年]。不幸的是,单核细胞和巨噬细胞的作用在登革病毒感染引起了中央的关注超过三十年,然而,他们玩的重要性DHF / DSS的发病机制仍不清楚。最近,一个免疫活性的非人类灵长类动物模型概括出血性登革热(是可用的64年),迷惑的问题在单核细胞和巨噬细胞的作用登革热病毒感染可能进一步划定和希望解决。

10。生物学特性在细胞感染登革热病毒

登革热病毒能够感染的原因各种各样的永生化细胞系,如myeloid-originated, B, T,成纤维细胞和内皮细胞但相对贫穷在主细胞的复制目前未知。也许,很可能在永生化细胞系细胞改变的因素导致这个微分放纵。永生化细胞系与病毒,通常改变如SV40或EBV编码病毒基因对interferon-signaling产生影响的产品。有趣的是,细胞之间的中介,干扰素表达似乎是一个非常重要的元素限制登革热病毒的传播(14,82年,83年]。此外,缺陷干扰素信号通路在肿瘤细胞,如淋巴瘤和白血病和建立永生化细胞系(84年- - - - - -88年]。在某种程度上,这条线的证据可能解释为什么细胞系,如州立和K562细胞,缺乏功能干扰素系统,高度宽松的登革病毒感染。此外,激活细胞的干扰素刺激基因不断发现与相对贫穷的宽容的登革病毒(14,89年,90年),在标本获得dengue-virus-infected人类和恒河猴(89年,91年,92年]。在相同的内容,有趣的是审查被调查缺乏登革热的动物模型。

11。体内动物实验

目前,没有完美的动物模型,概括人类DHF / DSS的基本特性是可用的,尽管最近的出血性登革热猴子模型似乎是有前途的出血性登革热调查(64年]。因为理解的机制导致病毒血症和疾病是必要的疫苗和抗病毒药物的发展,一直在努力搜索和/或生成一个合适的登革热动物模型。读者应该参考最近的评论文章主题的小动物(93年,94年]。本文主要关注为什么登革热病毒血症在这些动物模型。

没有疾病症状,病毒复制和病毒血症血清的实验室小鼠免疫活性的菌株(95年- - - - - -98年]表明这些老鼠不适合研究登革热病毒感染的细胞宽容。相反,在免疫力低下小鼠,如AG129 / J和统计^{- / -}老鼠(99年- - - - - -102年),登革热病毒血症可以观察到,虽然在一定的水平,在血清和几乎所有的主要器官的研究。因此,在免疫力低下小鼠,干扰素系统可能有缺陷,提高疾病不自然。考虑到这一点,这是不可能的,识别潜在的宽容的登革病毒复制的细胞将从调查结果与这个模型。在涉及人类嵌合体小鼠的研究中,登革病毒似乎主要发现在人类植入或永生化细胞(103年- - - - - -109年),这表明只有人类起源的细胞被感染和病毒血症小鼠组织不能支持。然而,作为一个整体,尽管存在一些缺点,如低到无法觉察的登革热抗体血清中,而且在某种程度上,缺乏登革热病的典型特征(108年),目前小动物模型,检测病毒血症,可能会适合的初始筛选抗病毒化合物和/或疫苗毒性研究。然而,恒河猕猴动物模型更适合调查涉及细胞负责登革热病毒血症。

唯一的大的动物物种除了人类已知的自然感染,可以实验感染肠外路线是猴子110年- - - - - -115年)和猿(97年]。猴子的抗体反应和病毒血症水平是类似于人类(111年),因此它们被视为可接受的在实验动物模型来研究病毒学,免疫学方面登革热病毒感染(116年- - - - - -119年]。此外,众所周知,在所有方面,恒河猕猴骨髓的细胞成分非常类似于人类的(120年,121年)和突出显示的参数建立了输血猴子一直是这些程序在临床研究的一个重要指导122年]。此外,最近的一份报告显示出的重演人类出血性登革热在恒河猴通过静脉注射高剂量的登革病毒管理(64年]。尽管登革热病毒血症的水平和规模略低于人类,这个模型显示疾病症状,因此是一种更好的动物研究登革病毒血症的来源。然而,一个系统的调查来确定潜在的细胞登革热病毒血症在这个模型中没有深入探讨由于资源有限的可访问性和高成本的模型。因此,这个主题将评估dengue-infected病人收集的样本。

