PEG4000棕榈酸盐/ PEG8000棕榈酸酯 - 固体分散体的制备及表征，含有较差的水溶性药物和前瞻性药物

抽象的

固体分散体（SD）是改善II类药物具有低水溶性和高组织渗透性的生物溶解度和高组织渗透性的有效方法。本研究研究了聚乙二醇（PEG）分子量在载体材料PEG棕榈酸酯上的影响（AG）-SD的性质。我们制备含有冷冻干燥方法的水溶性药物AG的SDS。SDS由两种不同的聚合物制成，PEG4000棕榈酸盐和PEG8000棕榈酸盐。通过傅里叶变换红外光谱，热重分析，差示扫描量热法，粉末X射线衍射，扫描电子显微镜，溶出试验等，表征了AG-SDS的物理化学性质。我们发现Ag-PEG4000棕榈酸酯-SD和AG-PEG8000 Palmite-SD在表面形态，比表面积和孔体积中类似。与Ag-PEG4000棕榈酸酯-SD相比，PEG8000棕榈酸酯和Ag之间的分子间相互作用较强，Ag-PEG8000棕榈酸酯-SD的热稳定性更好。同时，Ag相对结晶度较低，Ag-PEG8000棕榈酸酯-SD的Ag溶解速率更快。结果表明，PEG棕榈酸盐中的增加的PEG分子量可以提高水溶性药物和载体材料之间的相容性，这有利于提高SD热稳定性，并增加水溶性药物差的溶解速率SD。

1.介绍

口头管理是由于其便利性，低成本和灵活的设计，是最常见的管理途径。然而，口服给药的主要缺点是生物利用度低，通常是由于水溶性差和活性药物成分的低渗透性（API）[1]。

虽然二级药物在生物制冷分类系统（BCS）中具有高的组织渗透性，但它们的口腔生物利用度通常是低的。这意味着生物利用度是棘索的依赖性[1]。因此，制药行业的主要挑战之一是应用策略，这可以改善这些药物的溶解度，将这种问题的API发育成口服生物利用和治疗有效的药物[2那3.]固体分散（SD）是提高溶解度，溶出速率和水溶性差的药物的生物利用度最有效的方法之一[4.-7.]。SD具有广泛的优点，例如将粒径降低到分子水平，防止药物颗粒通过药物和载体材料之间的相互作用，并在过饱和状态下释放药物，这可以改善药物吸收。

聚乙二醇（PEG）具有非常低的熔点，并且易溶于水和有机溶剂。因此，PEG适用于通过熔化法和溶剂方法制备SD [8.那9.]，它是SD中最常用的载体材料之一。然而，PEG是亲水性聚合物，并且大部分II类药物是疏水化合物，因此大多数药物在PEG中的溶解度非常有限。SD中的疏水性药物通常处于过饱和状态，并且具有在制备过程（冷却或溶剂除去）中并在SD储存期间重结晶的趋势[10.-13.]。因此，在前面的研究中[14.[研究，碳链嫁接在PEG上，以增加亲水载体材料的亲脂性，研究了载体材料亲脂性对SD的物理化学性质和溶解行为的影响。结果表明，在具有不同长碳链作为载体材料的PEG饱和脂肪酸酯制备的Andrographolide（Ag）-D中，结晶度和熔化温度降低，Ag的溶出速率随着长度的增加而增加碳链饱和脂肪酸酯的碳链。这表明载体材料亲脂性的增加有利于SD的热稳定性，结晶度降低以及SD中水溶性差的溶解速率的增加。

andrographolide（Ag），二萜内酯，从中药中分离出来andrographis paniculata.。已被证明具有许多药理作用，例如镇痛，解热，抗炎，抗病毒和抗癌[15.-18.]。近年来，AG的潜在使用引起了极大的关注。Ag具有低水溶性（74 μ.g / ml）。AG的治疗用途受到其在水中贫化性差的影响，这导致口服施用后的低生物利用度。因此，当使用PEG脂肪酸作为制备SD的载体材料时，仍然选择AG作为模型药物以进一步研究PEG分子量对SD性能的影响。

2。材料和方法

2.1。材料

Andrographolide（AG）购自昊轩生物科技有限公司（西安）。在实验室中合成PEG4000棕榈酸盐和PEG8000棕榈酸酯。

2.2。物理混合物的制备（PM）

通过将砂浆中的杵混合并使用几何稀释来制备Ag和批尺寸为3g的批载体材料的物理混合物。使用250的网眼筛分混合物 μ.m。药物：载体重量比为1：3（w / w）[14.]。将样品标记为Ag-PEG4000棕榈酸PM和Ag-PEG8000 Palmite-PM。在使用之前将样品储存在硅胶上的干燥器中，以降低吸湿性的潜在效果。

2.3。通过冷冻干燥方法制备AG-SD

使用磁力搅拌器将PM溶于30％乙醇中。将溶液在液氮中冷冻1小时，随后使用Freezone Freezze-Dreter（USA）在-40℃下冷冻干燥24小时。收集粉末，然后在使用前储存在干燥器上，以降低吸湿性的潜在效果。制备的SDS分别标记为Ag-PEG4000棕榈酸酯-SD和Ag-PEG8000棕榈酸酯-SD。

2.4。傅里叶变换红外光谱（FT-IR）

使用光谱两种FT-IR光谱仪（PerkinElmer Corp.，USA）用于收集光谱。将少量将每个样品用溴化钾置于砂浆中并用杵研磨，通过使用FW-4A粉末压缩仪（罕见的SCI。Tech。Tianjin，Tianjin，Tianjin，Tianjin，Tianjin，中国）。光谱区域从400到4000厘米^-1收集为64次扫描的积累。

2.5。热升降（TG）分析

通过TG / DTA6300热分析仪（SII Nano Technology Inc.，日本）测定SDS和物理混合物的TG分析。将样品（〜5mg）置于开口铝盘中并在10℃/ min的10℃至500℃下加热。

2.6。粉末X射线衍射（XRD）

通过使用具有铜阳极的X射线衍射仪（D8 Advance，Bruker）来进行样品的XRD分析（Cu K.α.辐射）。工作电压和电流分别设定为40kV和40 mA。在室温下测量衍射图案，2θ.扫描5°至55°。

2.7。差分扫描量热法（DSC）

将样品（〜5mg）置于标准铝盘中并密封。使用氮气（20mL / min）以10℃/ min的扫描速率从20℃至270℃加热卷曲的平底锅以吹扫DSC。在测量前使用纯铟校准钻石DSC仪器（PerkinElmer Corp.，USA）。

2.8。扫描电子显微镜（SEM）

Quanta 250扫描电子显微镜（Fei Corp.，USA）用于产生电子显微照片图像。使用双面胶带将SDS和物理混合物安装在铝片上。然后将样品溅射用金涂覆60秒。采用不同放大倍数的显微照片来确定SDS和物理混合物的表面形态。

2.9。比表面积和孔体积

通过使用Tristar3000表面积和孔隙体积分析仪（Micromeritics Corper Corp.，USA）通过氮吸附技术测定不同等级的SDS和物理混合物的表面积和孔体积。19.那20.]。在使用流量前脱气剂（MicroMeritics仪器公司，USA）在室温下通过氮气流动，通过氮气流过氮气过夜，从样品中除去水分。

2.10。高效液相色谱（HPLC）分析

Agilent 1260 HPLC系统（Agilent Corp.，USA），C_18.柱（150 mm×4.6 mm，5 μ.m）用于AG分析。甲醇和水的流动阶段（60：40，V.：V.）以1ml / min的流速使用。利用UV检测器，在225nm的最大波长下研究了AG的吸收峰。

2.11。溶出试验

使用中国药典桨叶方法进行药物释放方法，其中ZRS-8G溶解测试仪（天地天东科技有限公司）。将溶出容器中的900mL重新蒸馏水加热并保持在37±0.5℃。将样品（0.10g）以100rpm的旋转速率置于溶解容器中。以预定时间间隔（5,10,15,30,45,60,60,90,90和120分钟）取出1.5ml等分试样并用0.22过滤 μ.M膜过滤器。加入相等体积的新鲜培养基以与此同时保持不变的溶解体积。根据上述HPLC条件分析所得滤液。

2.12。统计分析

使用SPSS19.0软件计算群集分析。

3。结果与讨论

3.1。FT-IR.

数字1显示纯AG，物理混合物和SDS的FT-IR光谱。纯2317厘米的-OH吸收峰^-1，在所有物理混合物中，吸收峰位置略微移位或稍微移位，并且Ag-PEG4000棕榈酸酯-SD和Ag-PEG8000棕榈酸酯-SD的吸收峰位置是蓝色移至3326cm^-1和3339厘米^-1， 分别。这表明在制备SD后，Ag和PEG棕榈酸之间存在分子间相互作用，其可形成氢键。药物和载体材料之间的分子间氢键有助于在储存期间SD的稳定性[21.那22.]。此外，与Ag-PEG4000棕榈酸酯-SD相比，Ag-PEG8000棕榈酸盐-SD中的-OH吸收峰的蓝色偏移更大。这可能是由于PEG棕榈酸盐中PEG分子量的增加，这可以增加载体材料的亲脂性，从而改善PEG棕榈酸酯与水溶性药物AG不良的相容性。

3.2。TG.

纯AG，物理混合物和SDS的TG分析如图所示2。5％的减肥温度（T._一世）所有样本都列于表中1。从表中可以看出1， 这T._一世制备的SDS和物理混合物显着高于纯AG。这T._一世SD的1℃-3℃高于相应的物理混合物。这表明Ag与SD中的载体材料之间的相互作用大于物理混合物。这是由于Ag和载体材料在SD的制备方法中以分子形式彼此接触，这更有利于增强分子间相互作用而不是物理混合物的制备过程。

这T._一世与用PEG4000棕榈酸酯制备的物理混合物和SD相比，用PEG8000棕榈酸酯制备用PEG8000棕榈酸酯制备的物理混合物和SD的氨基酯显着增加。这可能是由于PEG8000棕榈酸酯具有较差的水溶性药物AG的较高相容性，从而提高了用PEG8000棕榈酸酯制备的SD和物理混合物作为载体材料的热稳定性。

3.3。XRD.