12。体内登革热患者

研究多年来与登革热患者的外周血标本显示,病毒可以恢复或检测到多种细胞。然而,这一共识关于细胞谱系参与登革热病毒血症从来没有结论性的,部分原因是在样本采集时间的变化。住进医院时,临床症状,患者总是几天后感染病毒血症和经常在高峰或衰退。到那时,一个复杂的网络启动免疫反应和病毒清除的作用。也许,这或许可以解释为什么免疫细胞通常与登革热病毒的检测和/或隔离患者(24]。之前,因此,早期的细胞被感染的病毒血症,和占登革热病毒血症仍未知。

12.1。血小板在登革热

的一个重要的登革病毒感染患者的临床特征是血小板功能障碍,发生在急性期,和/或血小板减少症,经常发生在defebrile阶段,因此这是一个主题感兴趣的,尤其是在理解导致观察到的现象的可能机制。有一些拟议的机制可以解释血小板功能障碍和/或血小板减少症:(i)减少生产,(2)直接感染病毒,(iii)增加消费,或(iv)免疫复合物溶解。第一个机制已被观察到。登革病毒感染的早期,它产生一个短暂的抑郁影响骨髓中巨核细胞(123年- - - - - -126年),随后变得normocellular或hypercellular几天后出现发热(61年,124年,126年]。体外和体内,登革病毒已经证明有毒性影响血小板的存在和没有急性和恢复期的病人血清,贷款支持第二个机制(127年- - - - - -129年]。此外,登革热病毒RNA被隔绝或发现在二级登革热病毒感染患者血小板分离(130年]。然而,精确的机制失调的登革热患者的血小板和血小板减少的发展仍然未知。登革病毒与血小板的相互作用,包括入口和可能的病毒生产,还没有被调查。

我们已经提出,血小板在早期的登革热病毒感染可能是一个关键因素(131年- - - - - -133年),这可能部分占血小板的功能障碍。后续系统调查、生物分析和电子显微镜显示,登革热病毒RNA基因组正链或负链模板,和成熟的病毒样颗粒的存在,不断地观察到血小板隔绝登革热确认病人在感染的急性期(132年,133年]。登革热病毒样颗粒的显微照片证实登革热患者血小板分离内(图中进行了描述2)。登革热病毒样颗粒的典型集群泡包围在血小板(图2(一个)),偶尔观察单个或孤立的登革热病毒样颗粒(133年]。很少,登革热病毒样颗粒模糊形态学观察与或释放血小板(图2 (b))。然而,我们不能排除这种可能性,这些类别的登革热病毒样颗粒含有血小板megakaryocyte-derived微粒(134年]。此外,immunofluorescent染色证实登革热患者血小板孤立的显示,可以观察到病毒抗原不仅在血小板,但也与类似的细胞形态学proplatelets(图3(一个)),而一些登革热病毒抗原可能micromegakaryocytes(图中观察到3 (b))。这个观察是一致的早期报道纳尔逊et al。61年,126年],最初观察到的不成熟和nonplatelet形成巨核细胞的存在登革热患者的循环和Bhamarapravati Boonyapaknavik [135年),他指出,在人体组织对登革病毒抗原阳性染色证明只有在lymphoid-like细胞。有趣的是,有核micromegakaryocytes,类似在淋巴细胞的大小和形态,已经有据可查的(136年,137年]。micromegakaryocytes的存在,相对于巨核细胞,表明骨髓增加血小板的反应生产不正常或低数量的循环中血小板严重登革热患者。

虽然血小板没有细胞核,他们拥有功能剪接体能够pre-mRNAs成成熟的信使rna,蛋白质可以被翻译和处理(138年,139年]。体外实验设置调查的敏感性血小板支持登革热病毒的生产,这可能直接导致血小板功能障碍。生产低水平的登革病毒感染可以发生在血小板与峰值发生在18小时后感染(图4),这表明登革热病毒的复制能力血小板和登革热病毒抗原可能表示表面的血小板。另外,温和的病毒血症的变化可能导致瞬态血小板生殖能力的培养条件(140年),这可能捕获和释放登革热病毒的能力,在以后的时间。也许,这可能占的崛起platelet-associated抗体(PAIgM /免疫球蛋白)在急性登革热病毒感染(130年)和血小板吞噬作用的发生率的增加从人类巨噬细胞继发感染的患者78年]。此外,静脉免疫球蛋白,浸透吞噬作用和阻碍抗体生产,缺乏有效性时用于治疗严重的血小板减少的患者继发性登革热病毒感染(141年]。作为一个整体,这些证据表明,登革病毒可能兜风和经验不断成熟中血小板祖巨核细胞产生感染。

血小板是无核细胞有止血和炎症功能142年,143年),是由集中巨核细胞的膜,细胞质,颗粒,细胞器144年]。血小板在血管中流通监测血管系统的完整性。所有功能血小板反应必须严格监管,以确保足够大小的血凝块的形成是封锁了受损的区域,而不是破坏重要器官血流量,导致血管闭塞(145年- - - - - -147年]。登革热病毒抗原的观察与proplatelets [148年,149年]或micromegakaryocytes [137年,150年)在急性血液登革热病毒感染(图3),很可能一个血小板沿袭父母的细胞,巨核细胞,可能参与在急性感染登革病毒的生产。此外,血小板包含几个关键元素与登革热病毒感染有关,如DC-SIGN [151年以及补充和Fc受体,已涉及病毒吸收(152年,153年]。也有可能一个独特的受体或coreceptor病毒需要绑定和进入血小板。然而,这种特定的受体或coreceptor可能不是均匀分布或分配以来血小板血小板划定从巨核细胞的膜,这可能导致异构血小板的数量。这种异质性的血小板同种抗原称为人类血小板同种抗原(HPA)多态性在文学,以及它如何有助于登革热病毒感染和登革热疾病严重程度需要进一步调查。

12.2。组祖细胞登革热(MEP)

造血祖细胞(手持电脑)通常存在于骨髓,但可以动员外周血通过刺激细胞因子/趋化因子。在感染过程中,微环境内的循环包含多种免疫细胞因子/趋化因子。这些免疫细胞因子/趋化因子有能力动员HPC外周血的入侵的病原体。细胞,如巨核细胞,通常占1%的骨髓,但会发生戏剧性的变化在某些疾病或感染和动员到末梢循环。然而,巨核细胞的存在在血液是一种正常的生理现象154年]。运输血液中的巨核细胞停止在肺部,多数脱掉细胞质。在通过分化成熟,开始释放血小板的过程。细胞因子,如促血小板生成素,编排血小板的形成,在内部召开在巨核细胞的细胞质膜。通过两个提议场景(血小板释放155年];(a)巨核细胞凋亡分手并界定的血小板膜,和(b)血小板的形成伪足丝带(proplatelets),释放进入血管导致血小板持续释放到循环。在这两种场景中,每个巨核细胞可以产生1000 - 3000血小板(155年),其中2/3新产血小板仍在流通的1/3脾脏内隔离。剩下的巨核细胞的细胞核,覆盖着一个非常薄的细胞质膜和形态类似于小淋巴细胞137年,156年),然后穿过骨髓屏障进入血液和肺消耗macrophage-mediated吞噬作用[156年]。