为了确认Ag的晶体结构和载体对其的影响，研究了纯Ag，SDS和物理混合物的XRD图案，如图所示3.。在9.78,11.97,148,15.67,17.67,18.44和22.62 2中观察到强烈的衍射峰。θ.透露Ag的高结晶度的程度。SDS和物理混合物都显示出与AG相关的XRD模式的重叠。与物理混合物相比，在制备的SDS中，Ag衍射峰的强度显着降低。这表明Ag不是完全晶体状态，并且在以制备的SDS中处于部分无定形和部分晶体状态。

3.4。DSC.

纯AG，物理混合物和SDS的DSC热图显示在图中4.。数字4.（a）显示纯243°C的纯243℃的尖锐熔点。所有两个物理混合物和两个SDS都有一个强烈的吸热峰（T._M1）在约60℃和弱吸热峰（T._M2）接近210°C-230°C。这T._M1和T._M2分别是PEG棕榈酸酯和AG的吸热峰。

观察到，在SDS的DSC热图上的AG的吸热峰和玻璃过渡表明，AG在SDS中的100％非晶态。这T._M2SD比相应的物理混合物低约8°C（见图4.和表格1），表明SD中的Ag的存在状态与相应的物理混合物中的相同。上述结果表明，制备的Ag-PEG棕榈酸盐-SDS中，Ag以部分晶体和部分无定形状态存在于部分晶体中。结果与XRD的结果一致。

桌子1表明了T._mAG-PEG8000棕榈酸酯-SD低于Ag-PEG4000棕榈酸酯-SD的棕榈酸酯-SD，这表明增加载体材料中PEG的分子量可以提高载体材料与水溶性药物AG不良的相容性。因此，通过PEG8000棕榈酸盐制备的SD中的Ag的相对结晶度降低。

3.5。SEM.

为了确定SDS的表面形态，进行了SEM分析样品。如图所示5.，纯Ag是光滑的块状晶体，物理混合物是具有粗糙表面的不规则块状颗粒，并且SD显示出片状颗粒。

3.6。比表面积和孔体积

桌子2显示物理混合物和SDS的比表面积和孔体积。与物理混合物相比，SDS的比表面积和孔体积显着增加。这是因为通过冷冻干燥方法制备的SD粉末松动并显示片状颗粒;因此，它们具有更大的比表面积和孔体积。

3.7。溶出试验

较差的水溶性药物的溶解是至关重要的，在那里它是来自固体剂型的口腔吸收过程中的速率限制步骤，并且是与生物利用度有关的重要参数[23.-25.]。纯AG，物理混合物和SDS的溶出试验结果显示在图中6.。物理混合物显示出优于纯AG的溶出轮廓，而SDS显示出优于纯AG和物理混合物的溶出曲线。

为了进一步研究载体材料对SDS中AG的溶出行为的影响，差异因素（F₁）[26.用于比较Ag-PEG8000棕榈酸酯-SD和Ag-PEG4000棕榈酸酯-SD的AG的溶出曲线。一个F₁0和15之间的值表明实验制剂的溶解行为类似于参考制剂的溶解行为。这F₁根据以下等式计算： 在哪里R._T.是在不同时间点和不同时间点的参考配方（Ag-PEG4000棕榈酯-SD）的溶出速率T._T.是在不同时间点处的实验制剂（Ag-PEG8000棕榈酸酯-SD）的溶出速率。这F₁Ag-PEG8000 Palmite-Sd与Ag-PEG4000棕榈酸背氏棕榈酸SD的值为41.结果表明，增加PEG的分子量可以提高载体材料与水溶性药物AG不良的相容性，从而促进来自SD的AG溶解。

4。结论

在这项工作中，研究了PEG分子量在载体材料PEG棕榈酸酯对AG-SD性能的影响。Ag-PEG4000 Palmite-SD和Ag-PEG8000 Palmite-SD在表面形态学，比表面积和孔体积中类似。与PEG4000棕榈酸的SD相比，作为载体材料，PEG8000棕榈酸酯和Ag之间的分子间相互作用较强，Ag-PEG8000棕榈酸酯-SD的热稳定性更好。同时，Ag相对结晶度较低，Ag-PEG8000棕榈酸酯-SD的Ag溶解速率更快。结果表明，增加PEG棕榈酸盐中的PEG分子量可以改善水溶性药物和载体材料之间的相容性，这有利于提高SD热稳定性，并增加SD中水溶性药物差的溶出速率。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

利益冲突

提交人声明有关本文的出版物没有利益冲突。

作者的贡献

青云曾和廉政州ou贡献了这项工作。

致谢

该研究得到了中国国家自然科学基金的支持（81560654）;中国江西省中国中医药管理局（2019A010）;博士研究江西中医药大学（2019WBZR001）的初探基础;江西中医药大学中医的一流学科（NO.JXSYLXK-ZHYO58）。

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