公司最近的一项研究分析的基因表达在人类原发性巨核细胞的细胞转录分析表明,干扰素反应基因不是诱导或响应文化条件或PMA治疗(157年,158年),这表明有可能信号缺陷或损伤巨核细胞的干扰素信号。因此,骨髓抑制观察到登革热患者在急性期的感染,包括减少巨核细胞(61年,123年,125年),可能是由于直接干扰或由登革热病毒感染。有趣的是,损坏或退化与同质变透明巨核细胞或骨髓活检中降低细胞质融合从急性病人记录61年,123年,135年,159年,160年]。此外,尸检中执行病人死于急性登革出血热在1960年代早期显示巨核细胞的数量的增加在各种器官的毛细血管161年)和透明材料的沉积有大量单核细胞不同成熟度的脾脏生发中心的(162年]。

此外,一个独特的和以前被忽视的细胞群,超微结构和形态的外观类似于micromegakaryocytes [137年,150年和登革热病毒血症的可能来源22,123年),被认为在循环感染的急性期(129年,160年),虽然这些被忽视的细胞的表型可能不是很好。

此外,研究表明,红细胞细胞是骨髓愿望暂时减少登革热的在所有情况下,一些成熟的逮捕(124年,126年]。然而,由于长半衰期的红细胞在流通,短暂停止红细胞生成不引起严重的登革热患者的贫血。这条线的证据显示可能的瞬态组祖细胞(MEP)参与登革热病毒感染。议员的直接感染细胞或巨核细胞是否由登革热病毒可以引起一个反常的转录事件,如干扰核酸的合成,从而导致的短暂停止红细胞生成或增加产量不成熟的巨核细胞和非典型淋巴细胞循环血液中尚不清楚和权证更多的探索。

登革病毒或其抗原被发现在多种组织和细胞(15,18,20.,67年,162年从尸检解剖标本和更重要的信息生成;有一件事必须保持头脑。大多数患者的时候足够生病住院,他们是登革热病毒感染的最后阶段,多个器官病变或故障发生,病毒或病毒抗原可能被困在这些组织和/或被吞噬细胞吞噬。此外,大量的巨噬细胞包含什么似乎是半消化状态的核碎片可以被观察到在尸检标本62年,67年,161年,162年),而血管内皮细胞的正常(看67年,161年,162年]。此外,由于登革热感染者体内病毒引起病毒血症,解剖标本收藏的时机是非常重要的,解释的结果可能会复杂化不断在体内血液循环系统当病人在意识。作为一个整体,目前是不可能破解病毒抗原的实际意义或RNA在细胞中观察到的尸检标本。最近合适的动物模型,它能够概括人类登革热出血[64年),这些细胞的状态可能澄清在不久的将来。

总之,尽管许多细胞类型包括那些搭配正面能力可能扮演一个角色在登革热病毒感染和登革出血热/ DSS的开发,本文绝不表明细胞受损细胞干扰素系统占体内登革热病毒血症。相反,当前的纸地址在文献中观察到的现象,总结了可能的场景。此外,建议一个新的细胞有一个角色在DHF / DSS发病机制,需要进一步调查。

13。结论

一个新的cell-MEP或血统细胞、巨核细胞和血小板等提出了一个潜在的细胞占体内登革热病毒血症。作者的目的是科学注意高度脆弱与不寻常的生物性质严重的登革热病毒感染细胞。毕竟,登革出血热止血缺陷似乎是一个主要的临床发现。我们的目标是培养的议员或更详细的调查细胞从急性登革热患者采集的标本,可以想象将不仅提供一条有价值的信息与登革出血热相关联的机制/ DSS,但也会为一种新的方式在制定有效的候选疫苗和抗病毒药物的开发。

确认

作者感谢儿科临床人员,里拉吉医院在病人采血技术援助。作者欣赏克里斯蒂娜Bargeron克拉克和编辑文章的大卫·克拉克的善良以及香港易博士的种类和知识渊博的援助从电子显微镜埃默里大学医学院的核心设备。U19试点项目基金支持的论文部分(rfa - ai - 02 - 042), NIH / SERCEB和埃默里URC拨款。

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